Asenapin (Monographie)

Warnung

Geriatrische Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Sterberisiko.
Asenapin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen. (Siehe „Erhöhte Mortalität bei geriatrischen Patienten mit demenzbedingter Psychose“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Einführung

Verwendungsmöglichkeiten für Asenapin

Schizophrenie

Akute und Erhaltungstherapie der Schizophrenie bei Erwachsenen.

Die American Psychiatric Association (APA) betrachtet die meisten atypischen Antipsychotika als Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung der akuten Phase der Schizophrenie (einschließlich der ersten psychotischen Episoden).

Patienten, die auf ein Medikament nicht ansprechen oder es nicht vertragen, können erfolgreich mit einem Wirkstoff aus einer anderen Klasse oder mit einem anderen Nebenwirkungsprofil behandelt werden.

Bipolare Störung

Akute Behandlung als Monotherapie oder Zusatztherapie mit Lithium oder Valproat bei manischen oder gemischten Episoden im Zusammenhang mit einer Bipolar-I-Störung (mit oder ohne psychotische Merkmale).

Erhaltungstherapie als Monotherapie der Bipolar-I-Störung.

Dosierung und Verabreichung von Asenapin

Verwaltung

Sublinguale Verwaltung

Tabletten zweimal täglich sublingual verabreichen.

Nehmen Sie die Sublingualtablette erst kurz vor der Verabreichung aus der Blisterpackung. Ziehen Sie die Blisterpackung mit trockenen Händen aus der Hülle und ziehen Sie die farbige Lasche ab, um das Tablet freizulegen. Schieben Sie die Tablette nicht durch die Blisterverpackung. Nehmen Sie die Tablette vorsichtig heraus, legen Sie sie unter die Zunge und lassen Sie sie dann vollständig auflösen (dauert normalerweise etwa 10 Sekunden).

Nach der Verabreichung dürfen Sie 10 Minuten lang nichts essen oder trinken. Teilen, zerdrücken, kauen oder schlucken Sie die Sublingualtabletten nicht. (Siehe Nahrung und Wasser unter Pharmakokinetik.)

Dosierung

Erhältlich als Asenapinmaleat; Dosierung ausgedrückt in Asenapin.

Pädiatrische Patienten

Bipolare Störung

Manische und gemischte Episoden: Monotherapie

Sublingual

Kinder und Jugendliche im Alter von 10–17 Jahren: Anfänglich 2,5 mg zweimal täglich. Die empfohlene Zieldosis beträgt 2,5–10 mg zweimal täglich. Basierend auf der individuellen Reaktion und Verträglichkeit des Patienten kann die Dosis nach 3 Tagen auf 5 mg zweimal täglich und nach weiteren 3 Tagen auf 10 mg zweimal täglich erhöht werden. Passen Sie die Dosierung sorgfältig an, um das Risiko einer Dystonie zu verringern. (Siehe „Anwendung bei Kindern“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.) Die Sicherheit von Dosierungen > 10 mg zweimal täglich wurde nicht bewertet.

Erwachsene

Schizophrenie

Sublingual

Für die akute Behandlung beträgt die empfohlene Anfangs- und Zieldosis 5 mg zweimal täglich. Je nach Verträglichkeit kann die Dosis nach 1 Woche auf 10 mg zweimal täglich erhöht werden. Die höhere Dosierung (10 mg zweimal täglich) brachte in klinischen Studien keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen, war jedoch eindeutig mit verstärkten Nebenwirkungen verbunden. Die Sicherheit von Dosierungen > 10 mg zweimal täglich wurde nicht bewertet.

Für die Erhaltungstherapie beträgt der empfohlene Zieldosisbereich 5–10 mg zweimal täglich.

Bei Patienten mit Remission der ersten oder mehrerer Episoden empfiehlt die APA entweder eine unbefristete Erhaltungstherapie oder ein schrittweises Absetzen des Antipsychotikums mit engmaschiger Nachbeobachtung und einem Plan zur Wiederaufnahme der Behandlung bei erneutem Auftreten der Symptome. Erwägen Sie einen Abbruch der antipsychotischen Therapie erst nach ≥ 1 Jahr Symptomremission oder optimalem Ansprechen während der Einnahme des Arzneimittels. Eine unbefristete Erhaltungstherapie wird empfohlen, wenn der Patient bereits mehrere psychotische Episoden oder innerhalb von 5 Jahren zwei Episoden erlebt hat.

Bipolare Störung

Manische und gemischte Episoden: Monotherapie oder Kombinationstherapie

Sublingual

Monotherapie zur Akutbehandlung: Die Anfangs- und Zieldosis beträgt 5–10 mg zweimal täglich. Die Sicherheit von Dosierungen > 10 mg zweimal täglich wurde nicht bewertet.

Zusatztherapie mit Lithium oder Valproat zur Akutbehandlung: Zunächst 5 mg zweimal täglich. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosierung auf 10 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Sicherheit von Dosierungen > 10 mg zweimal täglich wurde nicht bewertet.

Bei ansprechenden Patienten ist die medikamentöse Therapie über die akute Reaktion hinaus fortzusetzen.

Monotherapie zur Erhaltungstherapie: Setzen Sie die gleiche Dosierung wie während der Stabilisierung fort (5–10 mg zweimal täglich). Basierend auf dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosierung von 10 mg zweimal täglich auf 5 mg zweimal täglich verringert werden. Die Sicherheit von Dosierungen > 10 mg zweimal täglich wurde nicht bewertet.

Verschreibungsgrenzen

Pädiatrische Patienten

Bipolare Störung

Manische und gemischte Episoden

Sublingual

Die Sicherheit von Dosierungen > 10 mg zweimal täglich wurde nicht bewertet.

Erwachsene

Schizophrenie

Sublingual

Die Sicherheit von Dosierungen > 10 mg zweimal täglich wurde nicht bewertet.

Bipolare Störung

Manische und gemischte Episoden

Sublingual

Die Sicherheit von Dosierungen > 10 mg zweimal täglich wurde nicht bewertet.

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Die Anwendung ist kontraindiziert.

Leichte (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwere (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. (Siehe Absorption: Besondere Patientengruppen, unter Pharmakokinetik.)

Nierenfunktionsstörung

Eine routinemäßige Dosisanpassung ist nicht erforderlich. (Siehe Absorption: Spezielle Populationen unter Pharmakokinetik und auch Elimination: Spezielle Populationen unter Pharmakokinetik.)

Geriatrische Patienten

Eine routinemäßige Dosisanpassung ist nicht erforderlich. (Siehe „Geriatrische Anwendung“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“ und auch „Absorption: Spezielle Patientengruppen“ unter „Pharmakokinetik“.)

Geschlecht, Rasse oder Raucherstatus

Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht, Rasse oder Raucherstatus ist nicht routinemäßig erforderlich.

Vorsichtsmaßnahmen für Asenapin

Kontraindikationen

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Asenapinmaleat oder einen der Bestandteile der Formulierung. (Siehe „Überempfindlichkeitsreaktionen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Warnungen

Erhöhte Mortalität bei geriatrischen Patienten mit demenzbedingter Psychose

Erhöhtes Sterberisiko bei der Anwendung von Antipsychotika bei geriatrischen Patienten mit demenzbedingter Psychose.

Analysen von 17 placebokontrollierten Studien zu demenzbedingten Psychosen bei geriatrischen Patienten, die hauptsächlich atypische Antipsychotika erhielten, ergaben einen etwa 1,6- bis 1,7-fachen Anstieg der Mortalität im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten.

Die meisten Todesfälle schienen auf kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oder Infektionen (hauptsächlich Lungenentzündung) zurückzuführen zu sein.

Antipsychotika, einschließlich Asenapin, sind für die Behandlung demenzbedingter Psychosen nicht zugelassen. (Siehe „Erhöhte Mortalität bei geriatrischen Patienten mit demenzbedingter Psychose“ im Abschnitt „Warnhinweis“, „Zerebrovaskuläre Ereignisse bei geriatrischen Patienten mit demenzbedingter Psychose“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“ und siehe auch „Dysphagie“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“).

Empfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter Asenapin wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Zu den Symptomen gehörten Anaphylaxie, Angioödem, Hypotonie, Tachykardie, geschwollene Zunge, Atemnot, pfeifende Atmung und Hautausschlag. In einigen Fällen wurde über das Auftreten von mehr als einer Überempfindlichkeitsreaktion berichtet, und in mehreren Fällen wurde über das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen nach der ersten Dosis berichtet. Bei einigen Patienten verschwanden die Symptome nach Absetzen von Asenapin; andere erforderten Krankenhausaufenthalte oder Besuche in der Notaufnahme sowie therapeutische Eingriffe. (Siehe „Kontraindikationen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“ und auch „Hinweise für Patienten“.)

Weitere Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Zerebrovaskuläre Ereignisse bei geriatrischen Patienten mit demenzbedingter Psychose

In placebokontrollierten Studien wurde bei geriatrischen Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit bestimmten atypischen Antipsychotika (Aripiprazol, Olanzapin, Risperidon) behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz unerwünschter zerebrovaskulärer Ereignisse (zerebrovaskuläre Unfälle und TIAs), einschließlich Todesfälle, beobachtet. Asenapin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen. (Siehe „Erhöhte Mortalität bei geriatrischen Patienten mit demenzbedingter Psychose“ in der Box-Warnung.)

Malignes neuroleptisches Syndrom

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS), ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der durch Hyperpyrexie, Muskelsteifheit, Delirium und autonome Instabilität gekennzeichnet ist und über das bei Antipsychotika, einschließlich Asenapin, berichtet wird.

Bei Verdacht auf NMS ist die Therapie sofort abzubrechen und eine intensive symptomatische Behandlung und Überwachung durchzuführen.

Spätdyskinesie

Spätdyskinesie, ein Syndrom bestehend aus potenziell irreversiblen, unwillkürlichen dyskinetischen Bewegungen, über das bei der Anwendung von Antipsychotika, einschließlich Asenapin, berichtet wurde.

Reservieren Sie eine antipsychotische Langzeitbehandlung für Patienten mit chronischen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie auf Antipsychotika ansprechen, und für die alternative, wirksame, aber möglicherweise weniger schädliche Behandlungen nicht verfügbar oder angemessen sind. Bei Patienten, die eine chronische Behandlung benötigen, verwenden Sie die niedrigste Dosierung und die kürzeste Behandlungsdauer, die erforderlich sind, um ein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen zu erzielen. Überprüfen Sie regelmäßig die Notwendigkeit einer weiteren Therapie.

Die APA empfiehlt, Patienten, die atypische Antipsychotika erhalten, alle 12 Monate auf abnormale unwillkürliche Bewegungen zu untersuchen; Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Spätdyskinesie alle 6 Monate eine Untersuchung durchführen. Erwägen Sie das Absetzen von Asenapin, wenn Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten. Einige Patienten benötigen jedoch möglicherweise trotz Vorliegen des Syndroms eine Behandlung.

Stoffwechselveränderungen

Atypische Antipsychotika, einschließlich Asenapin, haben Stoffwechselveränderungen verursacht, darunter Hyperglykämie und Diabetes mellitus, Dyslipidämie und Gewichtszunahme. Während alle atypischen Antipsychotika einige Stoffwechselveränderungen hervorrufen, hat jedes Medikament sein eigenes spezifisches Risikoprofil. (Siehe Hyperglykämie und Diabetes mellitus, siehe Dyslipidämie und auch Gewichtszunahme unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten, die atypische Antipsychotika erhielten, wurde über Hyperglykämie berichtet, die manchmal schwerwiegend war und mit Ketoazidose, hyperosmolarem Koma oder Tod einherging. Bei mit Asenapin behandelten Patienten wurde über Hyperglykämie berichtet. In kontrollierten Kurzzeitstudien mit Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Manie kam es bei etwa 0–5 bzw. 6–16 % der mit Asenapin behandelten Patienten zu Verschiebungen von normalen zu hohen bzw. von grenzwertigen zu hohen Nüchternglukosekonzentrationen. In einer längerfristigen (ein Jahr) Vergleichs-kontrollierten Doppelblindstudie betrug der mittlere Anstieg der Nüchternglukosekonzentrationen gegenüber dem Ausgangswert 2,4 mg/dl.

Bestimmen Sie den Blutzucker vor oder kurz nach Beginn der antipsychotischen Therapie und überwachen Sie ihn dann regelmäßig während der Langzeittherapie. (Siehe Hinweise für Patienten.)

Dyslipidämie

Bei Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurden unerwünschte Veränderungen der Lipidparameter beobachtet. Allerdings beeinflusst Asenapin das Lipidprofil während der Kurzzeittherapie nicht wesentlich.

Zu Beginn (d. h. vor oder kurz nach Beginn der Therapie) und regelmäßige Nachuntersuchungen der Nüchtern-Lipidwerte werden während der Asenapin-Therapie empfohlen.

Gewichtszunahme

Gewichtszunahme beobachtet unter atypischer antipsychotischer Therapie, einschließlich Asenapin.

Der Hersteller empfiehlt eine regelmäßige Gewichtskontrolle zu Beginn und während der Therapie. Überwachen Sie bei pädiatrischen Patienten die Gewichtszunahme und beurteilen Sie sie anhand der erwarteten Gewichtszunahme bei normalem Wachstum.

Orthostatische Hypotonie, Synkope und andere hämodynamische Effekte

Bei atypischen Antipsychotika wird über das Risiko einer orthostatischen Hypotonie und Synkope berichtet, insbesondere während der anfänglichen Dosistitration und bei einer Dosiserhöhung.

In klinischen Studien mit Erwachsenen, einschließlich Langzeitstudien ohne Vergleich mit Placebo, wurde bei 0,6 % der mit Asenapin behandelten Patienten über Synkopen berichtet. In Kurzzeitstudien zur bipolaren Manie bei pädiatrischen Patienten wurde Synkope bei 1 % der Patienten berichtet, die zweimal täglich 2,5 oder 5 mg Asenapin erhielten, und bei keinem Patienten, der zweimal täglich 10 mg Asenapin erhielt.

Überwachen Sie orthostatische Vitalfunktionen bei Patienten, die anfällig für Hypotonie sind (z. B. geriatrische Patienten, Patienten mit Dehydration oder Hypovolämie, Patienten, die gleichzeitig eine blutdrucksenkende Therapie erhalten), Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Erregungsleitungsstörungen). ) und Patienten mit zerebrovaskulärer Erkrankung. Bei Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, die Hypotonie, Bradykardie, Atemdepression oder ZNS-Depression verursachen können, ist Vorsicht geboten (siehe „Wechselwirkungen“). Bei allen solchen Patienten sollte eine Überwachung der orthostatischen Vitalfunktionen in Betracht gezogen werden. Wenn eine Hypotonie auftritt, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Stürze

Kann Schläfrigkeit, posturale Hypotonie sowie motorische und sensorische Instabilität verursachen, was zu Stürzen und in der Folge zu Brüchen oder anderen Verletzungen führen kann.

Führen Sie bei Patienten mit Krankheiten, Beschwerden oder anderen Medikamenten, die diese Wirkungen verstärken könnten, zu Beginn einer antipsychotischen Therapie eine Sturzrisikobewertung durch und wiederholen Sie diese Tests regelmäßig während der Langzeittherapie.

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Leukopenie und Neutropenie im zeitlichen Zusammenhang mit Antipsychotika, einschließlich Asenapin, wurden während klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet. Agranulozytose (einschließlich tödlicher Fälle) wurde auch bei anderen Antipsychotika beobachtet.

Mögliche Risikofaktoren für Leukopenie und Neutropenie sind eine bereits bestehende niedrige Leukozytenzahl oder ANC oder eine Vorgeschichte von medikamenteninduzierter Leukopenie oder Neutropenie. Überwachen Sie das Blutbild während der ersten Monate der Therapie bei Patienten mit solchen Risikofaktoren. Setzen Sie Asenapin beim ersten Anzeichen eines klinisch bedeutsamen Rückgangs der Leukozytenzahl ab, wenn keine anderen ursächlichen Faktoren vorliegen.

Überwachen Sie Patienten mit klinisch bedeutsamer Neutropenie sorgfältig auf Fieber oder andere Anzeichen und Symptome einer Infektion (z. B. Fieber) und behandeln Sie sie umgehend, wenn sie auftreten. Bei Auftreten einer schweren Neutropenie (ANC < 1000/mm3) Asenapin absetzen; Überwachen Sie den Leukozytengehalt, bis eine Genesung erfolgt.

Verlängerung des QT-Intervalls

Relativ geringe Anstiege (2–5 ms bei Asenapin im Vergleich zu Placebo) des korrigierten QT-Intervalls (QTc), die bei Erwachsenen mit Schizophrenie in einer kontrollierten und speziellen QT-Studie beobachtet wurden; Diese Anstiege waren etwas geringer als die bei Patienten, die Quetiapin erhielten. In klinischen Studien wurden QT-Intervallverlängerungen > 500 ms nach Studienbeginn mit ähnlicher Häufigkeit für Asenapin und Placebo berichtet; Torsades de Pointes oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer verzögerten ventrikulären Repolarisation wurden nicht berichtet.

Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte und unter anderen Umständen, die das Risiko von Torsades de Pointes und/oder plötzlichem Tod erhöhen können (z. B. Bradykardie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie). Vorliegen einer angeborenen QT-Intervall-Verlängerung). (Siehe „Medikamente, die das QT-Intervall verlängern“ unter „Wechselwirkungen“.)

Hyperprolaktinämie

Kann zu erhöhten Prolaktinkonzentrationen im Serum führen, die bei chronischer Verabreichung bestehen bleiben und klinische Störungen verursachen können (z. B. Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Gynäkomastie, Impotenz); Eine mit Hypogonadismus verbundene chronische Hyperprolaktinämie kann sowohl bei Frauen als auch bei Männern zu einer verminderten Knochendichte führen.

Wenn Sie eine Asenapin-Therapie bei einer Patientin mit bereits erkanntem Brustkrebs in Betracht ziehen, bedenken Sie, dass etwa ein Drittel der Brustkrebserkrankungen beim Menschen in vitro prolaktinabhängig sind.

Anfälle

In klinischen Studien zu Schizophrenie und bipolarer Manie wurden bei 0,3 % der mit Asenapin behandelten erwachsenen Patienten Anfälle gemeldet. In einer Kurzzeitstudie zur bipolaren Manie wurden bei pädiatrischen Patienten keine Anfälle gemeldet.

Bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder Erkrankungen, die die Anfallsschwelle herabsetzen können, ist Vorsicht geboten. Solche Erkrankungen können bei Patienten ≥ 65 Jahren häufiger auftreten.

Kognitive und motorische Beeinträchtigung

In klinischen Studien wurde bei 13–26 % der erwachsenen Patienten und 46–53 % der pädiatrischen Patienten unter Asenapin berichtet. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“ und siehe auch „Hinweise für Patienten“.)

Regulierung der Körpertemperatur

Störung der Fähigkeit zur Regulierung der Körperkerntemperatur möglich bei atypischen Antipsychotika, einschließlich Asenapin; Bei ≤ 1 % der mit Asenapin behandelten Patienten traten in klinischen Studien vor der Markteinführung Nebenwirkungen auf, die auf einen Anstieg der Körpertemperatur hindeuten (z. B. Fieber, Hitzegefühl).

Seien Sie vorsichtig bei Patienten, bei denen Erkrankungen auftreten, die zu einem Anstieg der Körperkerntemperatur führen können (z. B. anstrengende körperliche Betätigung, extreme Hitze, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung, Dehydrierung).

Dysphagie

Motilitätsstörungen und Aspiration der Speiseröhre im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika. Unter Asenapin wurde über Dysphagie berichtet. Bei Patienten mit Aspirationsrisiko mit Vorsicht anwenden.

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Bisher wurden keine Studien an schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen keine menschlichen Daten vor, die Aufschluss über das drogenbedingte Risiko geben. In Tierreproduktionsstudien war Asenapin bei Dosierungen, die dem 0,7- bzw. 0,4-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) entsprachen, nicht teratogen. Bei Tieren erhöhte das Medikament den Verlust nach der Implantation und den frühen Tod der Jungtiere und verringerte die Überlebensrate und Gewichtszunahme der nachfolgenden Jungtiere. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko einer Asenapin-Exposition für den Fötus.

Risiko für extrapyramidale Symptome und/oder Entzugssymptome (z. B. Unruhe, Hypertonie, Hypotonie, Zittern, Schläfrigkeit, Atemnot, Fütterstörung) bei Neugeborenen, die im dritten Trimester Antipsychotika ausgesetzt waren. Die Schwere der Symptome war unterschiedlich; Einige Säuglinge erholten sich innerhalb von Stunden bis Tagen ohne spezifische Behandlung, während andere einen längeren Krankenhausaufenthalt erforderten. Überwachen Sie Neugeborene auf extrapyramidale und/oder Entzugserscheinungen; Wenn solche Symptome auftreten, behandeln Sie sie angemessen.

Nationales Schwangerschaftsregister für atypische Antipsychotika: 866-961-2388 und [Web].

Stillzeit

Asenapin verteilt sich bei Ratten in der Milch; Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Auswirkungen des Arzneimittels auf gestillte Säuglinge und auf die Milchproduktion sind ebenfalls nicht bekannt.

Wägen Sie den Nutzen der Asenapin-Therapie für die Frau und den Nutzen des Stillens gegenüber dem potenziellen Risiko für den Säugling durch die Exposition gegenüber dem Arzneimittel oder durch die zugrunde liegende Erkrankung der Mutter ab.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren nicht untersucht.

Sicherheit und Wirksamkeit der Asenapin-Monotherapie zur Behandlung der Bipolar-I-Störung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10–17 Jahren nachgewiesen. Solche Patienten scheinen empfindlicher auf Dystonie zu reagieren, wenn der anfängliche Dosistitrationsplan nicht eingehalten wird; Titrieren Sie die Dosierung gemäß dem vom Hersteller empfohlenen Zeitplan (siehe Dosierung unter Dosierung und Anwendung). Sicherheit und Wirksamkeit als Zusatztherapie zur Behandlung der bipolaren Störung bei pädiatrischen Patienten sind bisher nicht erwiesen. (Siehe Eliminierung: Spezielle Populationen unter Pharmakokinetik.)

Die Wirksamkeit zur Behandlung von Schizophrenie bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. In einer kurzfristigen (d. h. 8 Wochen dauernden) placebokontrollierten Studie an Jugendlichen im Alter von 12–17 Jahren mit Schizophrenie verbesserte Asenapin (2,5 oder 5 mg zweimal täglich) den PANSS-Gesamtscore im Vergleich zu Placebo nicht wesentlich. Die Verträglichkeit von Asenapin in dieser Studie war im Allgemeinen ähnlich der, die in den bipolaren Studien bei Kindern und bei bipolaren Erkrankungen und Schizophrenie bei Erwachsenen beobachtet wurde. Darüber hinaus wurden in einer 26-wöchigen, offenen, unkontrollierten Sicherheitsstudie an pädiatrischen Patienten mit Schizophrenie keine wichtigen Sicherheitsergebnisse gemeldet.

Geriatrische Verwendung

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten im Alter von 65 Jahren vor, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Erwachsene. Risiko einer schlechteren Toleranz und Orthostase; sorgfältig überwachen. (Siehe „Geriatrische Patienten“ unter „Dosierung und Anwendung“ und siehe auch „Absorption: Besondere Patientengruppen“ unter „Pharmakokinetik“.)

Geriatrische Patienten mit demenzbedingter Psychose, die entweder mit konventionellen oder atypischen Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Sterberisiko; Eine erhöhte Inzidenz unerwünschter zerebrovaskulärer Ereignisse wurde auch bei bestimmten atypischen Antipsychotika beobachtet. Asenapin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen. (Siehe „Erhöhte Mortalität bei geriatrischen Patienten mit demenzbedingter Psychose“ im Abschnitt „Warnhinweis“ und siehe auch „Zerebrovaskuläre Ereignisse bei geriatrischen Patienten mit demenzbedingter Psychose“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Leberfunktionsstörung

Wesentlich höhere Expositionen wurden bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) beobachtet. Daher ist die Anwendung bei solchen Patienten kontraindiziert. (Siehe Absorption: Besondere Patientengruppen, unter Pharmakokinetik.)

Bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist die Exposition nicht wesentlich verändert; Daher ist bei solchen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Die Exposition war bei Personen mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung und Personen mit normaler Nierenfunktion ähnlich; Dosisanpassung nicht erforderlich. (Siehe Absorption: Spezielle Populationen unter Pharmakokinetik und auch Elimination: Spezielle Populationen unter Pharmakokinetik.)

Häufige Nebenwirkungen

Erwachsene mit Schizophrenie (Akutbehandlung): Akathisie (einschließlich Hyperkinesie), orale Hypästhesie, Schläfrigkeit (einschließlich Sedierung und Hypersomnie). Akathisie scheint dosisabhängig zu sein. Das Verträglichkeitsprofil der Erhaltungstherapie der Schizophrenie ähnelte dem der Akutbehandlung.

Erwachsene mit bipolarer Störung (Akutbehandlung; Monotherapie oder Zusatztherapie): Schläfrigkeit (einschließlich Sedierung und Hypersomnie), orale Hypästhesie, Schwindel, andere extrapyramidale Symptome als Akathisie (z. B. Dystonie, Blepharospasmus, Torticollis, Dyskinesie, Spätdyskinesie, Muskelsteifheit, Parkinsonismus , Gangstörung, maskiertes Gesicht, Zittern), Akathisie. Alle häufigen Nebenwirkungen scheinen dosisabhängig zu sein. Das Verträglichkeitsprofil bei der Erhaltungstherapie manischer oder gemischter Episoden im Zusammenhang mit der Bipolar-1-Störung war ähnlich dem bei der Akutbehandlung.

Pädiatrische Patienten mit bipolarer Störung (Akutbehandlung; Monotherapie): Schläfrigkeit (einschließlich Sedierung und Hypersomnie), Schwindel, Geschmacksstörung, orale Hypästhesie, Übelkeit, gesteigerter Appetit, Müdigkeit, Gewichtszunahme. Die Häufigkeit der Müdigkeit scheint dosisabhängig zu sein.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Wird hauptsächlich durch direkte Glucuronidierung durch UGT1A4 und oxidativen Metabolismus durch CYP-Isoenzyme, hauptsächlich durch CYP1A2 und in geringerem Maße durch CYP3A4 und CYP2D6, metabolisiert. Hemmt schwach CYP2D6; scheint weder CYP1A2 noch CYP3A4 zu induzieren.

Arzneimittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen oder durch diese metabolisiert werden

Arzneimittel, die sowohl Substrate als auch Inhibitoren von CYP2D6 sind: Klinisch wichtige pharmakokinetische Wechselwirkungen möglich. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

Starke CYP1A2-Inhibitoren: Möglicherweise erhöhte Asenapin-Exposition; Je nach klinischem Ansprechen kann eine Dosisreduktion von Asenapin erforderlich sein.

Medikamente, die das QT-Intervall verlängern

Möglicher additiver Effekt auf die Verlängerung des QT-Intervalls; Vermeiden Sie die gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. (Siehe „Verlängerung des QT-Intervalls“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Blutdrucksenkende Mittel und Medikamente, die Bradykardie verursachen

Kann die blutdrucksenkende Wirkung bestimmter blutdrucksenkender Mittel und anderer Medikamente verstärken, die Hypotonie oder Bradykardie verursachen können. Gleichzeitig mit Vorsicht anwenden; Erwägen Sie die Überwachung orthostatischer Vitalfunktionen bei gleichzeitiger Anwendung. (Siehe „Orthostatische Hypotonie, Synkope und andere hämodynamische Auswirkungen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“ und siehe auch „Spezifische Arzneimittel“ unter „Wechselwirkungen“.)

Überwachen Sie den Blutdruck bei gleichzeitiger Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln. Wenn sich eine Hypotonie entwickelt, sollte eine Reduzierung der Asenapin-Dosis in Betracht gezogen werden. Passen Sie die Dosierung von blutdrucksenkenden Mitteln gegebenenfalls an den Blutdruck an. (Siehe „Orthostatische Hypotonie, Synkope und andere hämodynamische Auswirkungen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“ und siehe auch „Ratschläge für Patienten“.)

Spezifische Medikamente

Arzneimittel	Interaktion	Kommentare

Antiarrhythmika (Klasse Ia und III; z. B. Amiodaron, Procainamid, Chinidin, Sotalol)	Erhöhtes Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung	Gleichzeitige Anwendung vermeiden
Anticholinergika	Mögliche Störung der Regulierung der Körpertemperatur	Mit Vorsicht verwenden
Antipsychotika, die das QT-Intervall verlängern (z. B. Chlorpromazin, Haloperidol, Olanzapin, Paliperidon, Pimozid, Quetiapin, Thioridazin, Ziprasidon)	Erhöhtes Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung	Gleichzeitige Anwendung vermeiden
Carbamazepin	Carbamazepin verringerte die Spitzenkonzentrationen und AUC von Asenapin leicht	Eine Anpassung der Asenapin-Dosis ist nicht erforderlich
Cimetidin	Cimetidin (Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2) senkte die Spitzenkonzentrationen von Asenapin leicht und erhöhte die AUC von Asenapin ganz leicht	Eine Anpassung der Asenapin-Dosis ist nicht erforderlich
Ciprofloxacin	Möglicherweise erhöhte Asenapin-Exposition; Dystonie wurde bei mit Asenapin behandelten Patienten nach Beginn der Behandlung mit Ciprofloxacin (CYP1A2-Inhibitor) berichtet	Je nach klinischem Ansprechen kann eine Dosisreduktion von Asenapin erforderlich sein
ZNS-Agenten	Mögliche zusätzliche ZNS-dämpfende Wirkung, einschließlich erhöhtem Sturzrisiko	Gleichzeitig mit Vorsicht verwenden Führen Sie Sturzrisikobewertungen durch (siehe „Stürze“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“).
Fluvoxamin	Fluvoxamin (starker CYP1A2-Inhibitor) erhöhte die Spitzenkonzentrationen und AUC von Asenapin bei einer suboptimalen Dosierung leicht; Eine therapeutische Dosierung von Fluvoxamin kann zu einem stärkeren Anstieg der Asenapin-Konzentrationen führen	Je nach klinischem Ansprechen kann eine Dosisreduktion von Asenapin erforderlich sein
Gatifloxacin	Erhöhtes Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung	Gleichzeitige Anwendung vermeiden
Blutdrucksenkende Mittel	Additive blutdrucksenkende Wirkung	Gleichzeitig mit Vorsicht anwenden; Überwachen Sie den Blutdruck und erwägen Sie die Überwachung orthostatischer Vitalfunktionen Passen Sie die Dosierung des blutdrucksenkenden Mittels an, wenn sich eine Hypotonie entwickelt
Imipramin	Imipramin (CYP1A2-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Spitzenkonzentrationen und AUC von Asenapin leicht Asenapin hatte keinen Einfluss auf die Konzentrationen des Imipramin-Metaboliten Desipramin (CYP2D6-Substrat).	Eine Anpassung der Asenapin-Dosis ist nicht erforderlich
Lithium	Pharmakokinetik von Asenapin nicht beeinträchtigt; Asenapin scheint die Lithiumkonzentrationen nicht zu beeinflussen	Eine Anpassung der Asenapin-Dosis ist nicht erforderlich
Moxifloxacin	Erhöhtes Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung	Gleichzeitige Anwendung vermeiden
Paroxetin	Verdoppelung der Spitzenkonzentrationen und Exposition von Paroxetin (CYP2D6-Substrat und -Inhibitor) Leichter Rückgang der Asenapin-Spitzenkonzentrationen und AUCs	Reduzieren Sie die Paroxetin-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung um die Hälfte; Eine Anpassung der Asenapin-Dosis ist nicht erforderlich
Rauchen	Pharmakokinetische Wechselwirkungen unwahrscheinlich	Eine Dosisanpassung basierend auf dem Raucherstatus ist nicht erforderlich
Tetrabenazin	Erhöhtes Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung	Gleichzeitige Anwendung vermeiden
Valproinsäure	Valproat erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Asenapin leicht und verringerte die AUCs von Asenapin leicht; Asenapin scheint die Valproatkonzentrationen nicht zu beeinflussen	Eine Anpassung der Asenapin-Dosis ist nicht erforderlich

Pharmakokinetik von Asenapin

Absorption

Bioverfügbarkeit

Aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit (<2 %) und des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der nach oraler Einnahme von Tabletten beobachtet wird, wird die Anwendung sublingual erfolgen.

Nach sublingualer Verabreichung wird es schnell von der sublingualen, supralingualen und bukkalen Schleimhaut absorbiert; Spitzenplasmakonzentrationen werden innerhalb von 0,5–1,5 Stunden erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Sublingualtabletten (5 mg) beträgt 35 %.

Steady-State-Plasmakonzentrationen werden bei zweimal täglicher Verabreichung innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Nahrung und Wasser

Die Nahrungsaufnahme unmittelbar vor oder 4 Stunden nach der sublingualen Verabreichung einer einzelnen 5-mg-Dosis bei Erwachsenen verringerte die Exposition um 20 bzw. 10 %, wahrscheinlich aufgrund einer erhöhten Leberdurchblutung.

Die Wasseraufnahme 2 und 5 Minuten nach der sublingualen Verabreichung von 10 mg Asenapin bei Erwachsenen verringerte die Exposition um 19 bzw. 10 %; Die Auswirkungen der Wasseraufnahme 10 oder 30 Minuten nach der Verabreichung waren gleich. (Siehe Verabreichung unter Dosierung und Verabreichung.)

Besondere Populationen

Rauchen hat keinen Einfluss auf die Exposition.

Bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung war die Exposition ähnlich wie bei Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) war die Exposition durchschnittlich siebenmal höher als bei Personen mit normaler Leberfunktion.

Bei Personen mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung war die Asenapin-Exposition ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion.

Bei geriatrischen Patienten war die Exposition um 30–40 % höher als bei jüngeren erwachsenen Patienten.

Verteilung

Ausmaß

Schnell verbreitet; Ein großes Verteilungsvolumen weist auf eine ausgedehnte extravaskuläre Verteilung hin.

Geht bei Ratten in die Milch über; Es ist nicht bekannt, ob Asenapin und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Milch übergehen.

Plasmaproteinbindung

95 % auf Plasmaproteine (einschließlich Albumin und saures α1-Glykoprotein).

Beseitigung

Stoffwechsel

Metabolisiert hauptsächlich durch direkte Glucuronidierung durch UGT1A4 und oxidativen Metabolismus, hauptsächlich durch CYP1A2 und in geringerem Maße durch CYP3A4 und CYP2D6.

Metaboliten (hauptsächlich Asenapin-N-glucuronid, auch N-Desmethylasenapin und N-Desmethylasenapin-N-carbamoylglucuronid) sind weitgehend inaktiv.

Eliminierungsroute

Nach Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 90 % der Dosis wiedergewonnen; Ungefähr 50 % wurden im Urin und 40 % im Kot wiedergefunden.

Halbwertszeit

Die Halbwertszeit der terminalen Phase (t½β) beträgt durchschnittlich etwa 24 Stunden.

Besondere Populationen

Einfluss der Nierenfunktion auf die Elimination von Metaboliten und Einfluss der Hämodialyse auf die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10–17 Jahren ähnelt im Allgemeinen der bei Erwachsenen.

Stabilität

Lagerung

Sublingual

Tablets

20–25°C (kann 15–30°C ausgesetzt werden).

Aktionen

Der genaue Wirkmechanismus von Asenapin bei Schizophrenie und bipolarer Störung ist unbekannt; Die Wirksamkeit bei Schizophrenie kann durch eine Kombination aus antagonistischer Aktivität am zentralen Dopamin Typ 2 (D2) und Serotonin Typ 2 (5-Hydroxytryptamin) vermittelt werden [5-HT2A])-Rezeptoren.
Weist eine hohe Affinität zu den Serotonin-Rezeptoren 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT6 und 5-HT7 auf; Dopamin-D1-, D2A-, D2B-, D3- und D4-Rezeptoren; α1A-, α2A-, α2B- und α2C-adrenerge Rezeptoren; und Histamin-H1-Rezeptoren (mäßige Affinität zu H2-Rezeptoren). Asenapin wirkt in vitro als Antagonist an diesen Rezeptoren.
Besitzt keine nennenswerte Affinität zu muskarinischen cholinergen Rezeptoren oder β-adrenergen Rezeptoren.

Beratung für Patienten

Es ist wichtig, Patienten und Betreuer darüber zu informieren, dass bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, ein erhöhtes Sterberisiko besteht. Patienten und Betreuer sollten außerdem darüber informiert werden, dass Asenapin nicht für die Behandlung älterer Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen ist.
Gefahr schwerwiegender allergischer Reaktionen. Es ist wichtig, Patienten über Anzeichen und Symptome solcher Reaktionen zu informieren (z. B. Atembeschwerden, Schwellung von Gesicht, Zunge oder Rachen, Benommenheit, Juckreiz) und sofort einen Notarzt aufzusuchen, wenn sie auftreten.
Es ist wichtig, die Patienten darüber zu informieren, dass über Reaktionen an der Applikationsstelle (z. B. Mundgeschwüre, Blasen, Abschälen/Abblättern, Entzündungen), vor allem im sublingualen Bereich, berichtet wurde. Weisen Sie die Patienten an, während der Therapie auf solche Reaktionen zu achten.
Risiko von Somnolenz (d. h. Schläfrigkeit, Benommenheit). Es ist wichtig, den Patienten zu raten, bei Tätigkeiten, die geistige Aufmerksamkeit erfordern (z. B. Autofahren, Bedienen gefährlicher Maschinen), Vorsicht walten zu lassen, bis sie Erfahrungen mit der Wirkung des Arzneimittels gesammelt haben.
Es ist wichtig, Patienten und Pflegepersonal über das Risiko von NMS zu informieren, das zu hohem Fieber, steifen Muskeln, Schwitzen, schnellem oder unregelmäßigem Herzschlag, Veränderungen des Blutdrucks und Verwirrtheit führen kann.
Es ist wichtig, Patienten über das Risiko von Stoffwechselveränderungen (z. B. Hyperglykämie und Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Gewichtszunahme) zu informieren, darüber, wie Symptome von Hyperglykämie und Diabetes mellitus zu erkennen sind, und über die Notwendigkeit einer spezifischen Überwachung solcher Veränderungen, einschließlich Blutzucker, Lipide, und Gewicht, während der Therapie.
Risiko einer orthostatischen Hypotonie und einer Synkope (Ohnmacht), insbesondere bei Beginn oder Wiederaufnahme der Behandlung oder bei Erhöhung der Dosierung. Es ist wichtig, Patienten über Maßnahmen zu informieren, die hilfreich sein können (z. B. mehrere Minuten auf der Bettkante sitzen, bevor man morgens aufsteht, und langsam aus der Sitzposition aufstehen).
Risiko einer Leukopenie/Neutropenie. Es ist wichtig, Patienten mit einer vorbestehenden niedrigen Leukozytenzahl oder einer medikamenteninduzierten Leukopenie/Neutropenie in der Vorgeschichte darauf hinzuweisen, dass ihre Leukozytenzahl während der Asenapin-Therapie überwacht werden sollte.
Es ist wichtig, Patienten, bei denen eine chronische Anwendung von Asenapin in Betracht gezogen wird, über das Risiko einer Spätdyskinesie zu informieren. Es ist wichtig, den Patienten zu raten, alle Muskelbewegungen, die nicht gestoppt werden können, einem medizinischen Fachpersonal zu melden.
Es ist wichtig, die Patienten darüber zu informieren, dass orale Hypästhesie, orale Parästhesie und/oder Dysgeusie (abnormaler oder veränderter Geschmack) auftreten können und dass diese Auswirkungen nicht schwerwiegend sind und nach der sublingualen Verabreichung typischerweise vorübergehend sind (d. h. innerhalb einer Stunde verschwinden).
Es ist wichtig, Ärzte über bestehende oder geplante Begleittherapien, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Arzneimittel, sowie über alle Begleiterkrankungen (z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus, Krampfanfälle) zu informieren.
Es ist wichtig, dass Frauen Ärzte informieren, wenn sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen möchten. Es ist wichtig, dass Ärzte die Patienten über die Vorteile und Risiken der Einnahme von Antipsychotika während der Schwangerschaft informieren (einschließlich der Tatsache, dass die Anwendung von Asenapin im dritten Trimester bei Neugeborenen extrapyramidale Symptome und/oder Entzugserscheinungen hervorrufen kann) und über das Schwangerschaftsexpositionsregister (siehe „Schwangerschaft“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“). Es ist wichtig, Patientinnen zu raten, die Einnahme von Asenapin nicht ohne Rücksprache mit ihrem Arzt abzubrechen, wenn sie schwanger werden. Das abrupte Absetzen von Antipsychotika kann zu Komplikationen führen.
Es ist wichtig, Überhitzung oder Austrocknung zu vermeiden.
Bedeutung der korrekten Einnahme von Sublingualtabletten. Nehmen Sie die Sublingualtablette erst unmittelbar vor der Verabreichung aus der Blisterpackung. Ziehen Sie die Blisterpackung mit trockenen Händen aus der Hülle, ziehen Sie die farbige Lasche an der Packung ab und entnehmen Sie die Tablette vorsichtig. Legen Sie die Sublingualtablette unter die Zunge und lassen Sie sie vollständig auflösen. Es ist wichtig, die Blisterpackung nach Gebrauch wieder in die Hülle zu schieben, bis sie einrastet. Es ist wichtig, nach der Verabreichung 10 Minuten lang nichts zu essen oder zu trinken. (Siehe Nahrung und Wasser unter Pharmakokinetik.)
Es ist wichtig, Patienten über andere wichtige Vorsichtsinformationen zu informieren. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen.)

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

Asenapinmaleat

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Sublingual	Tablets	2,5 mg (Asenapin)	Saphris-Schwarzkirschgeschmack	Allergan
		5 mg (Asenapin)	Saphris-Schwarzkirschgeschmack	Allergan
		10 mg (Asenapin)	Saphris-Schwarzkirschgeschmack	Allergan

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