Codein (Analgetikum) (Monographie)
Warnung
Strategie zur Risikobewertung und -minderung (REMS):
Die FDA hat ein REMS für Codein genehmigt, um sicherzustellen, dass der Nutzen das Risiko überwiegt. Das REMS kann für ein oder mehrere Codeinpräparate gelten und besteht aus Folgendem: einem Medikamentenleitfaden und Elementen zur Gewährleistung einer sicheren Anwendung. Sehen
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Mitteilung der FDA zur Arzneimittelsicherheit (13.04.2023): Im Rahmen ihrer laufenden Bemühungen zur Bewältigung der landesweiten Opioidkrise fordert die FDA mehrere Aktualisierungen der Verschreibungsinformationen für Opioid-Schmerzmittel. Die Änderungen werden vorgenommen, um zusätzliche Leitlinien für die sichere Anwendung dieser Medikamente bereitzustellen und gleichzeitig die wichtigen Vorteile bei sachgemäßer Anwendung anzuerkennen. Die Änderungen gelten sowohl für Präparate mit sofortiger Freisetzung (IR) als auch für Präparate mit verlängerter Freisetzung/langwirksamer Wirkung (ER/LA).
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Aktualisierungen der IR-Opioide besagen, dass diese Medikamente nicht über einen längeren Zeitraum angewendet werden sollten, es sei denn, die Schmerzen bleiben so stark, dass ein Opioid-Schmerzmittel erforderlich ist und alternative Behandlungsmöglichkeiten unzureichend sind, und dass viele akute Schmerzzustände, die ambulant behandelt werden, nicht mehr erforderlich sind als ein paar Tage lang ein Opioid-Schmerzmittel.
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Aktualisierungen der ER/LA-Opioide empfehlen, diese Medikamente starken und anhaltenden Schmerzen vorbehalten zu bleiben, die eine längere Behandlungsdauer mit einem täglichen Opioid-Schmerzmittel erfordern und für die alternative Behandlungsmöglichkeiten unzureichend sind.
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Es wird eine neue Warnung vor Opioid-induzierter Hyperalgesie (OIH) für IR- und ER/LA-Opioid-Schmerzmittel hinzugefügt. Dazu gehören Informationen, die die Symptome beschreiben, die OIH von Opioidtoleranz und -entzug unterscheiden.
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Die Informationen in den Warnhinweisen für alle IR- und ER/LA-Opioid-Schmerzmittel werden aktualisiert und neu angeordnet, um die Bedeutung der Warnungen vor lebensbedrohlicher Atemdepression und den Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Opioid-Schmerzmitteln in Verbindung mit Benzodiazepinen oder anderen dämpfenden Arzneimitteln hervorzuheben das zentrale Nervensystem (ZNS).
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Weitere Änderungen werden auch in verschiedenen anderen Abschnitten der Verschreibungsinformationen erforderlich sein, um Ärzte, Patienten und Pflegepersonal über die Risiken dieser Arzneimittel aufzuklären.
Einführung
Verwendungsmöglichkeiten für Codein (Analgetikum)
Codein ist ein mildes Analgetikum, das zur Linderung leichter bis mittelschwerer Schmerzen eingesetzt wird, die durch ein Nichtopiat-Analgetikum nicht gelindert werden können. Aufgrund unterschiedlicher Wirkmechanismen erzeugen Codein und Aspirin oder Paracetamol in Kombination wahrscheinlich additive analgetische Wirkungen. Kombinationen, die Codein, Aspirin und Koffein enthalten, sind wirksam, bewirken jedoch nicht mehr Analgesie als eine Kombination aus Aspirin und Codein.
Zur Verwendung von Codein als Antitussivum siehe 48:08.
Dosierung und Verabreichung von Codein (Analgetikum).
Verwaltung
Codeinsulfat und Codeinphosphat werden oral verabreicht.
Dosierung
Codeinsalze sollten in der niedrigsten wirksamen Dosierung und für die kürzeste Therapiedauer entsprechend den Behandlungszielen des Patienten verabreicht werden. Bei Patienten mit geringem Risiko und bei sehr alten Patienten ist eine reduzierte Dosierung angezeigt. Wenn eine Begleittherapie mit anderen ZNS-Depressiva erforderlich ist, sollten die niedrigsten wirksamen Dosierungen und die kürzestmögliche Dauer der Begleittherapie angewendet werden.
Wenn Opiatanalgetika in fester Kombination mit Nichtopiatanalgetika verabreicht werden, kann die Opiatdosis durch die Nichtopiatkomponente begrenzt sein. Da im Handel erhältliche Präparate Codein und Nichtopiat-Analgetika in unterschiedlichen festen Verhältnissen enthalten und diese Nichtopiat-Analgetika auch in vielen anderen verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Präparaten erhältlich sind, sollte darauf geachtet werden, dass die Therapie nicht dupliziert wird und die Dosierung des Nichtopiat-Arzneimittels nicht überschritten wird maximal empfohlene Dosierungen.
Die Anfangsdosis muss unter Berücksichtigung des vorherigen Opiatkonsums des Patienten individuell angepasst werden; gleichzeitige medikamentöse Therapie; Grad der Opiattoleranz; Gesundheitszustand; Art und Schwere des Schmerzes; und Risikofaktoren für Sucht, Missbrauch und Missbrauch.
Zur Linderung leichter bis mittelschwerer Schmerzen bei Erwachsenen beträgt die übliche orale Dosierung von Codeinphosphat oder Codeinsulfat je nach Bedarf 30 mg alle 4 Stunden; Der übliche Dosisbereich liegt bei 15–60 mg. Die Dosierung für Erwachsene sollte 360 mg täglich nicht überschreiten.
Kinder können täglich 3 mg/kg oder 100 mg/m2 in 6 Einzeldosen erhalten. Alternativ können Kinder alle 4–6 Stunden 0,5 mg/kg oder 15 mg/m2 erhalten. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen: Vorsichtsmaßnahmen für Kinder.)
Bei akuten Schmerzen, die nicht auf ein Trauma oder eine Operation zurückzuführen sind, sollte die verschriebene Menge auf die Menge beschränkt werden, die für die erwartete Dauer der Schmerzen erforderlich ist, die so stark sind, dass eine Opiatanalgesie erforderlich ist (im Allgemeinen 3 Tage oder weniger und selten mehr als 7 Tage). Wenn Opiatanalgetika zur Behandlung chronischer, nicht krebsbedingter Schmerzen eingesetzt werden, empfehlen die US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC), dass Hausärzte die individuellen Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen, bevor sie Dosierungen verschreiben, die 50 mg oder mehr Morphinsulfat täglich (ungefähr) entsprechen 330 mg oder mehr Codeinphosphat oder Codeinsulfat täglich) und Dosierungen, die 90 mg oder mehr Morphinsulfat täglich entsprechen, vermeiden oder ihre Entscheidung, die Dosierung auf solche Werte zu titrieren, sorgfältig begründen. Andere Experten empfehlen die Konsultation eines Spezialisten für Schmerztherapie, bevor eine Dosierung von 80–120 mg Morphinsulfat täglich überschritten wird.
Vorsichtsmaßnahmen für Codein (Analgetikum)
Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen
Codein hat das gleiche toxische Potenzial wie Opiatagonisten und es sollten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen bei der Therapie mit Opiatagonisten beachtet werden.
Codein ist bei Kindern unter 12 Jahren zur Schmerzbehandlung und bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren zur Behandlung postoperativer Schmerzen nach Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie kontraindiziert. Darüber hinaus gibt die FDA an, dass die Verwendung von Codein zur Schmerzbehandlung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren, die fettleibig sind oder an Erkrankungen wie obstruktiver Schlafapnoe oder eingeschränkter Atemfunktion leiden, nicht empfohlen wird. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen: Vorsichtsmaßnahmen für Kinder.)
Personen, die ultraschnelle Metabolisierer von Cytochrom P-450 (CYP) 2D6-Substraten sind, weisen wahrscheinlich höhere als erwartete Serumkonzentrationen von Morphin, dem aktiven Metaboliten von Codein, auf; Daher gibt die FDA an, dass Codein bei solchen Patienten nicht angewendet werden sollte. (Siehe Pharmakokinetik: Pharmakogenomik.)
Die FDA gibt außerdem an, dass die Verwendung von Codein bei stillenden Frauen nicht empfohlen wird, insbesondere bei solchen, bei denen Hinweise auf einen ultraschnellen Metabolismus von CYP2D6-Substraten vorliegen. Bei gestillten Säuglingen, die Codein ausgesetzt waren, wurde über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (z. B. übermäßige Sedierung, Schwierigkeiten beim Stillen, Atemdepression), einschließlich Tod, berichtet. Ein Fall von Opiattoxizität, die zum Tod eines Neugeborenen führte, wurde beim gestillten Säugling einer Frau berichtet, die Codein erhielt; Gentests der Frau ergaben, dass sie eine ultraschnelle Metabolisiererin von Codein war. (Siehe Pharmakokinetik: Pharmakogenomik.) In der Muttermilch und im Blut des Säuglings wurden höhere Morphinkonzentrationen als erwartet gefunden. Bei gestillten Säuglingen, deren Mütter Codein in Kombination mit Paracetamol erhielten, wurde außerdem häufiger über Schläfrigkeit berichtet als bei Säuglingen, deren Mütter nur Paracetamol erhielten. Bei einigen dieser Frauen wurden Hinweise auf einen ultraschnellen Metabolismus von CYP2D6-Substraten gefunden. Die Konzentrationen von Morphin in der Muttermilch sind niedrig und dosisabhängig bei Frauen, die normale Codein-Metabolisierer sind. Obwohl sie in der klinischen Praxis nicht routinemäßig eingesetzt werden, stehen von der FDA zugelassene Tests (z. B. der AmpliChip CYP450-Test) zur Identifizierung des CYP2D6-Genotyps einer Person zur Verfügung. Tests allein können das Risiko von Nebenwirkungen jedoch möglicherweise nicht ausreichend vorhersagen. Säuglinge, die über die Muttermilch Codein ausgesetzt waren, sollten engmaschig auf klinische Anzeichen einer Opiattoxizität (z. B. Sedierung, Schwierigkeiten beim Stillen oder Atmen, Hypotonie) überwacht werden. Treten solche Symptome auf, sollten die Betreuer umgehend eine medizinische Behandlung des Säuglings in Anspruch nehmen.
Wenn Präparate, die Codein in fester Kombination mit anderen Arzneimitteln enthalten, verabreicht werden, müssen die für jeden Inhaltsstoff geltenden Vorsichtsmaßnahmen, Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen berücksichtigt werden.
Pädiatrische Vorsichtsmaßnahmen
Pädiatrische Patienten, die Codein zur Schmerzbehandlung erhalten, insbesondere solche, die übergewichtig sind, an obstruktiver Schlafapnoe oder schwerer Lungenerkrankung leiden oder Hinweise auf einen ultraschnellen Metabolismus von CYP2D6-Substraten haben, haben ein erhöhtes Risiko für eine Atemdepression. Nach der Markteinführung wurden bei pädiatrischen Patienten, die Codein erhielten, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Todesfälle, berichtet. Zwischen Januar 1969 und Mai 2015 gingen beim FDA Adverse Event Reporting System (AERS) weltweit 64 Berichte über Atemdepressionen ein, darunter 24 Berichte über Todesfälle, die mit der Verwendung von Codein bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren in Zusammenhang standen; In allen 10 Berichten, die Informationen zum CYP2D6-Metabolisiererstatus lieferten, handelte es sich bei den Patienten um ultraschnelle oder umfangreiche Metabolisierer von CYP2D6-Substraten. (Siehe Pharmakokinetik: Pharmakogenomik.) Die meisten Fälle von Atemdepression, darunter auch die meisten Todesfälle, traten bei Kindern unter 12 Jahren auf. Eine Atemdepression kann auftreten, obwohl die Serumkonzentrationen von Codein oder Morphin im therapeutischen Bereich liegen; Ein Patient, dessen Konzentrationen im therapeutischen Bereich lagen, starb nach der Anwendung von Codein zur Schmerzbehandlung nach Tonsillektomie und Adenoidektomie.
Um das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei pädiatrischen Patienten zu minimieren, gibt die FDA an, dass codeinhaltige Präparate nicht zur Schmerzbehandlung bei Kindern unter 12 Jahren oder zur Behandlung postoperativer Schmerzen nach Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie verwendet werden dürfen pädiatrische Patienten unter 18 Jahren, und dass die Verwendung von Codein zur Schmerzbehandlung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12–18 Jahren, die fettleibig sind oder an Erkrankungen wie obstruktiver Schlafapnoe oder beeinträchtigter Atemfunktion leiden, nicht empfohlen wird (wegen möglicherweise größere Anfälligkeit für die atemdepressive Wirkung des Arzneimittels). Wenn Codein zur Schmerzbehandlung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren eingesetzt wird, sollten Betreuer das Kind engmaschig auf klinische Anzeichen einer Opiattoxizität (z. B. flache, erschwerte oder laute Atmung, Verwirrtheit, ungewöhnliche Schläfrigkeit) überwachen und sofort einen Arzt aufsuchen medizinische Behandlung des Kindes, wenn solche Symptome auftreten.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Todesfälle, wurden auch bei Kindern berichtet, die Codein zur Linderung der Symptome einer Infektion der oberen Atemwege erhielten.
Pharmakologie
Äquianalgetische parenterale Dosen von Codeinphosphat und Morphinsulfat führten zu ähnlich starken Atemdepressionen. Codein weist eine gute hustenstillende Wirkung auf, obwohl die hustenstillende Wirkung von Codein auf Gewichtsbasis geringer ist als die von Morphin.
Pharmakokinetik von Codein (Analgetikum).
Codein und seine Salze werden nach oraler Verabreichung gut resorbiert. Nach oraler Verabreichung setzt die Wirkung innerhalb von 15–30 Minuten ein und die Analgesie bleibt 4–6 Stunden lang erhalten. Codein wird in die Milch abgegeben. Codein wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, wo es einer O-Demethylierung (durch Cytochrom P-450) unterliegt [CYP] Isoenzym 2D6), N-Demethylierung (durch CYP3A4) und teilweise Konjugation mit Glucuronsäure; Der Wirkstoff wird hauptsächlich in Form von Norcodein und freiem und konjugiertem Morphin im Urin ausgeschieden. Im Kot finden sich vernachlässigbare Mengen an Codein und seinen Metaboliten.
Codein wird durch das mikrosomale CYP-Enzymsystem metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2D6 (Debrisoquinhydroxylase). Obwohl das CYP2D6-Isoenzym nur 10 % des Metabolismus von Codein ausmacht, spielt es eine wesentliche Rolle bei der Umwandlung des Arzneimittels in seinen aktiven O-demethylierten Metaboliten Morphin.
Pharmakogenomik: Der Stoffwechsel bestimmter Arzneimittel, einschließlich Codein, wird durch den CYP2D6-Polymorphismus beeinflusst. Personen, denen funktionelle Allele des CYP2D6-Gens fehlen, werden als schlechte Metabolisierer beschrieben, Personen mit 1 oder 2 funktionellen Allelen werden als umfangreiche Metabolisierer beschrieben, und Personen, die ein doppeltes oder amplifiziertes Gen tragen, werden als ultraschnelle Metabolisierer beschrieben. Genetisch bedingte Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel können die Reaktion einer Person auf ein Arzneimittel oder das Risiko eines unerwünschten Ereignisses beeinflussen. Personen, die schlecht metabolisieren, erfahren keine analgetische Wirkung von Codein; Personen, die ultraschnell metabolisieren, haben wahrscheinlich höhere Morphinkonzentrationen im Serum als erwartet.
Variationen im CYP2D6-Polymorphismus treten bei Subpopulationen unterschiedlicher ethnischer oder rassischer Herkunft unterschiedlich häufig auf. Ungefähr 1–7 % der Kaukasier und 10–30 % der Äthiopier und Saudi-Araber tragen den Genotyp, der mit dem ultraschnellen Metabolismus von CYP2D6-Substraten verbunden ist.
Chemie und Stabilität
Chemie
Codein ist ein Phenanthren-Derivat-Opiatagonist. Codein kommt als farblose oder weiße Kristalle oder als weißes, kristallines Pulver vor; Das Arzneimittel ist in Wasser schwer löslich und in Alkohol gut löslich. Codeinphosphat liegt als feine, weiße, nadelförmige Kristalle oder als weißes, kristallines Pulver vor und ist in Wasser frei löslich und in Alkohol schwer löslich. Codeinsulfat liegt in Form weißer, meist nadelförmiger Kristalle oder als weißes, kristallines Pulver vor und ist in Wasser löslich und in Alkohol nur sehr schwer löslich.
Stabilität
Codeinsulfat-Tabletten sollten in gut verschlossenen, lichtbeständigen Behältern bei einer Temperatur unter 40 °C, vorzugsweise zwischen 15–30 °C, gelagert werden.
Vorbereitungen
Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.
Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.
Codeinpräparate unterliegen der Kontrolle nach dem Federal Controlled Substances Act von 1970.
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Routen |
Darreichungsformen |
Stärken |
Markennamen |
Hersteller |
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Schüttgut |
Kristall |
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Schüttgut |
Pulver |
* Erhältlich bei einem oder mehreren Herstellern, Händlern und/oder Umpackern unter generischem (nicht geschütztem) Namen
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Routen |
Darreichungsformen |
Stärken |
Markennamen |
Hersteller |
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Oral |
Lösung |
120 mg/5 ml Acetaminophen und Codeinphosphat 12 mg/5 ml* |
Acetaminophen und Codeinphosphat-Lösung zum Einnehmen (CV) |
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Tablets |
300 mg Acetaminophen und Codeinphosphat 15 mg* |
Acetaminophen- und Codeinphosphat-Tabletten (C-III) |
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300 mg Acetaminophen und Codeinphosphat 30 mg* |
Acetaminophen- und Codeinphosphat-Tabletten (C-III) |
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Tylenol mit Codein Nr. 3 (C-III) |
Janssen |
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300 mg Acetaminophen und Codeinphosphat 60 mg* |
Acetaminophen- und Codeinphosphat-Tabletten (C-III) |
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Tylenol mit Codein Nr. 4 (C-III) |
Janssen |
* Erhältlich bei einem oder mehreren Herstellern, Händlern und/oder Umpackern unter generischem (nicht geschütztem) Namen
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Routen |
Darreichungsformen |
Stärken |
Markennamen |
Hersteller |
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Oral |
Kapseln |
30 mg mit Acetaminophen 300 mg, Butalbital 50 mg und Koffein 40 mg* |
Butalbital-, Acetaminophen-, Koffein- und Codeinphosphat-Kapseln (C-III) |
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Fioricet mit Codein (C-III) |
Actavis |
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30 mg mit Acetaminophen 325 mg, Butalbital 50 mg und Koffein 40 mg* |
Butalbital-, Acetaminophen-, Koffein- und Codeinphosphat-Kapseln (C-III) |
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30 mg mit Aspirin 325 mg, Butalbital 50 mg und Koffein 40 mg* |
Ascomp mit Codein (C-III) |
Nexgen |
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Butalbital-, Aspirin-, Koffein- und Codeinphosphat-Kapseln (C-III) |
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Fiorinal mit Codein (C-III) |
Allergan |
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Tablets |
16 mg mit Aspirin 325 mg und Carisoprodol 200 mg* |
Carisoprodol-, Aspirin- und Codeinphosphat-Tabletten (C-III) |
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Soma-Verbindung mit Codein (C-III) |
Meda |
* Erhältlich bei einem oder mehreren Herstellern, Händlern und/oder Umpackern unter generischem (nicht geschütztem) Namen
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Routen |
Darreichungsformen |
Stärken |
Markennamen |
Hersteller |
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Schüttgut |
Pulver |
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Oral |
Tablets |
15 mg* |
Codeinsulfat-Tabletten (C-II) |
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30 mg* |
Codeinsulfat-Tabletten (C-II) |
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60 mg* |
Codeinsulfat-Tabletten (C-II) |
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