研究表明 HSV-1 如何破坏大脑的抗病毒防御

研究表明 HSV-1 如何破坏大脑的抗病毒防御

1 型单纯疱疹病毒 (HSV-1) 引起的感染可导致 HSV-1 甲型脑炎，这是一种罕见但致命的大脑炎症疾病。尽管经过数十年的研究，这种疾病的治疗选择仍然有限。 HSV-1 与人类宿主一起进化，并开发出逃避免疫反应的策略，特别是在大脑中。载脂蛋白 B mRNA 编辑酶 (APOBEC) 是一道关键的防线，它是一种类似多肽的催化蛋白家族，可以在病毒 DNA 中引入突变以预防感染。然而，HSV-1 可以绕过这一机制，造成潜在的危及生命的后果。

为了更好地理解这种免疫教育，日本东京大学医学研究所微生物学和免疫学系病毒发病机制部门的 Yasushi Kawaguchi 教授进行了一项新研究，研究了 HSV-1 如何使大脑的抗病毒防御失活以及如何恢复这些防御。该研究发表在期刊上天然微生物学2025 年 6 月 3 日，并提供了一种有前途的新治疗策略，通过重新激活宿主的内在免疫系统来治疗 HSV-1 脑炎。

研究人员发现了一种名为尿嘧啶-DNA 糖基化酶 (Vung) 的病毒酶，它在帮助 HSV-1 逃避 APOBEC1 介导的免疫方面发挥着关键作用。一旦进入宿主细胞，Vung 就会消除 Apobec1 插入病毒基因组的有害突变，从而使 HSV-1 能够在大脑中自由复制。

但研究小组还发现了一种停用这种病毒防御机制的方法。通过使用专门设计的病毒载体，研究人员能够阻断 vung 活性，恢复 APOBEC1 的保护作用并提高受感染小鼠的存活率。 “我们的研究首次提供了体内川口教授解释说。

为了了解 HSV-1 如何在大脑中存活，研究小组利用 Vung 研究了病毒逃避的分子机制。他们发现该酶通过特定氨基酸丝氨酸 302 处的磷酸化而发挥功能。为了测试这一点，他们构建了 HSV-1 的突变形式，其丝氨酸 302 发生了改变，从而阻止病毒激活 Vung。感染这种突变版本的小鼠脑部感染水平较低，存活率提高，这证实磷酸化对于 Vung 的免疫抑制作用至关重要。更重要的是，缺乏活性病毒使得 APOBEC1 能够发挥其作用：将突变插入病毒基因组以停止其复制。

受此启发，该团队开发了一种基因治疗方法，使用腺相关病毒 (AAV) 来传递 Vung 抑制剂 (UGI)，这是一种阻断 Vung 的蛋白质。当小鼠在接触 HSV-1 之前接受这种 AAV-UG 载体时，它们存活的可能性要大得多。

当缺乏 APOBEC1 的小鼠接受这种治疗时，保护作用消失，这证实了 APOBEC1-Vung 相互作用在疾病过程中的重要性。

“我们的研究结果为治疗单纯疱疹病毒脑炎提供了一种潜在的新方法，这是一种治疗选择有限的危及生命的疾病“川口教授说。”通过针对病毒免疫抵抗机制，这项研究可能有助于开发抗病毒疗法，从而增强人体的自然防御能力并在不久的将来改善患者的治疗结果。 “

这项研究不仅展示了HSV-1在大脑中持续存在的隐形策略，而且还引入了一种针对病毒免疫线索而不是病毒本身的新治疗概念。通过恢复自然抗病毒免疫力，AAV-UGI 等策略可以减少对大剂量抗病毒药物的需求，最大限度地减少副作用，并有助于防止耐药性的出现。该方法还可能对其他依赖类似免疫提示策略的病毒有更广泛的应用。

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