Edaravone (Monographie)

Edaravone (Monographie)

Einführung

Verwendungsmöglichkeiten für Edaravon

Amyotrophe Lateralsklerose

Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS; Lou-Gehrig-Krankheit, Charcot-Sklerose); Für diesen Zweck wurde es von der FDA als Orphan Drug ausgewiesen.

Es hat sich gezeigt, dass es den Leistungsabfall verlangsamt (z. B. Feinmotorik, Grobmotorik, Bulbär- und Atemfunktion), gemessen anhand einer Standardbewertungsskala (ALSFRS-R), die bei Patienten mit ALS verwendet wird.

Es gibt keine Heilung für ALS und es stehen nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, die nur mäßige Vorteile bei der Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit und des Todes gezeigt haben.

Die American Academy of Neurology veröffentlichte 2009 eine evidenzbasierte Leitlinie für ALS; Das einzige damals verfügbare krankheitsmodifizierende Medikament war jedoch Riluzol. Die Verfügbarkeit von Edaravon bietet eine weitere Option; Allerdings verbessern beide Medikamente das Überleben nur begrenzt.

Dosierung und Verabreichung von Edaravon

Allgemein

Patientenüberwachung

• Überwachen Sie Patienten während der Verabreichung von Edaravon auf Überempfindlichkeitsreaktionen. Setzen Sie das Medikament beim ersten Anzeichen oder Symptom einer solchen Reaktion sofort ab.

Verwaltung

Oral (als Suspension zum Einnehmen) oder als intravenöse Infusion verabreichen.

IV-Verwaltung

Durch intravenöse Infusion verabreichen.

Im Handel erhältlich in Infusionsbeuteln aus Polypropylen, die mit einer Sekundärverpackung umwickelt sind, die einen Sauerstoffabsorber, der das Arzneimittel vor Oxidation schützen soll, und einen Sauerstoffindikator enthält. Der Indikator sollte rosa sein, wenn ein akzeptabler Sauerstoffgehalt vorliegt. Nicht verwenden, wenn der Indikator vor dem Öffnen der Verpackung blau oder violett geworden ist.

Nicht mit anderen Medikamenten mischen.

Verwaltungsrate

Verabreichen Sie jede 60-mg-Dosis als 2 aufeinanderfolgende 30-mg-IV-Infusionsbeutel über einen Zeitraum von insgesamt 60 Minuten (Infusionsrate von etwa 1 mg pro Minute). [3.33 mL per minute]).

Mündliche Verabreichung

Über den Mund oder über eine Ernährungssonde verabreichen.

Morgens nach dem Fasten über Nacht auf nüchternen Magen verabreichen. (Spezifische Fastenbedingungen finden Sie in Tabelle 1.) Nehmen Sie 1 Stunde nach der Verabreichung keine Nahrung außer Wasser zu sich.

Tabelle 1: Verabreichung von Edaravon-Suspension zum Einnehmen im Verhältnis zur Art der Nahrungsaufnahme1

Art der konsumierten Nahrung/Kalorienergänzung	Fastenzeit vor und nach der Verabreichung der Edaravon-Suspension zum Einnehmen in Bezug auf die Art der Mahlzeit
Fettreiche Mahlzeit (800–1000 Kalorien, 50 % Fett)	8 Stunden vor der Verabreichung und 1 Stunde nach der Verabreichung
Fettarme Mahlzeit (400–500 Kalorien, 25 % Fett)	4 Stunden vor der Verabreichung und 1 Stunde nach der Verabreichung
Kalorienzusatz (250 Kalorien; z. B. Proteingetränk)	2 Stunden vor der Verabreichung und 1 Stunde nach der Verabreichung

Drehen Sie den Behälter vor jedem Gebrauch um und schütteln Sie ihn mindestens 30 Sekunden lang kräftig. Verabreichen Sie die Suspension zum Einnehmen mit der mitgelieferten 5-ml-Applikationsspritze; Ein haushaltsüblicher Teelöffel ist kein ausreichendes Messgerät.

Verabreichung über eine Ernährungssonde

Die orale Suspension kann über eine Magensonde oder eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) aus Silikon, Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyurethan verabreicht werden. Verwenden Sie eine Spritze mit Katheterspitze, um den Schlauch vor und nach der Verabreichung des Arzneimittels mit mindestens 30 ml Wasser zu spülen.

Dosierung

Erwachsene

ALS

IV

60 mg (verabreicht als 2 aufeinanderfolgende 30-mg-Infusionen über insgesamt 60 Minuten) in 28-tägigen Behandlungszyklen gemäß dem folgenden Schema:

Erster Behandlungszyklus: An den Tagen 1–14 verabreichen, gefolgt von einer 14-tägigen drogenfreien Phase.

Nachfolgende Behandlungszyklen: 10 der ersten 14 Tage lang verabreichen, gefolgt von einer 14-tägigen drogenfreien Periode.

Oral

105 mg (5 ml) oral oder über eine Ernährungssonde unter Verwendung der Suspension zum Einnehmen in 28-tägigen Behandlungszyklen gemäß dem folgenden Zeitplan:

Erster Behandlungszyklus: An den Tagen 1–14 verabreichen, gefolgt von einer 14-tägigen drogenfreien Phase.

Nachfolgende Behandlungszyklen: 10 der ersten 14 Tage lang verabreichen, gefolgt von einer 14-tägigen drogenfreien Periode.

Wechsel von IV zu Oral

Patienten, die Edaravon 60 mg i.v. erhalten, können mit der gleichen Dosierungshäufigkeit auf orales Edaravon 105 mg (5 ml der Suspension zum Einnehmen) umgestellt werden.

Befolgen Sie bei der Umstellung auf eine orale Therapie die Dosierungsempfehlungen für die Suspension zum Einnehmen im Hinblick auf die Nahrungsaufnahme.

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung

Dosierungsanpassungen sind nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung: Dosisanpassungen sind nicht erforderlich. Keine Daten zu schwerer Nierenfunktionsstörung.

Geriatrische Verwendung

Dosierungsanpassungen sind nicht erforderlich; Einige ältere Personen können eine größere Empfindlichkeit aufweisen.

Vorsichtsmaßnahmen für Edaravone

Kontraindikationen

• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Edaravon oder einen der Inhaltsstoffe der Formulierung.

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Empfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Rötung, Quaddeln, Erythema multiforme), einschließlich Fälle von Anaphylaxie (z. B. Urtikaria, Hypotonie, Atemnot), wurden nach der Markteinführung berichtet.

Überwachen Sie die Patienten sorgfältig. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, brechen Sie das Arzneimittel ab und leiten Sie eine geeignete Behandlung ein. Überwachen Sie den Patienten, bis sich der Zustand bessert.

Sulfitempfindlichkeit

Enthält Natriumbisulfit; kann bei anfälligen Personen allergische Reaktionen (z. B. anaphylaktische Symptome, lebensbedrohliche oder weniger schwere asthmatische Episoden) hervorrufen.

Gesamtprävalenz der Sulfitempfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung unbekannt. Bei Personen mit Asthma kommt es häufiger zu einer Sulfitüberempfindlichkeit.

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zum Entwicklungsrisiko bei der Anwendung bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien wurden bei klinisch relevanten Dosen nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung (z. B. erhöhte Mortalität, vermindertes Wachstum, verzögerte sexuelle Entwicklung, verändertes Verhalten) und maternale Toxizität beobachtet.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Edaravon in die Muttermilch übergeht oder ob das Arzneimittel Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchproduktion hat. Wird bei Ratten in die Milch abgegeben.

Berücksichtigen Sie die bekannten Vorteile des Stillens sowie den klinischen Bedarf der Frau an Edaravon und mögliche nachteilige Auswirkungen des Medikaments oder der Krankheit auf den Säugling.

Pädiatrische Verwendung

Wirksamkeit und Sicherheit nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Keine allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen. Eine erhöhte Empfindlichkeit kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung beobachtete Veränderungen der Exposition werden nicht als klinisch signifikant angesehen; Daher sind Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Beobachtete Veränderungen der mittleren maximalen Plasmakonzentration und AUC bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen; Dosisanpassungen sind daher bei solchen Patienten nicht erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht.

Häufige Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen (≥10 %): Prellung, Gangstörung, Kopfschmerzen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Metabolisiert durch mehrere Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Enzyme (d. h. UGT 1A1, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 und 2B17). Eine wesentliche Hemmung von UGT 1A1 oder 2B7 ist nicht zu erwarten.

Es ist nicht zu erwarten, dass es die wichtigsten CYP-Isoenzyme (d. h. die CYP-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4) wesentlich hemmt oder die CYP-Isoenzyme 1A2, 2B6 oder 3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen induziert.

Es wird nicht erwartet, dass es die wichtigsten Transporter (z. B. P-Glykoprotein) wesentlich hemmt [P-gp]Brustkrebs-Resistenzprotein [BCRP]organisches Anionen transportierendes Polypeptid [OATP] 1B1, OATP1B3, organischer Anionentransporter [OAT] 1, OAT3, organischer Kationentransporter [OCT] 2, MATE1, MATE2-K).

Arzneimittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen oder durch diese metabolisiert werden

Pharmakokinetische Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

Medikamente, die UGT-Enzyme beeinflussen oder durch sie metabolisiert werden

Pharmakokinetische Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

Medikamente, die Membrantransporter beeinflussen oder von ihnen beeinflusst werden

Pharmakokinetische Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

Spezifische Medikamente

Arzneimittel	Interaktion	Kommentare
Furosemid	Keine Änderung der maximalen Plasmakonzentration oder AUC von Furosemid (OAT3-Substrat)
Riluzol	Pharmakokinetische Wechselwirkungen nicht zu erwarten; in klinischen Studien bei den meisten Patienten gleichzeitig mit Edaravon verabreicht
Rosuvastatin	Keine Veränderung der maximalen Plasmakonzentration oder AUC von Rosuvastatin (BCRP-Substrat)
Sildenafil	Keine Änderung der maximalen Plasmakonzentration oder AUC von Sildenafil (CYP3A4-Substrat)

Pharmakokinetik von Edaravon

Absorption

Plasmakonzentrationen

Nach einer intravenösen Infusion über 60 Minuten werden am Ende der Infusion maximale Plasmakonzentrationen erreicht.

AUC und maximale Plasmakonzentrationen scheinen mehr als dosisproportional anzusteigen. Bei wiederholter Gabe wurde keine Akkumulation beobachtet.

Gut resorbiert nach oraler Verabreichung der Suspension; Die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration betrug unter Fastenbedingungen etwa 0,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 57 %.

Es wurde eine äquivalente Exposition der 105-mg-Dosis der Suspension zum Einnehmen gegenüber der 60-mg-Dosis der IV-Formulierung nachgewiesen. Eine ähnliche Pharmakokinetik wurde nach Verabreichung der Suspension zum Einnehmen über eine Ernährungssonde und durch den Mund beobachtet.

Nach oraler Verabreichung der Suspension an gesunde Probanden 1 Stunde vor oder 8 Stunden nach fettreichen Mahlzeiten (800–1000 Kalorien, 50 % Fett), 4 Stunden nach fettarmen Mahlzeiten (400–500 Kalorien, 25 % Fett) oder 2 Stunden nach der Kalorienergänzung (250 Kalorien, z. B. Proteingetränk) wurden weniger als 20 % bzw. 10 % Veränderungen der maximalen Plasmakonzentrationen und der AUC beobachtet.

Nach oraler Verabreichung der Suspension an gesunde Probanden verringerte sich die maximale Plasmakonzentration um 82 % und die AUC sank um 61 % bei einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zu nüchternen Bedingungen.

Nach oraler Verabreichung der Suspension 4 Stunden nach fettreichen Mahlzeiten verringerten sich die maximalen Plasmakonzentrationen und die AUC um 44 % bzw. 24 %.

Nach oraler Verabreichung der Suspension 2 Stunden nach fettarmen Mahlzeiten verringerten sich die maximalen Plasmakonzentrationen und die AUC um 45 % bzw. 21 %.

Verteilung

Plasmaproteinbindung

92 %, hauptsächlich auf Albumin.

Beseitigung

Stoffwechsel

Wird vermutlich durch Sulfotransferasen zu pharmakologisch inaktivem Sulfatkonjugat und durch mehrere UGT-Isoenzyme (d. h. UGT 1A1, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 und 2B17) in Leber und Niere zu Glucuronidkonjugaten metabolisiert.

Eliminierungsroute

Bei gesunden Personen werden 60–80 % einer Dosis als Glucuronid-Konjugat im Urin ausgeschieden, etwa 6–8 % als Sulfat-Konjugat und ≤ 1 % als unverändertes Arzneimittel im Urin.

Halbwertszeit

Edaravon: 4,5–9 Stunden.

Metaboliten: 3–6 Stunden.

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung: Veränderungen der Exposition, die bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung beobachtet wurden, werden nicht als klinisch signifikant angesehen.

Nierenfunktionsstörung: Beobachtete Veränderungen der mittleren maximalen Plasmakonzentration und AUC bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden nicht als klinisch signifikant angesehen. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht.

Geriatrische Patienten: Kein Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik beobachtet.

Geschlecht: Es wurde kein Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik beobachtet.

Rasse: Keine wesentlichen Unterschiede in den maximalen Plasmakonzentrationen oder der AUC zwischen japanischen und kaukasischen Personen.

Stabilität

Lagerung

Oral

Orale Suspendierung

Apotheken: Bei 2–8°C aufrecht lagern und vor Licht schützen; nicht einfrieren.

Patienten: Aufrecht bei Raumtemperatur (20–25 °C) lagern und vor Licht schützen.

Entsorgen Sie die Flasche 15 Tage nach dem Öffnen bzw. ungeöffnet 30 Tage nach dem auf dem Apothekenetikett des Kartons angegebenen Versanddatum.

Parenteral

Injektion zur intravenösen Infusion

25°C (Ausflüge bis 15–30°C erlaubt). Vor Licht schützen.

Bis zur Verwendung in einer umwickelten Verpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Oxidation zu schützen. Nach dem Öffnen der Umverpackung innerhalb von 24 Stunden verbrauchen. Die Sauerstoffanzeige verfärbt sich blau oder violett, wenn der Sauerstoff einen akzeptablen Wert überschreitet.

Aktionen

• Fänger freier Radikale.

• Der genaue Mechanismus bei ALS ist nicht bekannt, es wird jedoch vermutet, dass die antioxidative Wirkung bei der Bekämpfung der oxidativen Schäden bei Patienten mit ALS eine Rolle spielt.

• In Tierstudien nachgewiesene neuroprotektive Wirkung.

Beratung für Patienten

• Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie. Informieren Sie die Patienten über die möglichen Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen und suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn solche Symptome auftreten.

• Risiko allergischer Reaktionen aufgrund der Sulfitempfindlichkeit. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Edaravon Natriumbisulfit enthält, das allergische Reaktionen hervorrufen kann, einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden, und dass sie bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen sollen.

• Weisen Sie Patienten und Betreuer darauf hin, die Patienteninformationen und Gebrauchsanweisungen des Herstellers für die Suspension zum Einnehmen zu lesen.

• Empfehlen Sie den Patienten, die Edaravon-Suspension zum Einnehmen morgens auf nüchternen Magen einzunehmen. Weisen Sie die Patienten an, 8 Stunden vor jeder Dosis zu fasten, wenn sie eine fettreiche Mahlzeit zu sich nehmen, 4 Stunden vor jeder Dosis, wenn sie eine fettarme Mahlzeit zu sich nehmen, oder 2 Stunden vor jeder Dosis, wenn sie ein Kalorienpräparat zu sich nehmen. Weisen Sie die Patienten außerdem an, nach jeder Dosis eine Stunde lang keine Nahrung zu sich zu nehmen; Bei Bedarf können bis zu 240 ml (8 Unzen) Wasser getrunken werden, um das Schlucken der Suspension zu erleichtern.

• Weisen Sie das Pflegepersonal an, bei der Verabreichung der Edaravon-Suspension zum Einnehmen über eine Ernährungssonde eine Spritze mit Katheterspitze zu verwenden und die Ernährungssonde vor und nach der Anwendung mit etwa 30 ml Wasser zu spülen.

• Es ist wichtig, Ärzte über bestehende oder geplante Begleittherapien, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel, sowie über etwaige Begleiterkrankungen zu informieren.

• Es ist wichtig, dass Frauen Ärzte informieren, wenn sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen möchten.

• Es ist wichtig, Patienten über andere wichtige Vorsichtsinformationen zu informieren.

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

Edaravon

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Oral	Suspension	105 mg/5 ml	Radicava ORS	Mitsubishi Tanabe
Parenteral	Injektion zur intravenösen Infusion	0,3 mg/ml (30 mg)	Radicava	Mitsubishi Tanabe

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