Amantadin (antiviral) (Monographie)

Einführung

Verwendungsmöglichkeiten für Amantadin (antiviral)

Amantadinhydrochlorid wird zur symptomatischen Behandlung und Prophylaxe von Anzeichen und Symptomen einer Infektion eingesetzt, die durch anfällige Influenza-A-Viren verursacht wird.

Informationen zur Verwendung von Amantadin bei der Behandlung des Parkinson-Syndroms und arzneimittelinduzierter extrapyramidaler Reaktionen finden Sie in Amantadinhydrochlorid 28:36.04.

Behandlung saisonaler Influenza-A-Virusinfektionen

Amantadin wird zur Behandlung unkomplizierter Atemwegserkrankungen eingesetzt, die durch anfällige Influenza-A-Viren bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Jahr verursacht werden.

Ab der Influenzasaison 2005–2006 waren die meisten in den USA zirkulierenden Influenza A (H3N2)-Stämme resistent gegen Adamantane (Amantadin, Rimantadin), und die Resistenz gegen Amantadin und Rimantadin unter den saisonalen Influenza A (H3N2)-Isolaten blieb während der nachfolgenden Influenza hoch Jahreszeiten. Darüber hinaus ist das Influenza-A-(H1N1)pdm09-Virus, das früher als das neuartige 2009-Influenza-A-Virus (H1N1) oder vom Schwein stammendes Influenza-A-Virus (H1N1) bezeichnet wurde und in den letzten Grippesaisonen zirkulierte, resistent gegen Amantadin und Rimantadin. Amantadin und Rimantadin haben eine geringe oder keine Wirkung gegen Influenza B.

Die US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und andere Experten empfehlen, Adamantane (Amantadin, Rimantadin) nicht zur Behandlung der saisonalen Influenza in den USA zu verwenden, bis die Anfälligkeit der zirkulierenden Influenza-A-Viren für diese antiviralen Wirkstoffe wiederhergestellt ist.

Bei der Auswahl eines antiviralen Mittels zur Behandlung der saisonalen Influenza sollten die von lokalen und staatlichen Gesundheitsämtern und dem CDC verfügbaren Virusüberwachungsdaten berücksichtigt werden. Stämme zirkulierender Influenzaviren und die antivirale Anfälligkeit dieser Stämme entwickeln sich ständig weiter.

Das CDC gibt Empfehlungen zum Einsatz antiviraler Wirkstoffe zur Behandlung von Influenza heraus und diese Empfehlungen werden bei Bedarf während jeder Influenzasaison aktualisiert. Informationen zur Influenzaüberwachung und aktualisierte Empfehlungen zur Behandlung der saisonalen Influenza sind beim CDC unter erhältlich [Web].

Klinische Erfahrung

Wenn Amantadin bei ansonsten gesunden Erwachsenen und Kindern zur symptomatischen Behandlung einer unkomplizierten saisonalen Grippe, die durch ein anfälliges Influenza-A-Virus verursacht wird, angewendet und innerhalb von 24–48 Stunden nach Auftreten der Symptome verabreicht wurde, hat das Medikament die Virusausscheidung verringert und das Ausmaß und die Dauer der Erkrankung verringert Fieber, Kopfschmerzen und Atemwegsbeschwerden mit einer schnelleren Rückkehr zu alltäglichen Routineaktivitäten und einer Verbesserung der Atemwegsfunktion. Es ist nicht bekannt, ob Amantadin zur symptomatischen Behandlung dieser Infektionen bei Patienten wirksam ist, deren Symptome seit mehr als 48 Stunden bestehen, da die meisten kontrollierten Studien zur Bewertung der Wirksamkeit des Arzneimittels nur Patienten einschlossen, deren Symptome seit 48 Stunden oder weniger bestehen.

Während Amantadin und Rimantadin im Allgemeinen bei der Behandlung von Influenza-A-Infektionen, die durch anfällige Stämme verursacht werden, vergleichbar wirksam sind, deuten einige Hinweise darauf hin, dass die symptomatische Besserung während der ersten 24 Stunden der Therapie mit üblichen Dosierungen von Amantadin möglicherweise etwas schneller erfolgt als bei Rimantadin, wahrscheinlich aufgrund von pharmakokinetische Unterschiede zwischen den Arzneimitteln. Obwohl die Nebenwirkungen der Arzneimittel ähnlich sind, kann Rimantadin darüber hinaus mit weniger häufigen und/oder schwerwiegenden Auswirkungen auf das Nervensystem verbunden sein.

Bisher liegen keine gut kontrollierten Studien vor, um die Wirksamkeit einer Amantadin-Behandlung bei der Vorbeugung schwerwiegender Komplikationen einer Influenza-A-Virusinfektion (z. B. bakterielle oder virale Lungenentzündung oder Verschlimmerung chronischer Krankheiten) zu bestimmen. Die meisten Studien zur Bewertung der Wirksamkeit von Amantadin zur Behandlung von Influenza-A-Infektionen wurden an ansonsten gesunden Erwachsenen und Kindern mit unkomplizierter Influenza durchgeführt; Es liegen nur begrenzte und nicht schlüssige Daten zur Wirksamkeit von Amantadin zur Behandlung von Influenza bei Personen vor, bei denen ein hohes Risiko für schwere grippebedingte Komplikationen besteht.

Prävention saisonaler Influenza-A-Virusinfektionen

Amantadin wird zur Prophylaxe einer durch anfällige Influenza-A-Viren verursachten Grippeinfektion bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Jahr eingesetzt.

Die jährliche Impfung mit dem Impfstoff gegen das saisonale Influenzavirus, wie vom US Public Health Service Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) empfohlen, ist das wichtigste Mittel zur Vorbeugung der saisonalen Influenza und ihrer schweren Komplikationen. Die Prophylaxe mit einem geeigneten antiviralen Mittel gegen zirkulierende Influenzastämme gilt als Ergänzung zur Impfung zur Kontrolle und Vorbeugung der Influenza bei bestimmten Personen.

Das CDC und andere Experten empfehlen, Adamantane (Amantadin, Rimantadin) nicht zur Vorbeugung von Influenza in den USA zu verwenden, bis die Anfälligkeit der zirkulierenden Influenza-A-Viren für diese antiviralen Wirkstoffe wiederhergestellt ist.

Bei der Auswahl eines antiviralen Mittels zur Influenza-Prophylaxe sollten die von lokalen und staatlichen Gesundheitsämtern und dem CDC verfügbaren Virusüberwachungsdaten berücksichtigt werden. Das am besten geeignete antivirale Mittel zur Vorbeugung von Influenza wird auf der Grundlage von Informationen über die Wahrscheinlichkeit, dass der Influenzastamm anfällig ist, und den bekannten Nebenwirkungen des Arzneimittels ausgewählt. Stämme zirkulierender Influenzaviren und die antivirale Anfälligkeit dieser Stämme entwickeln sich ständig weiter.

Das CDC gibt Empfehlungen zum Einsatz antiviraler Wirkstoffe zur Influenza-Prophylaxe heraus und diese Empfehlungen werden bei Bedarf während jeder Influenza-Saison aktualisiert. Informationen zur Influenza-Überwachung und aktualisierte Empfehlungen zur Prävention der saisonalen Influenza sind beim CDC unter erhältlich [Web].

Klinische Erfahrung

Die Ergebnisse zahlreicher Studien deuten darauf hin, dass Amantadin bei der Vorbeugung einer Grippe, die durch anfällige Influenza-A-Stämme verursacht wird, zu etwa 60–90 % wirksam ist. Klinische Studien zeigen, dass Amantadin bei der Vorbeugung einer Influenza-A-Erkrankung genauso wirksam ist wie Rimantadin oder eine Grippeimpfung. Die Schutzwirkung von Amantadin oder Rimantadin und einer Grippeimpfung kann additiv sein. Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Studien zur Bewertung der Wirksamkeit einer antiviralen Prophylaxe über eine Saison oder einen Teil einer Saison hinweg waren die Ergebnisse von Studien zur Bewertung der antiviralen Prophylaxe mit Amantadin oder Rimantadin nach bekannter Exposition nicht konsistent. Während die Postexpositionsprophylaxe mit Amantadin oder Rimantadin in Familien Schutz bot, wenn der Indexfall keine antivirale Therapie erhielt, boten die Medikamente keinen Schutz vor einer Influenza-A-Infektion bei Haushaltskontakten, wenn Amantadin oder Rimantadin zur Behandlung des Indexfalls verwendet wurden, vermutlich aufgrund der Ausbreitung von resistenten Viren im Haushalt.

Vogelgrippe-A-Virusinfektionen

Adamantan-Derivate (Amantadin, Rimantadin) wurden als Alternativen zur Behandlung oder Prophylaxe von Infektionen mit dem Vogelgrippe-A-Virus empfohlen† [off-label] in bestimmten Situationen.

Das CDC und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfehlen die Verwendung eines Neuraminidasehemmers (Oseltamivir, Zanamivir) zur Behandlung oder Prophylaxe von Vogelgrippe-A-Infektionen. Wenn Neuraminidase-Hemmer nicht verfügbar sind, könnte die Verwendung von Amantadin oder Rimantadin als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn lokale Überwachungsdaten darauf hinweisen, dass der Stamm bekannt ist oder wahrscheinlich anfällig ist. Die Vogelgrippe A (H5N1) und die Vogelgrippe A (H7N9) waren im Allgemeinen gegen die Adamantan-Derivate resistent.

Dosierung und Verabreichung von Amantadin (antiviral).

Verwaltung

Amantadinhydrochlorid wird oral verabreicht.

Unerwünschte Wirkungen (z. B. ZNS-Wirkungen) können minimiert werden, wenn die Tagesdosis in zwei gleichmäßig aufgeteilten Dosen verabreicht wird. Es wurde empfohlen, bei Auftreten von Schlaflosigkeit die letzte Tagesdosis mehrere Stunden vor dem Schlafengehen einzunehmen.

Amantadinhydrochlorid ist im Handel als Tabletten oder mit Flüssigkeit gefüllte Kapseln mit 100 mg des Arzneimittels und als orale Lösung mit 50 mg/5 ml erhältlich.

Dosierung

Eine reduzierte Dosierung von Amantadinhydrochlorid wird bei geriatrischen Erwachsenen ab 65 Jahren und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen. Die übliche Dosierung von Amantadinhydrochlorid muss möglicherweise auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz, peripheren Ödemen oder orthostatischer Hypotonie reduziert werden.

Dosierung für Erwachsene

Behandlung saisonaler Influenza-A-Virusinfektionen

Zur Behandlung unkomplizierter Atemwegserkrankungen, die durch empfindliche Influenza-A-Viren verursacht werden, beträgt die übliche Dosierung von Amantadinhydrochlorid für Erwachsene unter 65 Jahren mit normaler Nierenfunktion 200 mg täglich. Diese Dosierung kann als einzelne Tagesdosis oder als 100 mg zweimal täglich verabreicht werden. Die Einnahme des Arzneimittels sollte so schnell wie möglich begonnen werden, vorzugsweise innerhalb von 24–48 Stunden nach Einsetzen der Symptome, und nach dem Verschwinden der Symptome 24–48 Stunden lang fortgesetzt werden.

Prävention saisonaler Influenza-A-Virusinfektionen

Zur Prophylaxe einer durch anfällige Influenza-A-Viren verursachten Grippe beträgt die übliche Dosierung von Amantadinhydrochlorid für Erwachsene unter 65 Jahren mit normaler Nierenfunktion 200 mg täglich. Diese Dosierung kann als einzelne Tagesdosis oder als 100 mg zweimal täglich verabreicht werden.

Einige Ärzte schlagen vor, dass eine Dosierung von 100 mg täglich als alternative Therapie zur Prophylaxe einer Influenza-A-Infektion eingesetzt werden kann. Obwohl begrenzte Belege darauf hindeuten, dass eine Tagesdosis von 100 mg zur Prophylaxe bei gesunden Erwachsenen, bei denen kein Risiko für grippebedingte Komplikationen besteht, wirksam sein kann und mit weniger Nebenwirkungen verbunden ist, ist die relative Wirksamkeit von 100-mg-Tagesdosen im Vergleich zu 200-mg-Tagesdosen für Die Prophylaxe einer Influenzavirus-A-Infektion wurde nicht bestimmt. Der Hersteller gibt an, dass die Tagesdosis von 100 mg für Personen empfohlen wird, die während der Einnahme der Tagesdosis von 200 mg an ZNS- oder anderen Toxizitäten leiden.

Die Amantadin-Prophylaxe sollte nach einer bekannten Exposition mindestens 10 Tage lang fortgesetzt werden. Wenn es als Ergänzung zur Grippeimpfung eingesetzt wird, wird das Medikament in der Regel zwei bis vier Wochen nach der Impfung verabreicht, um eine Prophylaxe zu gewährleisten, bis sich eine schützende Antikörperreaktion entwickelt. (Siehe Arzneimittelwechselwirkungen: Influenzavirus-Impfstoffe.)

Geriatrische Dosierung

Behandlung oder Prävention saisonaler Influenza-A-Virusinfektionen

Die übliche Dosierung von Amantadinhydrochlorid zur Behandlung oder Prophylaxe einer durch anfällige Influenza-A-Viren verursachten Influenzainfektion bei geriatrischen Erwachsenen ab 65 Jahren ohne anerkannte Nierenerkrankung beträgt 100 mg einmal täglich.

Da die Nierenfunktion normalerweise mit zunehmendem Alter abnimmt und bei geriatrischen Patienten häufiger über durch Amantadin verursachte Nebenwirkungen berichtet wird, geben einige Ärzte an, dass 100 mg täglich die maximale Dosierung von Amantadinhydrochlorid für Erwachsene ab 65 Jahren sein sollten, und diese Dosierung kann auch sein müssen bei einigen geriatrischen Patienten weiter reduziert werden.

Pädiatrische Dosierung

Behandlung oder Prävention saisonaler Influenza-A-Virusinfektionen

Die vom Hersteller empfohlene Dosierung von Amantadinhydrochlorid zur Behandlung oder Prophylaxe einer unkomplizierten Grippe, die durch anfällige Influenza-A-Viren verursacht wird, bei Kindern im Alter von 9–12 Jahren beträgt 100 mg zweimal täglich. Die American Academy of Pediatrics (AAP) gibt an, dass Kinder ab 10 Jahren eine Dosis von 100 mg zweimal täglich erhalten sollten, wenn sie 40 kg oder mehr wiegen, oder eine Dosis von 5 mg/kg täglich, verteilt auf 2 Einzeldosen, wenn sie wiegen weniger als 40 kg. Während der Hersteller angibt, dass eine Dosierung von 100 mg einmal täglich bei Kindern nicht untersucht wurde und es keine Daten gibt, die belegen, ob diese Dosierung genauso wirksam oder sicherer ist als die 200-mg-Tagesdosis in dieser Altersgruppe, schlägt der AAP eine Dosierung von vor 100 mg täglich sind eine akzeptable alternative Dosierung zur Prophylaxe der Influenza-A-Erkrankung bei Kindern mit einem Gewicht von mehr als 20 kg.

Für Kinder im Alter von 1–9 Jahren empfiehlt der Hersteller die Gabe von Amantadinhydrochlorid in einer Dosierung von 4,4–8,8 mg/kg täglich (bis zu 150 mg täglich) zur Behandlung oder Prophylaxe einer durch anfällige Influenza A verursachten Grippe. Der AAP empfiehlt, dass Kinder im Alter von 1–9 Jahren täglich 5 mg/kg (bis zu 150 mg) in zwei Einzeldosen erhalten.

Dosierung bei Nierenfunktionsstörung

Wenn Amantadinhydrochlorid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine reduzierte Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/Minute oder weniger empfohlen.

Der Hersteller empfiehlt, dass Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/Minute pro 1,73 m2 am ersten Tag 200 mg Amantadinhydrochlorid erhalten, gefolgt von 100 mg einmal täglich, und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15–29 ml/Minute pro 1,73 m2 m2 erhalten am ersten Tag 200 mg, danach jeden zweiten Tag 100 mg. Die Hersteller empfehlen, dass Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 15 ml/Minute pro 1,73 m2 und Hämodialysepatienten alle 7 Tage 200 mg Amantadin erhalten.

Da eine auf der Kreatinin-Clearance basierende Dosisanpassung möglicherweise nur eine Annäherung an die optimale Dosierung von Amantadinhydrochlorid für einen bestimmten Patienten darstellt, sollten diese Patienten sorgfältig beobachtet werden, damit Nebenwirkungen sofort erkannt werden und entweder die Dosis weiter reduziert werden kann oder das Arzneimittel reduziert werden kann bei Bedarf eingestellt werden. Die Hämodialyse trägt nur minimal zur Clearance von Amantadin bei.

Vorsichtsmaßnahmen für Amantadin (antiviral)

Amantadinhydrochlorid wird im Allgemeinen gut vertragen, obwohl selten über schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet wurde. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Amantadin-Therapie scheint dosisabhängig zu sein. Die am häufigsten unter Amantadin berichteten Nebenwirkungen ähneln denen, die unter Rimantadin beobachtet wurden, und umfassen nachteilige Auswirkungen auf das ZNS und den Gastrointestinaltrakt; Allerdings ist Amantadin mit häufigeren und/oder schwerwiegenderen Auswirkungen auf das Nervensystem verbunden als Rimantadin, auch bei geriatrischen Erwachsenen.

Die mit Amantadin verbundenen Nebenwirkungen sind in der Regel mild und nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. Bei einigen Patienten klingen die Nebenwirkungen nach der ersten Therapiewoche mit dem Arzneimittel ab.

Auswirkungen auf das Nervensystem

Schwindel (Benommenheit), Schlaflosigkeit, Nervosität, Angstzustände und Konzentrationsstörungen gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen von Amantadin und wurden bei bis zu 5–10 % der Personen berichtet, die die übliche Dosierung des Arzneimittels (200 mg täglich) erhielten. Begrenzte Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Häufigkeit unerwünschter ZNS-Wirkungen bei Erwachsenen, die eine niedrigere Dosierung des Arzneimittels erhalten, geringer sein könnte. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel mild, können jedoch für geriatrische Patienten störender sein als für jüngere Patienten.

Unerwünschte ZNS-Wirkungen treten bei üblichen Amantadin-Dosierungen häufiger auf als bei üblichen Rimantadin-Dosierungen, wahrscheinlich teilweise aufgrund von Unterschieden in der Pharmakokinetik der Arzneimittel. In einer 6-wöchigen Studie mit täglichen 200-mg-prophylaktischen Dosen von Amantadin oder Rimantadin bei gesunden Erwachsenen etwa 13 bzw. 6 % der Patienten, die das jeweilige Medikament erhielten, brachen die Therapie wegen unerwünschter Wirkungen auf das Zentralnervensystem ab, im Vergleich zu etwa 4 % der Patienten, die ein Placebo erhielten.

Reizbarkeit, Depression, Ataxie, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, abnormale Träume, Unruhe, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Halluzinationen wurden bei 1–5 % berichtet, und Psychosen, abnormales Denken, Amnesie, Hyperkinesie, Euphorie, Schwäche und undeutliche Sprache wurden bei 1–5 % berichtet 1 % oder weniger der Patienten, die Amantadin erhalten. Darüber hinaus können Vergesslichkeit, ein Gefühl von Trunkenheit oder Distanziertheit, Schläfrigkeit, Koma, Stupor, Delirium, Hypokinesie, Hypertonie, Wahnvorstellungen, aggressives Verhalten, paranoide Reaktion, manische Reaktion, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Gangstörungen, Parästhesien, EEG-Veränderungen, Zittern usw. auftreten In seltenen Fällen wurde über linguale Gesichtsdyskinesie oder Krampfanfälle berichtet.

Patienten mit einem Risiko für ZNS-Auswirkungen

Bei Patienten mit Anfallsleiden in der Vorgeschichte besteht möglicherweise das Risiko einer erhöhten Anfallshäufigkeit während der Amantadin-Therapie. Die schwerwiegenderen ZNS-Wirkungen (z. B. ausgeprägte Verhaltensänderungen, Delirium, Unruhe, Halluzinationen, Krampfanfälle) von Amantadin oder Rimantadin wurden mit hohen Plasmakonzentrationen der Arzneimittel in Verbindung gebracht und wurden am häufigsten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Anfallsleiden oder anderen beobachtet bestimmte psychiatrische Störungen und bei geriatrischen Patienten, die täglich prophylaktisch 200-mg-Dosen erhielten. Klinische Studien und Erfahrungen zeigen, dass niedrigere Dosierungen von Amantadin bei Risikopatienten die Häufigkeit und Schwere dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen verringern.

Selbstmordrisiko

Bei Patienten, die Amantadin erhielten, wurde in seltenen Fällen über Selbstmordversuche berichtet (die bei einigen Patienten zum Tod führten). Viele von ihnen erhielten kurze Behandlungszyklen mit dem Arzneimittel zur Influenza-Prophylaxe. Der Hersteller gibt an, dass Häufigkeit und Pathophysiologie dieser Suizidversuche nicht bekannt seien. Bei Patienten mit oder ohne Vorgeschichte psychiatrischer Störungen wurde über Suizidgedanken oder Suizidversuche berichtet. Amantadin kann den psychischen Zustand bei Patienten mit psychiatrischen Störungen oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte verschlechtern. Patienten mit suizidalen Tendenzen können anormale Geisteszustände aufweisen, darunter Orientierungslosigkeit, Verwirrtheit, Depression, Persönlichkeitsveränderungen, Unruhe, aggressives Verhalten, Halluzinationen, Paranoia, andere psychotische Reaktionen, Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit.

Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen sollte Amantadin bei Patienten, die Arzneimittel mit ZNS-Aktivität erhalten, und bei denen die potenziellen Risiken den Nutzen einer Therapie mit dem Arzneimittel überwiegen, mit Vorsicht angewendet werden. Da bei einigen Patienten über absichtliche Überdosierungen mit Amantadin berichtet wurde, sollte die geringstmögliche Menge des Arzneimittels verschrieben werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Bei Patienten, die Amantadin erhielten, wurde über ein mögliches malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) berichtet, das mit einer Dosisreduktion oder einem Absetzen des Arzneimittels verbunden war. NMS ist potenziell tödlich und erfordert die sofortige Einleitung einer intensiven symptomatischen und unterstützenden Behandlung. Patienten sollten engmaschig beobachtet werden, wenn die Dosierung von Amantadin reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt wird; Diese Vorsichtsmaßnahme ist besonders wichtig bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit einem Antipsychotikum erhalten. .

Livedo reticularis

Livedo reticularis ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten, die Amantadin zur Behandlung des Parkinson-Syndroms erhalten, und diese Möglichkeit sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die das Arzneimittel über einen längeren Zeitraum zur Vorbeugung von Influenza A erhalten. Livedo reticularis tritt hauptsächlich in den Beinen auf und lässt nach, wenn die Erkrankung auftritt Die Beine sind hochgelegt.

Livedo reticularis wurde bei 1–5 % der Patienten berichtet, tritt im Allgemeinen innerhalb von 1 Monat bis 1 Jahr nach Beginn der Amantadin-Therapie auf und klingt innerhalb weniger Wochen bis mehreren Monaten nach Absetzen des Arzneimittels ab. In einer Studie neigte Livedo reticularis bei längerer Amantadin-Therapie dazu, zu verblassen oder sich in braune Flecken zu verwandeln. Es wurde vermutet, dass diese nachteilige Wirkung in vielen Fällen tatsächlich eine Verstärkung einer bereits bestehenden, geringfügigen Livedo reticularis darstellt und auf eine abnormale Kapillarpermeabilität zurückzuführen sein kann, die mit einer peripheren Vasokonstriktion, begleitet von einer verringerten Hauttemperatur und einem verminderten peripheren Blutfluss, und/oder Amantadin einhergeht Erschöpfung der Katecholamine in peripheren Nervenendigungen.

Periphere Ödeme können der Livedo reticularis vorausgehen oder diese begleiten und erfordern möglicherweise eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Amantadin. Das Ödem scheint nicht mit einem Anstieg des gesamten Körperwassers oder einer Natriumretention verbunden zu sein; Dies kann auf eine erhöhte Gefäßpermeabilität im Hautgewebe zurückzuführen sein.

GI-Effekte

Übelkeit ist eine der häufigsten Nebenwirkungen von Amantadin und wurde bei 5–10 % der Patienten berichtet, die die übliche Dosierung des Arzneimittels erhielten. Anorexie, Verstopfung, Durchfall und Mundtrockenheit wurden bei 1–5 % und Erbrechen bei bis zu 1 % der Patienten, die Amantadin erhielten, berichtet. Es wurde auch über Dysphagie berichtet.

Kardiovaskuläre Auswirkungen

Orthostatische Hypotonie und periphere Ödeme wurden bei 1–5 % und Herzinsuffizienz und Bluthochdruck bei bis zu 1 % der Patienten, die Amantadin erhielten, berichtet. Bei Patienten, die Amantadin erhielten, kam es zu Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen einschließlich bösartiger Herzrhythmusstörungen und Tachykardie.

Augeneffekte

Bei bis zu 1 % der Patienten, die Amantadin erhielten, wurde über Sehstörungen (z. B. punktförmige subepitheliale oder andere Hornhauttrübung), Hornhautödeme, verminderte Sehschärfe, Augenlichtempfindlichkeit oder Sehnervparese berichtet. Bei Patienten, die das Arzneimittel erhielten, traten Keratitis oder Mydriasis auf. Bei einem Patienten kam es zu einem plötzlichen Verlust der Sehschärfe in beiden Augen, der sich einige Wochen nach Absetzen von Amantadin allmählich wieder normalisierte.

Melanom

Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass Patienten mit Parkinson-Syndrom ein zwei- bis sechsfach höheres Risiko haben, an einem Melanom zu erkranken als die Allgemeinbevölkerung. Es ist unklar, ob dieses erhöhte Risiko auf das Parkinson-Syndrom oder andere Faktoren (z. B. Medikamente zur Behandlung der Parkinson-Krankheit) zurückzuführen ist.

Patienten, die Amantadin aus jeglicher Indikation erhalten, sollten häufig und regelmäßig auf Melanome überwacht werden. Idealerweise sollten regelmäßige Hautuntersuchungen von entsprechend qualifizierten Personen (z. B. Dermatologen) durchgeführt werden.

Impulskontrolle und zwanghaftes Verhalten

Post-Marketing-Berichte deuten darauf hin, dass bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die den zentralen dopaminergen Tonus erhöhen und im Allgemeinen zur Behandlung des Parkinson-Syndroms verwendet werden, einschließlich Amantadin, starke Triebe auftreten können (z. B. Spieltrieb, verstärkter Sexualtrieb, starker Drang, unkontrolliert Geld auszugeben usw.). Triebe) und sind möglicherweise nicht in der Lage, diese Triebe zu kontrollieren. Dieser Drang hörte in einigen Fällen auf, wenn die Dosierung reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde.

Da Patienten diese Verhaltensweisen möglicherweise nicht als abnormal erkennen, sollten Ärzte Patienten und/oder ihre Betreuer fragen, ob während der Behandlung mit Amantadin neue oder verstärkte Spieltriebe, sexuelle Triebe, unkontrolliertes Geldausgeben oder andere Triebe aufgetreten sind, und sie auf die Wichtigkeit hinweisen, solche Verhaltensweisen zu melden drängt. Wenn ein Patient während der Einnahme von Amantadin einen solchen Drang entwickelt, sollte über eine Reduzierung der Dosierung oder ein Absetzen des Arzneimittels nachgedacht werden.

Empfindlichkeit und dermatologische Wirkungen

Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Hautausschlag, ekzematoider Dermatitis, Photosensibilisierung, Pruritus und Diaphorese, traten bei mit Amantadin behandelten Patienten selten auf.

Hämatologische Effekte

Zu den hämatologischen Wirkungen, die bei weniger als 0,1 % der mit Amantadin behandelten Patienten berichtet wurden, gehören Leukopenie, Neutropenie und Leukozytose.

Urogenitale Auswirkungen

Bei bis zu 1 % der Patienten, die Amantadin erhielten, kam es zu Harnverhalt und verminderter Libido.

Auswirkungen auf die Atemwege

Bei bis zu 1 % der mit Amantadin behandelten Patienten wurde über Dyspnoe berichtet. Zu den seltenen Nebenwirkungen auf die Atemwege, die bei mit Amantadin behandelten Patienten berichtet wurden, gehören akutes Atemversagen, Lungenödem und Tachypnoe.

Andere Nebenwirkungen

Bei Patienten, die Amantadin erhielten, traten Fieber oder trockene Nase auf. Erhöhte Konzentrationen von Kreatinkinase (CK, Kreatinphosphokinase, CPK), BUN, Serumkreatinin, alkalischer Phosphatase, Laktatdehydrogenase (LDH), Bilirubin, γ-Glutamyltransferase (GGT, γ-Glutamyltranspeptidase, GGTP), ALT (SGPT) und AST (SGOT) traten bei Patienten auf, die Amantadin erhielten.

Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen

Amantadin ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Adamantin oder einen der Bestandteile der Formulierung kontraindiziert.

Patienten mit Epilepsie oder anderen Anfallsleiden in der Vorgeschichte sollten engmaschig auf eine mögliche erhöhte Anfallsaktivität während der Amantadin-Therapie beobachtet werden.

Amantadin sollte bei Patienten mit Lebererkrankungen oder einer Vorgeschichte von rezidivierender ekzematoider Dermatitis, unkontrollierter Psychose oder schwerer Psychoneurose sowie bei Patienten, die Arzneimittel mit ZNS-Aktivität erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Aufgrund möglicher ZNS-Effekte oder Sehstörungen sollten Patienten, die Amantadin erhalten, gewarnt werden, dass das Medikament ihre Fähigkeit zur Ausübung gefährlicher Aktivitäten, die geistige Wachsamkeit oder körperliche Koordination erfordern, wie das Bedienen von Maschinen oder das Führen eines Kraftfahrzeugs, beeinträchtigen kann.

Da Amantadin Mydriasis verursachen kann, sollte das Medikament nicht bei Patienten mit unbehandeltem Engwinkelglaukom angewendet werden.

Da bei Patienten, die Amantadin erhielten, über ein mögliches malignes neuroleptisches Syndrom berichtet wurde und mit einer Dosisreduktion oder dem Absetzen des Arzneimittels einherging, sollten Patienten, insbesondere solche, die Antipsychotika erhalten, genau beobachtet werden, wenn die Dosierung von Amantadin reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt wird.

Da virale Überwachungsdaten darauf hinweisen, dass die meisten saisonalen Influenza-A- (H3N2) und Influenza-A-(H1N1)pdm09-Viren, die während der letzten Influenza-Saisons zirkulierten, resistent gegen Adamantane (Amantadin, Rimantadin) waren, haben die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) und andere Experten geben an, dass Amantadin und Rimantadin in den USA nicht zur Behandlung oder Vorbeugung von Influenza eingesetzt werden sollten, bis die Anfälligkeit der zirkulierenden Influenza-A-Viren für diese antiviralen Wirkstoffe wiederhergestellt ist.

Schwerwiegende bakterielle Infektionen können mit grippeähnlichen Symptomen beginnen oder gleichzeitig mit einer Grippe auftreten oder als Komplikationen einer Grippe auftreten. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Amantadin solche Komplikationen verhindert.

Todesfälle aufgrund einer Medikamentenakkumulation (Überdosierung) wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berichtet, die Amantadin in Dosierungen erhielten, die höher waren als für den Grad ihrer Nierenfunktionsstörung empfohlen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, peripheren Ödemen oder orthostatischer Hypotonie sollte Amantadin mit Vorsicht angewendet und die Dosierung des Arzneimittels nach Bedarf angepasst werden. Bei geriatrischen Patienten ab 65 Jahren sollte die Dosierung des Arzneimittels reduziert werden. (Siehe Dosierung und Anwendung: Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion.)

Pädiatrische Vorsichtsmaßnahmen

Sicherheit und Wirksamkeit von Amantadin bei Neugeborenen oder Kindern unter 1 Jahr wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Vorsichtsmaßnahmen

Geriatrische Erwachsene können eine verminderte Nierenfunktion haben und da bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion ein erhöhtes Risiko einer Amantadin-induzierten Toxizität bestehen kann, sollte die Dosierung von Amantadinhydrochlorid für Erwachsene in dieser Altersgruppe 100 mg täglich nicht überschreiten. Bei einigen geriatrischen Patienten muss diese Dosierung möglicherweise weiter reduziert werden. (Siehe Dosierung für Erwachsene in Dosierung und Anwendung: Dosierung.)

Mutagenität und Karzinogenität

Amantadin war im mikrobiellen Ames-Test mit Salmonella typhimurium oder in einem Säugetier-Mutagentest mit Eierstockzellen des chinesischen Hamsters nicht mutagen, wenn die Tests mit oder ohne metabolische Aktivierung durchgeführt wurden. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf eine Chromosomenschädigung in einem In-vitro-Test mit frisch gewonnenen und stimulierten humanen peripheren Blutlymphozyten (mit oder ohne metabolische Aktivierung) oder einem In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikrokerntest (140–550 mg/kg; geschätzter Mensch). äquivalente Dosierung von 11,7–45,8 mg/kg basierend auf der Umrechnung der Körperoberfläche).

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial von Amantadin zu bewerten.

Schwangerschaft, Fruchtbarkeit und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Amantadin bei schwangeren Frauen vor, und das Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken für den Fötus überwiegt.

Es wurde berichtet, dass Amantadinhydrochlorid bei Ratten embryotoxisch/teratogen wirkt, wenn es in Dosierungen von 50 und 100 mg/kg täglich verabreicht wird (das 1,5- bzw. 3-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen auf mg/m2-Basis), jedoch nicht bei Verabreichung in eine Dosierung von 37 mg/kg täglich (die maximal empfohlene Dosierung für den Menschen auf mg/m2-Basis). Eine Frau mit einer Bewegungsstörung ähnlich dem Parkinson-Syndrom, die möglicherweise im ersten Trimester der Schwangerschaft mit Amantadinhydrochlorid (100 mg täglich) behandelt wurde, brachte ein Kind mit einer komplexen kardiovaskulären Läsion (einzelner Ventrikel und Lungenatresie) zur Welt, die möglicherweise durch Folgendes verursacht wurde: das Medikament. Fallot und tibiale Hemimelie (normaler Karyotyp) wurden bei einem Säugling berichtet, der im ersten Schwangerschaftstrimester oralem Amantadinhydrochlorid ausgesetzt war (100 mg täglich für 7 Tage in der 6. und 7. Schwangerschaftswoche).

Fruchtbarkeit

In einer Reproduktionsstudie an Ratten mit drei Würfen war die Fruchtbarkeit leicht beeinträchtigt, wenn Amantadinhydrochlorid sowohl Männern als auch Frauen in einer Dosierung von 32 mg/kg täglich verabreicht wurde (die empfohlene Höchstdosis für den Menschen auf mg/m2-Basis). Die Fruchtbarkeit wurde nicht beeinträchtigt, wenn das Arzneimittel in einer Dosierung von 10 mg/kg täglich verabreicht wurde (0,3-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen auf mg/m2-Basis); Zwischendosen wurden nicht getestet.

In einem Fall wurde über ein Versagen während der In-vitro-Fertilisation (IVF) beim Menschen berichtet, als der Samenspender zwei Wochen vor und während des IVF-Zyklus Amantadin einnahm.

Stillzeit

Amantadin sollte bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Das Medikament geht in die Muttermilch über.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung

Die Verabreichung von Amantadin an Patienten, die Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung erhalten, kann zu verstärkten unerwünschten anticholinergen und ZNS-Wirkungen führen. Wenn Amantadin Patienten verabreicht wird, die sich bereits nahe der Toleranzgrenze für Anticholinergika befinden, kann sich allmählich Atropinismus mit nächtlicher Verwirrtheit und Halluzinationen entwickeln. Es wurde vorgeschlagen, die Dosierung des Anticholinergikums vor Beginn der Amantadin-Therapie zu reduzieren oder die Dosis eines der beiden Arzneimittel zu reduzieren, wenn atropinähnliche Nebenwirkungen auftreten.

Während bei geriatrischen Patienten mit Parkinson-Syndrom berichtet wurde, dass die gleichzeitige Anwendung von Amantadin und Thioridazin den Tremor verschlimmert, ist nicht bekannt, ob ein ähnlicher Effekt bei anderen Phenothiazinen auftreten würde.

Alkohol

Aufgrund der Möglichkeit zentralnervöser Wirkungen (z. B. Schwindel, Verwirrtheit, Benommenheit, orthostatische Hypotonie) sollte übermäßiger Alkoholkonsum bei Patienten, die Amantadin erhalten, vermieden werden.

Antihistaminika

Die gleichzeitige Anwendung von Amantadin und Antihistaminika, die das ZNS beeinflussen (z. B. solche mit anticholinerger Wirkung), kann die Häufigkeit unerwünschter ZNS-Reaktionen erhöhen.

Antipsychotika

Aufgrund des Risikos eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) sollten Patienten, die Amantadin und ein Antipsychotikum erhalten, engmaschig überwacht werden, wenn die Dosierung von Amantadin reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt wird. (Siehe „Malignes neuroleptisches Syndrom“ unter „Warnhinweise: Auswirkungen auf das Nervensystem“.)

ZNS-Stimulanzien

Um die Möglichkeit einer additiven ZNS-stimulierenden Wirkung zu vermeiden, sollte Amantadin Patienten, die ZNS-Stimulanzien erhalten, mit Vorsicht verabreicht werden.

Cotrimoxazol

Nach Beginn der Behandlung mit Cotrimoxazol trat bei mindestens einem Patienten, der mit Amantadin stabilisiert worden war, ein toxisches Delir auf; Nach Absetzen der Medikamente kam es zu einer raschen Besserung.

Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Anwendung von Amantadinhydrochlorid (100 mg 3-mal täglich) und einem Fixkombinationspräparat aus Triamteren und Hydrochlorothiazid (Co-Triamterzid) bei einem 61-jährigen Mann mit Parkinson-Syndrom führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Amantadin; Es ist jedoch nicht bekannt, welcher Bestandteil des Kombinationspräparats für die Wechselwirkung verantwortlich sein könnte oder ob verwandte Arzneimittel einen ähnlichen Effekt hervorrufen würden.

Impfstoffe gegen Influenzaviren

Amantadinhydrochlorid beeinträchtigt die Antikörperreaktion auf den inaktivierten Influenzavirus-Impfstoff (IIV) nicht und der Impfstoff kann gleichzeitig mit oder jederzeit vor oder nach Amantadin verabreicht werden.

Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Influenza-Lebendimpfstoff (LAIV) und Amantadin wurden nicht untersucht. Da antivirale Grippemittel die Replikation von Influenzaviren reduzieren und das Impfvirus hemmen können, sollte LAIV frühestens 48 Stunden nach Absetzen von Amantadin verabreicht werden, und Amantadin sollte frühestens 2 Wochen nach der Verabreichung von LAIV verabreicht werden, sofern keine medizinische Indikation vorliegt. Wenn Amantadin innerhalb von 2 Wochen nach LAIV verabreicht wird, empfiehlt das US Public Health Service Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), die LAIV-Dosis 48 Stunden oder länger nach der letzten Dosis des antiviralen Mittels zu wiederholen. Alternativ können Personen, die Amantadin 2 Tage vor bis 14 Tage nach LAIV erhalten haben, entweder mit IIV oder einem rekombinanten Influenza-Impfstoff (RIV) erneut geimpft werden.

Chinidin oder Chinin

Die gleichzeitige Anwendung von Chinidin oder Chinin mit Amantadin verringert die renale Clearance von Amantadin um etwa 30 %.

Thioridazin

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Amantadin und Thioridazin den Tremor bei geriatrischen Patienten mit Parkinson-Krankheit verschlimmert; Es ist jedoch nicht bekannt, ob andere Phenothiazine eine ähnliche Reaktion hervorrufen.

Harnsäurebildende Mittel

Die gleichzeitige Anwendung von harnsäuernden Mitteln kann die Ausscheidung von Amantadin verstärken.

Akute Toxizität

Manifestationen

Nach einer Überdosierung von Amantadin wurden Todesfälle gemeldet. Die niedrigste gemeldete akut tödliche Dosis des Arzneimittels betrug 1 g.

Eine akute Überdosierung von Amantadin hat zu Herzfunktionsstörungen (z. B. Arrhythmie, Tachykardie, Bluthochdruck) geführt; Lungenödem und Atemnot (einschließlich Atemnotsyndrom bei Erwachsenen). [ARDS]); Nierenfunktionsstörung (z. B. erhöhter Harnstoffharnstoff, verringerte Kreatinin-Clearance, Niereninsuffizienz); oder ZNS-Toxizität (z. B. Schlaflosigkeit, Angstzustände, aggressives Verhalten, Hypertonie, Hyperkinesie, Zittern, Verwirrung, Orientierungslosigkeit, Depersonalisierung, Angst, Delirium, Halluzinationen, psychotische Reaktionen, Lethargie, Schläfrigkeit, Koma). Hyperthermie trat auch bei einer Überdosierung mit Amantadin auf. Darüber hinaus können sich Anfälle bei Patienten mit einer Anfallserkrankung in der Vorgeschichte verschlimmern.

Bei einem Patienten, der 2,8 g Amantadinhydrochlorid einnahm, waren die Symptome einer Amantadin-Überdosierung unter anderem leicht erweiterte Pupillen, die sich bei Lichteinwirkung minimal zusammenzogen; Harnverhalt; leichte, gemischte Säure-Basen-Störungen; und eine akute toxische Psychose, die sich in Orientierungslosigkeit, visuellen Halluzinationen und aggressivem Verhalten äußerte. Ein Patient, der 2,5 g einnahm, fiel mehrere Stunden nach der Einnahme ins Koma und erlitt einen Herz-Lungen-Stillstand. Obwohl der Stillstand erfolgreich behandelt werden konnte, kam es während des Stillstands und in den folgenden 48 Stunden zu ventrikulären Tachyarrhythmien, die sich als atypische ventrikuläre Tachykardie (Torsades de pointes) und Kammerflimmern manifestierten; Eine Therapie mit adrenergen Wirkstoffen, insbesondere Dopamin, schien die ventrikulären Tachyarrhythmien zu verschlimmern. Der Patient verstarb anschließend an einer Aspirationspneumonie und Atemnot.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Amantadin. Wenn eine Überdosierung von Amantadin erst kürzlich stattgefunden hat, ist eine sofortige Magenspülung oder die Auslösung von Erbrechen angezeigt. Es sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen (einschließlich der Schaffung eines angemessenen Atemaustauschs durch Aufrechterhaltung der Atemwege, Kontrolle der Atmung und Sauerstoffverabreichung) eingeleitet und der Herz-Kreislauf-Status, der Blutdruck, der Puls, die Atmung, die Temperatur, die Serumelektrolyte, die Urinausscheidung und der pH-Wert des Urins überprüft werden überwacht. Eine elektrokardiographische Überwachung kann erforderlich sein, da nach einer Amantadin-Überdosierung maligne Tachyarrhythmien auftreten können. Die Flüssigkeitszufuhr sollte forciert und gegebenenfalls intravenös verabreicht werden. Um die Ausscheidungsrate von Amantadin zu erhöhen, können Säuerungsmittel verabreicht werden; Durch die Hämodialyse werden nur minimale Mengen Amantadin entfernt. Liegen keine Aufzeichnungen über eine kürzlich stattgefundene Blasenentleerung vor, sollte eine Katheterisierung durchgeführt werden.

Der Patient sollte auf Hyperaktivität und Krampfanfälle beobachtet werden; Bei Bedarf sollten Beruhigungsmittel und eine antikonvulsive Therapie verabreicht werden. Die langsame intravenöse Verabreichung von Physostigmin in Dosen von 1 und 2 mg in Abständen von 1 bis 2 Stunden bei einem Erwachsenen und von Dosen von 0,5 mg in Abständen von 5 bis 10 Minuten (bis zu einem Maximum von 2 mg/Stunde) bei einem Kind hat dazu geführt haben sich bei der Behandlung der durch Amantadin verursachten ZNS-Toxizität als wirksam erwiesen. Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte jedoch das Risiko von Physostigmin berücksichtigt werden. Chlorpromazin war bei einem Patienten zur Behandlung einer toxischen Psychose nützlich. Der Patient sollte auch auf die mögliche Entwicklung von Arrhythmien und Hypotonie beobachtet werden; Bei Bedarf sollte eine geeignete antiarrhythmische und blutdrucksenkende Therapie durchgeführt werden. Bei der Verwendung adrenerger Wirkstoffe zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks und der Herzfrequenz ist Vorsicht geboten, da diese Wirkstoffe den Patienten zusätzlich für die Entwicklung schwerer ventrikulärer Tachyarrhythmien prädisponieren können.

Wirkmechanismus

Der genaue Mechanismus der antiviralen Wirkung von Amantadin ist nicht vollständig geklärt

Amantadin hemmt wie Rimantadin die Virusreplikation, indem es das M2-Protein des Influenza-A-Virus, ein integrales Membranprotein, stört. Das M2-Protein von Influenza A fungiert als Ionenkanal und ist in mindestens zwei Aspekten der Virusreplikation wichtig: der Zerlegung des infizierenden Viruspartikels und der Regulierung der ionischen Umgebung des Transportwegs. Durch die Beeinträchtigung der Ionenkanalfunktion des M2-Proteins hemmt Amantadin zwei Stufen im Replikationszyklus von Influenza A. Zu Beginn des Replikationszyklus des Virus hemmt Amantadin die Ablösung des Viruspartikels, vermutlich durch Hemmung der säurevermittelten Dissoziation des Virions Nukleinsäure und Proteine, die den Kerntransport von viralem Genommaterial verhindern. Amantadin verhindert auch die Virusreifung bei einigen Influenza-A-Stämmen (z. B. H7-Stämme), indem es pH-induzierte Konformationsänderungen im Influenza-A-Hämagglutinin während seines intrazellulären Transports spät im Replikationszyklus fördert. Die Adsorption des Virus an und das Eindringen in Zellen scheint durch Amantadin nicht beeinträchtigt zu werden. Darüber hinaus stört Amantadin nicht die Synthese viraler Komponenten (z. B. RNA-gesteuerte RNA-Polymerase-Aktivität).

Die Behandlung einer bestehenden Influenza-A-Infektion mit Amantadin scheint die Antikörperreaktion auf die Infektion nicht zu beeinträchtigen; Bei einigen Patienten wurde jedoch eine gewisse Verringerung der lokalen Immunantworten beobachtet. Da die prophylaktische Anwendung von Amantadin Grippeerkrankungen und in geringerem Maße auch subklinische Infektionen verhindern kann, können einige Personen, die Amantadin einnehmen, immer noch Immunreaktionen entwickeln, die sie möglicherweise schützen, wenn sie nach Absetzen der Amantadin-Prophylaxe denselben oder antigenisch verwandten Viren ausgesetzt werden. Amantadin beeinträchtigt die Immunogenität des inaktivierten Influenzavirus-Impfstoffs nicht.

Amantadin-vermittelte Erhöhungen des lysosomalen pH-Werts können die virusinduzierte Membranfusion in umhüllten RNA-Viren hemmen, die anfällig für höhere Amantadinkonzentrationen sind, als zur Hemmung von Influenza A erforderlich sind.

Spektrum

Amantadin hat das gleiche antivirale Wirkungsspektrum wie Rimantadin. Zellkulturstudien haben gezeigt, dass niedrige Konzentrationen von Amantadin (dh weniger als 1 µg/ml) eine hemmende Wirkung gegen anfällige Influenza A, einschließlich anfälliger Stämme von H1N1, H2N2 und H3N2, haben.

Vor der Grippesaison 2005–2006 waren die meisten in den USA zirkulierenden Influenza-A-Stämme (H3N2) anfällig für Adamantane (Amantadin, Rimantadin). Darüber hinaus waren Amantadin und Rimantadin gegen die meisten saisonalen Influenza-A-Viren (H1N1) wirksam, die während der Grippesaison 2008–2009 und 2009–2010 in den USA zirkulierten. Allerdings waren die saisonalen Influenza-A- (H3N2) und Influenza-A- (H1N1)pdm09-Viren, die während der letzten Grippesaison zirkulierten, gegen diese Medikamente resistent. (Siehe Widerstand.)

Obwohl einige Stämme der Vogelgrippe A (H5N1) in vitro möglicherweise anfällig für Amantadin sind, sind die meisten getesteten Vogelgrippe-A-Virusstämme (einschließlich H5N1 und H7N9) resistent gegen Adamantane (Amantadin, Rimantadin).

In Gewebekultursystemen liegt die 50 %ige Hemmkonzentration von Amantadin für anfällige Influenza-A-Viren zwischen 100 ng/ml und 25 µg/ml, abhängig vom Testprotokoll, der Größe des Virusinokulums, dem Influenza-A-Stamm und dem verwendeten Zelltyp. Durch Plaque-Hemmung liegt die 50-prozentige Hemmkonzentration von Rimantadin oder Amantadin für anfällige Influenza-A-Viren im Bereich von 0,01 bis weniger als 1 µg/ml. Der genaue Zusammenhang zwischen der In-vitro-Empfindlichkeit des Influenza-A-Virus gegenüber Amantadin und dem klinischen Ansprechen auf die Therapie mit dem Arzneimittel wurde nicht ermittelt. Die Ergebnisse mehrerer In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Amantadin auf Gewichtsbasis weniger aktiv ist als Rimantadin.

Genetische Studien weisen darauf hin, dass die Aminosäuresequenz im Transmembranteil des M2-Proteins des Influenza-A-Virus die Anfälligkeit des Virus gegenüber Amantadin und Rimantadin beeinflusst. Einzelne Aminosäureveränderungen in einer kritischen Transmembranregion des M2-Proteins sind mit einer antiviralen Resistenz gegen die Medikamente verbunden, was einen weiteren Beweis für die Bedeutung dieser Domäne im Protein als Zielstelle für antivirale Aktivität liefert. Es gibt Hinweise darauf, dass die Anfälligkeit bestimmter Stämme (z. B. H7) durch das Gen beeinflusst werden kann, das für das virale Hämagglutinin kodiert.

Amantadin hat in Konzentrationen, die Influenza A hemmen, eine geringe oder keine Aktivität gegen Influenza B. Bei sehr hohen Konzentrationen (10–50 µg/ml) zeigt das Medikament eine gewisse In-vitro-Aktivität gegen Influenza B und andere behüllte Viren (z. B. Influenza C, Parainfluenzae). , Respiratory Syncytial Virus), aber diese Aktivität wird aufgrund der relativ hohen, potenziell toxischen Dosen, die erforderlich wären, als klinisch irrelevant angesehen.

Widerstand

Influenza-A-Viren, die gegen Adamantane (Amantadin, Rimantadin) resistent sind, können spontan auftreten oder während der Behandlung mit den Medikamenten schnell auftreten.

In vitro kann es bei Stämmen des Influenza-A-Virus, die niedrigen Konzentrationen des Arzneimittels ausgesetzt sind, relativ häufig zu einer Resistenz gegen Amantadin kommen. Influenza-A-Virusstämme mit einem In-vitro-EC50-Wert (Konzentration des Arzneimittels, die erforderlich ist, um eine 50-prozentige Reduzierung des antigenen Materials zu bewirken) von mehr als 1 µg/ml gelten im Allgemeinen als resistent gegen Amantadin. Berichten zufolge kommen natürlich vorkommende Amantadin-resistente Stämme des Influenza-A-Virus in vitro mit einer Häufigkeit von 1 von 104 bis 1 von 103 vor; Allerdings wurden solche Stämme bei bis zu etwa 33 % der Personen isoliert, die eine Amantadin- oder Rimantadin-Therapie gegen eine Influenza-A-Infektion erhalten hatten, und resistente Stämme wurden auch bei Personen isoliert, die zu Hause oder in einer Einrichtung lebten, in der andere Bewohner sie einnahmen oder kürzlich einnahmen habe eines dieser Virostatika eingenommen. Amantadinresistente Influenza-A-Stämme können innerhalb von 2–3 Tagen nach Beginn der Behandlung mit dem Medikament auftreten. Personen mit einer Influenza-A-Infektion, die eine antivirale Behandlung mit Amantadin oder Rimantadin erhalten, können zu Beginn der Behandlung Virusstämme ausscheiden, die für die Medikamente anfällig sind. Sie können jedoch auch resistente Stämme nach 2–7 Tagen Therapie abstoßen. Immungeschwächte Patienten können über einen längeren Zeitraum resistente Stämme ausscheiden.

Die Mechanismen der Resistenz gegen Amantadin sind noch nicht vollständig aufgeklärt, aber die Resistenz gegen das Medikament scheint auf Punktmutationen im viralen RNA-Segment 7 zurückzuführen zu sein, das für das M2-Protein kodiert, was zu Aminosäureveränderungen am Rest 31 oder an benachbarten Positionen im führt Transmembranteil des M2-Proteins des Virus.

Obwohl die Häufigkeit, mit der resistente Stämme auftreten, und das Ausmaß ihrer Übertragung nicht vollständig geklärt sind, deuten begrenzte Beweise darauf hin, dass nach der Behandlung mit Amantadin bei immunkompetenten Patienten, die mit zunächst anfälligen Influenza-A-Stämmen infiziert sind, 10–30 % das Amantadin-resistente Virus ausscheiden . Über das Auftreten arzneimittelresistenter Influenza-A-Viren bei immungeschwächten Patienten, die Amantadin oder Rimantadin erhalten, liegen nur begrenzte Informationen vor. Isolate, die von immungeschwächten Patienten (erwachsene Empfänger von Knochenmarktransplantaten, Erwachsene mit Leukämie) gewonnen wurden, die das Virus länger als drei Tage ausgeschieden haben, wurden auf antivirale Empfindlichkeit untersucht. Während die anfänglichen Virusisolate empfindlich gegenüber Amantadin oder Rimantadin waren, waren die nachfolgenden Isolate von fast allen Patienten resistent.

Die Ergebnisse einer Studie, die zirkulierende Influenza-A-Viren untersuchte, die zwischen 1994 und 2005 aus verschiedenen Ländern stammten, zeigten einen erheblichen Anstieg des Prozentsatzes Amantadin- und Rimantadin-resistenter Influenza-A-Isolate (H3N2) in den USA und Asien (China, Hongkong, Taiwan). , Südkorea). In Asien betrug die Inzidenz solcher Resistenzen sowohl 1995 als auch 2000 1,1 % und stieg 2003 auf 24,3 % und 2004 auf 27 %. In den USA betrug die Inzidenz solcher Resistenzen 1995 0,3 %, im Jahr 2000 1,6 % 1,9 % im Jahr 2004; Allerdings waren etwa 15 % der von Oktober 2004 bis März 2005 in den USA gewonnenen Influenza-A-Stämme (H3N2) resistent gegen Amantadin und Rimantadin. Die meisten Stämme der saisonalen Influenza A (H3N2), die während der Influenzasaison 2005–2006 in den USA zirkulierten, enthielten die Aminosäureveränderung, die mit einer Resistenz gegen Amantadin und Rimantadin einhergeht. Daten aus nachfolgenden Influenza-Saisons deuten darauf hin, dass die Inzidenz von Resistenzen gegen Adamantane bei Influenza-A-(H3N2-)Isolaten weiterhin hoch ist.

Obwohl Amantadin und Rimantadin gegen die meisten saisonalen Influenza-A-Viren (H1N1) wirksam waren, die während der Influenza-Saison 2008–2009 und 2009–2010 in den USA zirkulierten, ist das Influenza-A-(H1N1)pdm09-Virus, das in den letzten Influenza-Saisons zirkulierte, gegen die Medikamente resistent.

Zwischen den Adamantanen kommt es zu einer vollständigen Kreuzresistenz; Gegen Amantadin resistente Influenza-A-Viren sind gegen Rimantadin resistent und umgekehrt.

Pharmakokinetik von Amantadin (antiviral).

Absorption

Amantadinhydrochlorid wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert. Es wurde berichtet, dass 1–4 Stunden nach einer oralen Dosis von 2,5 mg/kg Amantadinhydrochlorid mittlere Spitzenkonzentrationen von Amantadin im Blut von 0,3 µg/ml auftreten. Nach oraler Verabreichung einer einzelnen 100-mg-Kapsel Amantadinhydrochlorid traten innerhalb von 3,3 Stunden mittlere maximale Plasmakonzentrationen von 0,22 µg/ml auf. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Amantadinhydrochlorid als Lösung zum Einnehmen betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen durchschnittlich 0,24 µg/ml und wurden innerhalb von 2–4 Stunden erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betrugen durchschnittlich 0,47 µg/ml bei Personen, die 15 Tage lang zweimal täglich 100 mg Amantadinhydrochlorid-Lösung zum Einnehmen erhielten. Nach oraler Verabreichung von 200 mg Amantadinhydrochlorid als Tablette bei nüchternen Erwachsenen im Alter von 19–27 Jahren oder nüchternen geriatrischen Personen im Alter von 60–70 Jahren betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen durchschnittlich 0,51 bzw. 0,8 µg/ml. Während Spitzenplasmakonzentrationen bis zu einer Dosierung von 200 mg täglich in direktem Zusammenhang mit der Amantadinhydrochloriddosis stehen, können Dosierungen über 200 mg täglich zu einem überproportionalen Anstieg der Spitzenplasmakonzentration führen. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die täglich 300 mg Amantadinhydrochlorid erhielten (200 mg morgens und 100 mg nachmittags), wurden nach 4–5 Tagen Therapie Steady-State-Blutkonzentrationen von 0,68–1,01 µg/ml erreicht. Bei gesunden jungen Erwachsenen, die zweimal täglich 25, 100 oder 150 mg erhielten, betrugen die Steady-State-Talplasmakonzentrationen durchschnittlich 0,11, 0,3 bzw. 0,59 µg/ml.

Die Plasmakonzentrationen von Amantadin bei geriatrischen Patienten, die das Arzneimittel in einer Dosierung von 100 mg täglich erhielten, entsprechen Berichten zufolge ungefähr denen, die bei jüngeren Erwachsenen erreicht werden, die das Arzneimittel in einer Dosierung von 200 mg täglich erhalten; Es ist nicht bekannt, ob dies auf eine normale Verschlechterung der Nierenfunktion oder andere altersbedingte Faktoren zurückzuführen ist. In einer Studie zeigten drei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung Symptome von Toxizität und erhöhte Steady-State-Blutkonzentrationen (2,5–4,4 µg/ml). 200 mg Amantadinhydrochlorid täglich. Ein Metabolit, Acetylamantadin, wurde im Plasma bei weniger als 50 % der Personen nachgewiesen, die eine Einzeldosis von 200 mg Amantadinhydrochlorid erhielten. Bei Personen mit nachweisbarem Plasma-Acetylamantadin betrug die Konzentration des Metaboliten bis zu 80 % der gleichzeitigen Amantadin-Konzentration.

Verteilung

Die Verteilung von Amantadinhydrochlorid in Körpergeweben und -flüssigkeiten ist nicht vollständig charakterisiert.

Bei Tieren verteilt sich Amantadin in Herz, Lunge, Leber, Niere und Milz. In einer Studie an Mäusen waren die Konzentrationen von Amantadin im Lungengewebe viel höher als die Blutkonzentrationen.

Nach oraler Verabreichung verteilt sich Amantadin in Konzentrationen, die unter den Plasmakonzentrationen liegen, im Nasensekret. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Amantadinhydrochlorid an gesunde junge und geriatrische Erwachsene betrugen die Amantadinkonzentrationen in Nasensekret oder Plasma durchschnittlich 0,15 µg/g oder 0,58 µg/ml nach 1 Stunde, 0,28 µg/g oder 51 µg/ml nach 4 Stunden und 0,39 µg/g oder 0,45 µg/ml nach 8 Stunden. Ein erheblicher Anteil von Amantadin scheint sich in den Erythrozyten zu verteilen, wobei bei Männern mit normaler Nierenfunktion ein Erythrozyten-Plasma-Verhältnis von 2,7 und bei Männern mit erheblicher Nierenfunktionsstörung von 1,4 berichtet wurde. Bei einem Patienten betrug die CSF-Konzentration von Amantadin etwa die Hälfte der Blutkonzentration. Amantadin geht in die Muttermilch über.

Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung von Amantadin beträgt Berichten zufolge bei gesunden Personen 3–8 l/kg. Amantadin wird in einem Konzentrationsbereich von 0,1–2 µg/ml zu etwa 67 % an Plasmaproteine ​​gebunden.

Beseitigung

Die Eliminationshalbwertszeit von Amantadin wurde verschiedentlich mit 9–37 Stunden angegeben, mit einem Durchschnitt von 24 Stunden oder weniger. Die Clearance von Amantadin ist verringert, die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels sind erhöht und die Eliminationshalbwertszeit kann bei gesunden geriatrischen Erwachsenen im Vergleich zu gesunden jungen Erwachsenen verlängert sein. Bei geriatrischen Männern im Alter von 60–76 Jahren wurde über eine Halbwertszeit von 29 Stunden (Bereich: 20–41 Stunden) berichtet. Darüber hinaus verlängert sich die Halbwertszeit von Amantadin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (dh Kreatinin-Clearance unter 40 ml/Minute pro 1,73 m2) um mindestens das Zwei- bis Dreifache. In einer Studie lag die Halbwertszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 13,7–43,1 ml/Minute pro 1,73 m2 zwischen 18,5 und 81,3 Stunden und bei Patienten, die sich einer chronischen Hämodialyse unterzogen, im Durchschnitt bei 8,3 Tagen (Bereich: 7–10,3 Tage).

Während Amantadin grundsätzlich unverändert im Urin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird, wurden mindestens 8 Metaboliten im Urin identifiziert. Amantadin unterliegt einer N-Acetylierung und etwa 5–15 % einer absorbierten Dosis werden als Acetylamantadin im Urin ausgeschieden. Ob dieser Stoffwechselweg durch den Acetylator-Phänotyp beeinflusst wird, muss noch geklärt werden. Die klinische Bedeutung der Amantadin-Metaboliten ist unbekannt. Durch die Ansäuerung des Urins wird die Ausscheidungsrate von Amantadin erhöht, und die Verabreichung von Arzneimitteln, die den Urin ansäuern, kann die Ausscheidung von Amantadin aus dem Körper steigern. Amantadin wird durch Hämodialyse nur minimal entfernt.

Chemie und Stabilität

Chemie

Amantadinhydrochlorid ist ein synthetischer antiviraler Wirkstoff, der aus einem Adamantan-Derivat (einem symmetrischen trizyklischen Amin) besteht. Amantadin ist strukturell mit Rimantadin verwandt und unterscheidet sich nur in der Seitenkette des 10-Kohlenstoff-Rings. Während die Struktur-Aktivitäts-Beziehung der Adamantane noch bestimmt werden muss, ist der Octanol/Wasser-Koeffizient für Amantadin wesentlich niedriger als der für Rimantadin.

Amantadinhydrochlorid liegt als weißes oder praktisch weißes, kristallines Pulver vor, das einen bitteren Geschmack hat und eine Löslichkeit von etwa 400 mg/ml in Wasser und 200 mg/ml in Alkohol bei 25 °C aufweist. Amantadinhydrochlorid hat einen pKa von 9.

Stabilität

Im Handel erhältliche Amantadinhydrochlorid-Tabletten, mit Flüssigkeit gefüllte Kapseln und Lösungen zum Einnehmen sollten in dichten Behältern bei 20–25 °C gelagert werden, können jedoch Temperaturen zwischen 15–30 °C ausgesetzt werden.

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

* Erhältlich bei einem oder mehreren Herstellern, Händlern und/oder Umpackern unter generischem (nicht geschütztem) Namen

Amantadinhydrochlorid

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Oral	Kapseln, flüssigkeitsgefüllt	100 mg*	Amantadinhydrochlorid-Kapseln
	Lösung	50 mg/5 ml*	Amantadinhydrochlorid-Lösung zum Einnehmen
	Tablets	100 mg*	Amantadinhydrochlorid-Tabletten

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† Off-Label: Die Verwendung ist derzeit nicht in der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigten Kennzeichnung enthalten.

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