Studie visar hur HSV-1 inaktiverar hjärnans antivirala försvar

Studie visar hur HSV-1 inaktiverar hjärnans antivirala försvar

Infektioner orsakade av herpes simplex virus typ 1 (HSV-1) kan leda till HSV-1 encefalit A, en sällsynt men dödlig sjukdom som inflammerar hjärnan. Trots årtionden av forskning är behandlingsalternativen för denna sjukdom fortfarande begränsade. HSV-1 har utvecklats tillsammans med mänskliga värdar och utvecklat strategier för att undvika immunsvar, särskilt i hjärnan. En viktig försvarslinje, apolipoprotein B mRNA-redigeringsenzym (APOBEC), en katalytisk polypeptidliknande familj av proteiner, kan introducera mutationer i viralt DNA för att förhindra infektion. HSV-1 kan dock kringgå denna mekanism med potentiellt livshotande konsekvenser.

För att bättre förstå denna immunutbildning studerar en ny studie av professor Yasushi Kawaguchi från avdelningen för viral patogenes, avdelningen för mikrobiologi och immunologi vid Institute of Medicine, University of Tokyo, Japan, hur HSV-1 inaktiverar hjärnans antivirala försvar och hur dessa försvar kan återställas. Studien publiceras i tidskriftenNaturlig mikrobiologiden 3 juni 2025 och ger en lovande ny terapeutisk strategi för att behandla HSV-1-encefalit genom att återaktivera värdens inneboende immunsystem.

Forskarna identifierade ett viralt enzym som kallas uracil-DNA-glykosylas (Vung) som spelar en nyckelroll i att hjälpa HSV-1 att undvika APOBEC1-medierad immunitet. Vung i värdceller eliminerar skadliga mutationer som Apobec1 infogar i det virala genomet, vilket gör att HSV-1 kan replikera fritt i hjärnan.

Men teamet upptäckte också ett sätt att avaktivera denna virala försvarsmekanism. Genom att använda en specialdesignad viral vektor kunde forskarna blockera vung-aktivitet, återställa de skyddande effekterna av APOBEC1 och förbättra överlevnaden hos infekterade möss. "Vår studie ger den första in vivo”Förklarar prof. Kawaguchi.

För att förstå hur HSV-1 överlever i hjärnan studerade teamet de molekylära mekanismerna för virusundandragande med hjälp av Vung. De fann att enzymet blir funktionellt genom fosforylering vid en specifik aminosyra serin 302. För att testa detta konstruerade de en muterad form av HSV-1 med förändrat serin 302, vilket hindrade viruset från att aktivera Vung. Möss infekterade med denna mutanta version hade lägre nivåer av hjärninfektion och förbättrad överlevnad, vilket bekräftar att fosforylering är avgörande för Vungs immunsuppressiva effekter. Ännu viktigare är att avsaknaden av ett aktivt virus tillåter APOBEC1 att göra sitt jobb: infoga mutationer i det virala genomet för att stoppa dess replikation.

Inspirerad av detta utvecklade teamet en genterapimetod som använder ett adenoassocierat virus (AAV) för att leverera Vung-hämmare (UGI), ett protein som blockerar Vung. När mössen fick denna AAV-UG-vektor innan de exponerades för HSV-1 var de mycket mer benägna att överleva.

När möss som saknade APOBEC1 fick denna behandling försvann den skyddande effekten, vilket förstärkte betydelsen av APOBEC1-Vung-interaktionen i sjukdomsprocessen.

"Våra resultat ger ett potentiellt nytt tillvägagångssätt för behandling av herpes simplex virusencefalit, en livshotande sjukdom med begränsade terapeutiska alternativ"säger prof. Kawaguchi."Genom att rikta in sig på den virala immunresistensmekanismen kan denna forskning bidra till utvecklingen av antivirala terapier som förbättrar kroppens naturliga försvar och förbättrar patienternas resultat inom en snar framtid. "

Denna studie visar inte bara smygtaktiken som HSV-1 använder för att bestå i hjärnan, utan introducerar också ett nytt terapeutiskt koncept som riktar sig mot virusimmunsignaler snarare än själva viruset. Genom att återställa naturlig antiviral immunitet kan strategier som AAV-UGI minska behovet av antivirala läkemedel i höga doser, minimera biverkningar och hjälpa till att förhindra uppkomsten av läkemedelsresistens. Tillvägagångssättet kan också ha bredare tillämpningar mot andra virus som förlitar sig på liknande immunförsvarstaktik.

Källor: