Študija kaže, kako HSV-1 onemogoči protivirusno obrambo možganov

Študija kaže, kako HSV-1 onemogoči protivirusno obrambo možganov

Okužbe, ki jih povzroča virus herpes simplex tipa 1 (HSV-1), lahko povzročijo HSV-1 encefalitis A, redko, a smrtno bolezen, ki povzroči vnetje možganov. Kljub desetletjem raziskav ostajajo možnosti zdravljenja te bolezni omejene. HSV-1 se je razvil skupaj s človeškimi gostitelji in razvil strategije za izogibanje imunskim odzivom, zlasti v možganih. Ključna obrambna linija, encim za urejanje mRNA apolipoproteina B (APOBEC), katalitični polipeptidom podobna družina proteinov, lahko uvede mutacije v virusno DNA, da prepreči okužbo. Vendar lahko HSV-1 obide ta mehanizem s potencialno smrtno nevarnimi posledicami.

Da bi bolje razumeli to imunsko izobraževanje, nova študija profesorja Yasushija Kawaguchija z Oddelka za virusno patogenezo, Oddelka za mikrobiologijo in imunologijo na Inštitutu za medicino Univerze v Tokiu, Japonska, proučuje, kako HSV-1 deaktivira protivirusno obrambo možganov in kako je mogoče to obrambo obnoviti. Študija je objavljena v revijiNaravna mikrobiologija3. junija 2025 in zagotavlja obetavno novo terapevtsko strategijo za zdravljenje encefalitisa HSV-1 s ponovnim aktiviranjem gostiteljevega intrinzičnega imunskega sistema.

Raziskovalci so identificirali virusni encim, imenovan uracil-DNA glikozilaza (Vung), ki igra ključno vlogo pri pomoči HSV-1 pri izogibanju imunosti, ki jo posreduje APOBEC1. Ko Vung vstopi v gostiteljske celice, odpravi škodljive mutacije, ki jih Apobec1 vstavi v virusni genom, in omogoči HSV-1 prosto razmnoževanje v možganih.

Toda ekipa je odkrila tudi način, kako deaktivirati ta virusni obrambni mehanizem. Z uporabo posebej zasnovanega virusnega vektorja so raziskovalci lahko blokirali aktivnost vunga, obnovili zaščitne učinke APOBEC1 in izboljšali preživetje pri okuženih miših. “Naša študija zagotavlja prvo in vivo“Pojasnjuje prof. Kawaguchi.

Da bi razumeli, kako HSV-1 preživi v možganih, je ekipa preučevala molekularne mehanizme utaje virusa z uporabo Vunga. Ugotovili so, da encim postane funkcionalen s fosforilacijo na specifični aminokislini serin 302. Da bi to preizkusili, so skonstruirali mutirano obliko HSV-1 s spremenjenim serinom 302, ki je preprečil, da bi virus aktiviral Vung. Miši, okužene s to mutirano različico, so imele nižje stopnje možganske okužbe in izboljšano preživetje, kar potrjuje, da je fosforilacija bistvena za Vungove imunosupresivne učinke. Še pomembneje pa je, da pomanjkanje aktivnega virusa omogoča APOBEC1, da opravi svoje delo: vstavi mutacije v virusni genom, da ustavi njegovo razmnoževanje.

Po navdihu tega je skupina razvila pristop genske terapije z uporabo adeno-povezanega virusa (AAV) za dostavo Vung inhibitorja (UGI), proteina, ki blokira Vung. Ko so miši prejele ta vektor AAV-UG, preden so bile izpostavljene HSV-1, je bilo veliko bolj verjetno, da bodo preživele.

Ko so miši brez APOBEC1 prejele to zdravljenje, je zaščitni učinek izginil, kar je utrdilo pomen interakcije APOBEC1-Vung v procesu bolezni.

“Naši rezultati zagotavljajo potencialno nov pristop k zdravljenju encefalitisa virusa herpes simplex, življenjsko nevarne bolezni z omejenimi terapevtskimi možnostmi"pravi prof. Kawaguchi."Z usmerjanjem na mehanizem virusne imunske odpornosti bi lahko ta raziskava prispevala k razvoju protivirusnih terapij, ki krepijo naravno obrambo telesa in izboljšajo rezultate bolnikov v bližnji prihodnosti. “

Ta študija ne prikazuje le prikrite taktike, ki jo HSV-1 uporablja za vztrajanje v možganih, ampak tudi uvaja nov terapevtski koncept, ki cilja na imunske znake virusa in ne na virus sam. Z obnovitvijo naravne protivirusne imunosti bi lahko strategije, kot je AAV-UGI, zmanjšale potrebo po visokih odmerkih protivirusnih zdravil, minimizirale stranske učinke in pomagale preprečiti pojav odpornosti na zdravila. Pristop ima lahko tudi širše aplikacije proti drugim virusom, ki se zanašajo na podobne taktike imunskega odziva.

Viri: