Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor (Monographie)
Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor (Monographie)
Einführung
Verwendungsmöglichkeiten für Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor
Mukoviszidose
Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie: Behandlung von Mukoviszidose bei Patienten ≥ 2 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen haben oder die mindestens eine Mutation im CFTR-Gen haben, die auf das Kombinationsmedikamentenschema anspricht auf In-vitro-Daten.
Von der FDA für diesen Zweck als Orphan Drug ausgewiesen.
Wenn der Genotyp des Patienten unbekannt ist, verwenden Sie einen von der FDA zugelassenen Mukoviszidose-Mutationstest, um das Vorhandensein mindestens einer F508del-Mutation oder einer auf In-vitro-Daten ansprechenden Mutation zu bestätigen.
Es gibt mehrere zugelassene Therapien für bestimmte Subpopulationen von Mukoviszidose-Patienten; Allerdings ist der Behandlungseffekt bei einigen Mutationen (z. B. homozygot F508del) mäßig. Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor bietet eine Therapieoption für Patienten mit Mutationen, die nicht von anderen zugelassenen CFTR-Modulatoren abgedeckt werden.
Die Lungenleitlinie der Cystic Fibrosis Foundation aus dem Jahr 2018 befasst sich speziell mit der Verwendung von CFTR-Modulatoren bei Patienten mit Mukoviszidose. Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor wurde nach Veröffentlichung der Leitlinie zugelassen und wird daher nicht behandelt.
Dosierung und Verabreichung von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor
Allgemein
Screening vor der Behandlung
-
Führen Sie bei pädiatrischen Patienten eine augenärztliche Grunduntersuchung durch.
-
Führen Sie vor Beginn der Therapie Leberfunktionstests durch.
Patientenüberwachung
-
Führen Sie augenärztliche Nachuntersuchungen bei pädiatrischen Patienten durch.
-
Überwachen Sie die Leberfunktionstests im ersten Jahr der Therapie alle 3 Monate und danach jährlich.
Verwaltung
Mündliche Verabreichung
Oral als Tabletten oder Granulat verabreichen.
Verabreichen Sie Tabletten oder Granulat zum Einnehmen mit fetthaltigen Nahrungsmitteln (z. B. Eiern, Käse, Nüssen, Erdnussbutter, Vollmilch, Fleisch, mit Butter oder Ölen zubereiteten Nahrungsmitteln), um die systemische Absorption des Arzneimittels zu erhöhen.
Tabletten: Tabletten im Ganzen schlucken.
Orales Granulat: Unmittelbar vor oder nach der Einnahme fetthaltiger Nahrung verabreichen. Mischen Sie den gesamten Inhalt jeder Packung Granulat zum Einnehmen mit einem Teelöffel (5 ml) altersgerechter weicher Nahrung oder Flüssigkeit wie püriertem Obst oder Gemüse, Joghurt, Apfelmus, Wasser, Milch oder Saft, die Raumtemperatur oder weniger haben. Nach dem Mischen sollte das Produkt innerhalb einer Stunde vollständig verbraucht werden.
Die Kombinationstherapie besteht aus einer Morgendosis der Fixkombination Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor und einer Abenddosis der Einzeldosis Ivacaftor; Nehmen Sie die Morgen- und Abenddosis im Abstand von etwa 12 Stunden ein.
Wenn eine Dosis der Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie um ≤ 6 Stunden versäumt wird, sollte die Dosis eingenommen werden, sobald man sich daran erinnert, und das ursprüngliche Dosierungsschema sollte wieder aufgenommen werden.
Wenn eine Morgendosis um mehr als 6 Stunden versäumt wird, sollte die Dosis so bald wie möglich eingenommen werden und die Abenddosis von Ivacaftor als Einzeldosis weggelassen werden; Die morgendliche Fixkombinationsdosis am folgenden Tag sollte zur regulären Zeit eingenommen werden.
Wenn eine Abenddosis Ivacaftor als Einzeldosis um mehr als 6 Stunden versäumt wird, sollte die Abenddosis ausgelassen werden und am nächsten Morgen zur regulären Zeit eine feste Kombinationsdosis eingenommen werden.
Nehmen Sie die Morgen- und Abenddosis nicht gleichzeitig ein.
Dosierung
Pädiatrische Patienten
Mukoviszidose
Oral
Kinder von 2 bis <6 Jahren: Die empfohlene Dosierung richtet sich nach dem Gewicht. Für Patienten unter 14 kg beträgt die empfohlene Dosierung eine Packung (als orales Granulat mit 80 mg Elexacaftor/Tezacaftor 40 mg/60 mg Ivacaftor) einmal täglich morgens und eine Packung (als orales Granulat mit 59,5 mg Ivacaftor) einmal täglich morgens Abends im Abstand von ca. 12 Stunden mit fetthaltiger Nahrung. Für Personen ≥ 14 kg beträgt die empfohlene Dosierung eine Packung (als orales Granulat mit 100 mg Elexacaftor/50 mg Tezacaftor/75 mg Ivacaftor) einmal täglich morgens und einmal täglich abends eine Packung (als orales Granulat mit 75 mg Ivacaftor). , im Abstand von ca. 12 Stunden mit fetthaltiger Nahrung.
Kinder von 6 bis <12 Jahren: Die empfohlene Dosierung richtet sich nach dem Gewicht. Für Patienten unter 30 kg beträgt die empfohlene Dosierung Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg (verabreicht als 2 Fixkombinationstabletten, die jeweils Elexacaftor 50 mg, Tezacaftor 25 mg und Ivacaftor 37,5 mg enthalten) einmal täglich morgens und Ivacaftor 75 mg (verabreicht als Einzeltablette) einmal täglich abends im Abstand von etwa 12 Stunden. Für Patienten ≥ 30 kg ist die empfohlene Dosierung die gleiche wie für Kinder ≥ 12 Jahre und Erwachsene.
Kinder ≥ 12 Jahre: Elexacaftor 200 mg/Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg (verabreicht als 2 Fixkombinationstabletten, die jeweils Elexacaftor 100 mg, Tezacaftor 50 mg und Ivacaftor 75 mg enthalten) einmal täglich morgens und Ivacaftor 150 mg (als Einzeltablette verabreicht) einmal täglich abends im Abstand von etwa 12 Stunden.
Erwachsene
Mukoviszidose
Oral
Elexacaftor 200 mg/Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg (verabreicht als 2 Fixkombinationstabletten mit jeweils 100 mg Elexacaftor, 50 mg Tezacaftor und 75 mg Ivacaftor) einmal täglich morgens und 150 mg Ivacaftor (als Einzeldosis verabreicht). Tablette) einmal täglich abends im Abstand von etwa 12 Stunden.
Dosisanpassung für Patienten, die CYP3A-Inhibitoren einnehmen
Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol und Clarithromycin) oder mäßigen (z. B. Fluconazol, Erythromycin) CYP3A-Inhibitoren ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Tabelle 1).
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Alter |
Gewicht |
Mäßige CYP3A-Inhibitoren |
Starke CYP3A-Inhibitoren |
|---|---|---|---|
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2 bis <6 Jahre alt |
<14 kg |
Der wechselnde tägliche Dosierungsplan ist wie folgt: Tag 1: Eine Packung (enthält Elexacaftor 80 mg/Tezacaftor 40 mg/Ivacaftor 60 mg) morgens Tag 2: Eine Packung (enthält 59,5 mg Ivacaftor) orales Granulat am Morgen Keine Abendpackung Ivacaftor-Granulat zum Einnehmen. |
Eine Packung (enthält 80 mg Elexacaftor/40 mg Tezacaftor/60 mg Ivacaftor) morgens zweimal pro Woche im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Keine Abendpackung Ivacaftor-Granulat zum Einnehmen. |
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2 bis <6 Jahre alt |
≥14 kg |
Der wechselnde tägliche Dosierungsplan ist wie folgt: Tag 1: Eine Packung (enthält 100 mg Elexacaftor/50 mg Tezacaftor/75 mg Ivacaftor) am Morgen Tag 2: Eine Packung (enthält 75 mg Ivacaftor) orales Granulat am Morgen Keine Abendpackung Ivacaftor-Granulat zum Einnehmen. |
Eine Packung (enthält 100 mg Elexacaftor/50 mg Tezacaftor/75 mg Ivacaftor) morgens zweimal pro Woche im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Keine Abendpackung Ivacaftor-Granulat zum Einnehmen. |
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≥6 Jahre alt |
<30 kg |
Der wechselnde tägliche Dosierungsplan ist wie folgt: Tag 1: Zwei Tabletten Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg (Gesamtdosis Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg) am Morgen Tag 2: Eine Tablette Ivacaftor 75 mg morgens Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis. |
Zwei Tabletten Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg (Gesamtdosis Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg) morgens zweimal pro Woche im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis. |
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≥6 Jahre alt |
≥30 kg |
Der wechselnde tägliche Dosierungsplan ist wie folgt: Tag 1: Zwei Tabletten Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg (Gesamtdosis Elexacaftor 200 mg/Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg) am Morgen Tag 2: Eine Tablette Ivacaftor 150 mg morgens Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis. |
Zwei Tabletten Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg (Gesamtdosis Elexacaftor 200 mg/Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg) morgens zweimal pro Woche im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis. |
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≥12 Jahre alt |
Der wechselnde tägliche Dosierungsplan ist wie folgt: Tag 1: Zwei Tabletten Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg (Gesamtdosis Elexacaftor 200 mg/Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg) am Morgen Tag 2: Eine Tablette Ivacaftor 150 mg morgens Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis. |
Zwei Tabletten Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg (Gesamtdosis Elexacaftor 200 mg/Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg) morgens zweimal pro Woche im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis. |
Besondere Populationen
Leberfunktionsstörung
Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A): Dosisanpassung nicht erforderlich.
Mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B): Bei reduzierter Dosierung mit Vorsicht anwenden (siehe Tabelle 2).
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Alter |
Gewicht |
Morgendosis |
Abenddosis |
|---|---|---|---|
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2 bis <6 Jahre alt |
<14 kg |
Wöchentlicher Dosierungsplan wie folgt: Tage 1–3: Eine Packung (enthält 80 mg Elexacaftor/40 mg Tezacaftor/60 mg Ivacaftor) orales Granulat pro Tag Tag 4: keine Dosis Tage 5–6: Eine Packung (enthält 80 mg Elexacaftor/40 mg Tezacaftor/60 mg Ivacaftor) orales Granulat pro Tag Tag 7: keine Dosis |
Keine Abenddosis Ivacaftor-Granulat zum Einnehmen |
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2 bis <6 Jahre alt |
≥14 kg |
Wöchentlicher Dosierungsplan wie folgt: Tage 1–3: Eine Packung (enthält 100 mg Elexacaftor/50 mg Tezacaftor/75 mg Ivacaftor) orales Granulat pro Tag Tag 4: keine Dosis Tage 5–6: Eine Packung (enthält 100 mg Elexacaftor/50 mg Tezacaftor/75 mg Ivacaftor) orales Granulat pro Tag Tag 7: keine Dosis |
Keine Abenddosis Ivacaftor-Granulat zum Einnehmen |
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6 bis <12 Jahre alt |
<30 kg |
Abwechselnder täglicher Dosierungsplan wie folgt: Tag 1: Zwei Tabletten Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg (Gesamtdosis Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg) Tag 2: Eine Tablette Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg |
Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis |
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6 bis <12 Jahre alt |
≥30 kg |
Abwechselnder täglicher Dosierungsplan wie folgt: Tag 1: Zwei Tabletten Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg (Gesamtdosis Elexacaftor 200 mg/Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg) Tag 2: Eine Tablette Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg |
Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis |
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≥12 Jahre alt |
Abwechselnder täglicher Dosierungsplan wie folgt: Tag 1: Zwei Tabletten Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg (Gesamtdosis Elexacaftor 200 mg/Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg) Tag 2: Eine Tablette Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg |
Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis |
Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Anwendung nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/Minute pro 1,73 m2) oder terminale Nierenerkrankung (ESRD): Vorsicht geboten.
Geriatrische Patienten
Keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.
Warnhinweise für Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor
Kontraindikationen
-
Keiner.
Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen
Lebereffekte
Es wurde über erhöhte Aminotransferase- (ALT oder AST) und Bilirubinkonzentrationen berichtet.
Beurteilen Sie die ALT-, AST- und Bilirubinkonzentrationen im Serum vor Beginn der Therapie, alle 3 Monate während des ersten Therapiejahres und danach jährlich. Bei Patienten mit hepatobiliären Erkrankungen oder erhöhten Leberfunktionswerten in der Vorgeschichte ist eine häufigere Überwachung in Betracht zu ziehen.
Unterbrechen Sie die Therapie bei Patienten mit ALT- oder AST-Erhöhungen um das Fünffache des ULN oder bei Patienten mit ALT- oder AST-Erhöhungen um das Dreifache des ULN, wenn sie mit erhöhten Bilirubinkonzentrationen um das Zweifache des ULN einhergehen. Überwachen Sie die Patienten genau, bis die Anomalien behoben sind. Nach Abklingen der Leberfunktionstesterhöhungen sollten Sie die Vorteile und Risiken einer Wiederaufnahme der Therapie abwägen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Fälle von Angioödem und Anaphylaxie, wurden berichtet.
Wenn während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, unterbrechen Sie die Behandlung und leiten Sie eine geeignete Therapie ein. Berücksichtigen Sie Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten, um zu entscheiden, ob die Behandlung wieder aufgenommen werden soll.
Wechselwirkungen mit CYP3A-Induktoren
Gleichzeitige Anwendung von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor und starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut). [Hypericum perforatum]) verringert die systemische Exposition von Ivacaftor erheblich und kann die Exposition von Elexacaftor und Tezacaftor verringern; Eine verringerte Exposition kann die therapeutische Wirksamkeit verringern. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
Wechselwirkungen mit CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor und starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Fluconazol, Erythromycin) erhöht die systemische Exposition von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor. Reduzieren Sie die Dosierung von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren.
Katarakte
Bei pädiatrischen Patienten, die Ivacaftor-haltige Arzneimittel erhielten, wurde über Augenlinsentrübungen (nicht angeborener Natur) berichtet. Obwohl in einigen Fällen andere Risikofaktoren vorlagen (z. B. Verwendung von Kortikosteroiden, Strahlenexposition), kann ein mögliches Risiko, das auf die Ivacaftor-Therapie zurückzuführen ist, nicht ausgeschlossen werden. Bei pädiatrischen Patienten werden augenärztliche Grunduntersuchungen und Nachuntersuchungen empfohlen.
Spezifische Populationen
Schwangerschaft
Zur Anwendung der Kombinationstherapie Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor oder ihrer einzelnen Komponenten bei schwangeren Frauen liegen nur begrenzte Daten vor. Hinweise auf Teratogenität oder nachteilige Auswirkungen auf die fetale Entwicklung wurden bei Tieren, die Elexacaftor, Tezacaftor oder Ivacaftor erhielten, nicht beobachtet. Es liegen keine Tierdaten zur gleichzeitigen Anwendung von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor vor. Plazentatransfer einzelner Bestandteile bei Tieren beobachtet.
Stillzeit
Wird bei Ratten in die Milch abgegeben; Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Berücksichtigen Sie die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sowie die klinische Bedeutung der Therapie für die Frau, wenn Sie entscheiden, ob Sie Vorsicht walten lassen oder mit dem Stillen aufhören sollten. Auswirkungen von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor auf gestillte Säuglinge oder die Milchproduktion sind unbekannt.
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren sind nicht erwiesen.
Geriatrische Verwendung
Klinische Studien schlossen keine Patienten im Alter von 65 Jahren ein.
Leberfunktionsstörung
Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A): Dosisanpassung nicht erforderlich. Überwachen Sie die Leberfunktionstests genau.
Mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B): Erhöhte Exposition; Verwenden Sie es mit Vorsicht und in reduzierter Dosierung nach Abwägung von Risiken und Nutzen der Therapie. Überwachen Sie die Leberfunktionstests genau. In einer klinischen Studie mit 11 Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) kam es bei einem Probanden zu einem Anstieg des gesamten und direkten Bilirubins um das Zweifache des ULN und bei einem Probanden zu einem Anstieg des direkten Bilirubins um das 4,5-Fache des ULN.
Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Wirkung auf die Pharmakokinetik nicht untersucht, aber erhöhte Exposition erwartet. Verwendung nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/Minute pro 1,73 m2) oder ESRD: Mit Vorsicht anwenden.
Schwere Lungenfunktionsstörung
Sicherheit und Wirksamkeit bei 18 Patienten mit einem FEV1-Ausgangswert von < 40 % des vorhergesagten Wertes, die in einer der wichtigsten Wirksamkeitsstudien eine Kombinationstherapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor erhielten, waren mit der Gesamtstudienpopulation vergleichbar.
Häufige Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die bei ≥5 % der Patienten auftreten: Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Bauchschmerzen, Durchfall, Hautausschlag, erhöhte ALT-Konzentrationen, verstopfte Nase, erhöhte CK-Konzentrationen, erhöhte AST-Konzentrationen, Rhinorrhoe, Rhinitis, Influenza, Sinusitis, erhöhte Bilirubinkonzentrationen .
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Elexacaftor ist ein Substrat für den Transport von CYP3A-Isoenzymen (z. B. CYP3A4, 3A5) und P-Glykoprotein (P-gp). In vitro zeigte Elexacaftor ein geringes Potenzial zur Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und P-gp. In vitro hemmen Elexacaftor und sein M23-Metabolit die Aufnahme der organischen Anionentransportpolypeptide (OATP) 1B1 und 1B3.
Tezacaftor ist ein Substrat von CYP3A-Isoenzymen (z. B. CYP3A4, 3A5), P-gp-Transport, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) und OATP1B1. In vitro zeigte Tezacaftor ein geringes Potenzial zur Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, P-gp, BCRP, organischem Kationentransporter (OCT) 2, organischem Anionentransporter (OAT) 1 und OAT3.
Ivacaftor ist ein empfindliches Substrat von CYP3A (z. B. CYP3A4, 3A5). In vitro hat Ivacaftor das Potenzial zur Hemmung von CYP3A und P-gp gezeigt und kann auch CYP2C8 und CYP2C9 hemmen.
Arzneimittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen oder durch diese metabolisiert werden
Starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol): Mögliche erhöhte Elexacaftor-, Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition. Reduzierte Dosierung empfohlen.
Mäßige CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin): Mögliche erhöhte Elexacaftor-, Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition. Reduzierte Dosierung empfohlen.
Starke CYP3A-Induktoren: Möglicherweise verringerte Ivacaftor-Exposition; verringerte Elexacaftor- und Tezacaftor-Exposition erwartet. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Arzneimittel, die vom P-Glykoprotein-Transport betroffen sind
P-gp-Substrate: Mögliche erhöhte Exposition, verlängerte therapeutische Wirkung oder erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen des Substratarzneimittels. Bei gleichzeitiger Verwendung von P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist Vorsicht geboten; Patienten angemessen überwachen.
Arzneimittel, die von den organischen Anionen-transportierenden Polypeptiden 1B1 und 1B3 beeinflusst werden
Substrate von OATP1B1 und 1B3: Mögliche erhöhte Exposition, verlängerte therapeutische Wirkung oder erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen des Substratarzneimittels. Verwenden Sie gleichzeitig Substrate dieser Transporter mit Vorsicht. Patienten angemessen überwachen.
Spezifische Medikamente
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Arzneimittel |
Interaktion |
Kommentare |
|---|---|---|
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Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) |
Mögliche verringerte Elexacaftor-, Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition und verringerte Wirksamkeit von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor |
Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen |
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Antidiabetika, Sulfonylharnstoffe (Glimepirid, Glipizid, Glyburid, Nateglinid, Repaglinid) |
Mögliche erhöhte Exposition gegenüber Glimepirid, Glipizid, Glyburid, Nateglinid, Repaglinid |
Gleichzeitig mit Vorsicht anwenden und Patienten angemessen überwachen |
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Antimykotika, Azole (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol) |
Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung mit Tezacaftor/Ivacaftor führt zu einer 4- bzw. 15,6-fach erhöhten AUC von Tezacaftor und Ivacaftor; Die gleichzeitige Anwendung mit Einzeldosen von Elexacaftor und Tezacaftor erhöhte die AUCs von Elexacaftor und Tezacaftor um das 2,8- bzw. 4- bis 4,5-fache Ketoconazol: Die gleichzeitige Anwendung mit einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor führt zu einer 8,5-fach erhöhten AUC von Ivacaftor Fluconazol: Die gleichzeitige Anwendung mit Ivacaftor führt zu einer 2,9-fach erhöhten AUC von Ivacaftor; Die gleichzeitige Anwendung mit Elexacaftor und Tezacaftor kann die AUCs von Elexacaftor und Tezacaftor um das 1,9- bis 2,3- bzw. 2,1-fache erhöhen |
Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol: Reduzierte Dosierung von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor empfohlen |
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Antiinfektiva, Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin) |
Möglicherweise erhöhte Elexacaftor-, Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition |
Clarithromycin, Erythromycin: Reduzierte Dosierung von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor empfohlen |
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Antilipämische Mittel, Hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitoren (d. h. Statine) |
Möglicherweise erhöhte Statin-Exposition |
Gleichzeitig mit Vorsicht anwenden und Patienten angemessen überwachen |
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Antimykobakterien (Rifabutin, Rifampin) |
Rifabutin: Möglicherweise verringerte Elexacaftor-, Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition und verringerte Wirksamkeit von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Rifampin: Reduzierte Ivacaftor-Exposition um 89 % und verringerte Elexacaftor- und Tezacaftor-Exposition ebenfalls erwartet; möglicherweise verringerte Wirksamkeit von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor |
Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen |
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Ciprofloxacin |
Es wird kein klinisch relevanter Effekt auf die Elexacaftor-, Tezacaftor- oder Ivacaftor-Exposition erwartet |
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich |
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Digoxin |
Erhöhte Digoxin-Exposition; mögliche verlängerte therapeutische Wirkung von Digoxin oder erhöhtes Risiko von Digoxin-assoziierten Nebenwirkungen |
Gleichzeitig mit Vorsicht anwenden und entsprechend überwachen |
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Östrogene und Gestagene |
Ethinylestradiol und Levonorgestrel: Keine wesentliche Auswirkung auf die Exposition gegenüber Ethinylestradiol oder Levonorgestrel Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt Die gleichzeitige Einnahme hormoneller Kontrazeptiva kann bei Ausschlag im Zusammenhang mit der Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie eine Rolle spielen |
Erwägen Sie eine Unterbrechung der Behandlung mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor bei Patienten, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und einen Ausschlag entwickeln. Sobald der Ausschlag abgeklungen ist, erwägen Sie die Wiederaufnahme der Behandlung mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor ohne das hormonelle Verhütungsmittel. Wenn der Ausschlag nicht erneut auftritt, sollten Sie eine Wiederaufnahme der hormonellen Empfängnisverhütung in Betracht ziehen |
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Grapefruit oder Grapefruitsaft |
Möglicherweise erhöhte Elexacaftor-, Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition |
Gleichzeitige Anwendung vermeiden |
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Immunsuppressiva (Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus) |
Mögliche erhöhte Exposition gegenüber Immunsuppressiva, verlängerte therapeutische Wirkung oder erhöhtes Risiko immunsuppressiver Nebenwirkungen |
Gleichzeitig mit Vorsicht anwenden; Patienten angemessen überwachen |
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Johanniskraut (Hypericum perforatum) |
Mögliche verringerte Elexacaftor-, Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition und verringerte Wirksamkeit von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor |
Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen |
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Warfarin |
Möglicherweise erhöhte Warfarin-Exposition |
Überwachen Sie den INR-Wert und passen Sie die Warfarin-Dosis bei Bedarf an |
Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor
Absorption
Bioverfügbarkeit
Elexacaftor: Absolute Bioverfügbarkeit 80 %.
Tezacaftor und Ivacaftor: Orale Bioverfügbarkeit nicht bestimmt.
Die maximalen Plasmakonzentrationen von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor erreichten etwa 6, 3 bzw. 4 Stunden nach oraler Verabreichung im nicht ernährten Zustand.
Die systemische Exposition steigt mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa 2,2, 2,1 bzw. 2,4 für Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor.
Steady-State-Konzentrationen von Elexacaftor (einmal täglich), Tezacaftor (einmal täglich) und Ivacaftor (zweimal täglich) wurden innerhalb von 7, 8 bzw. 3–5 Tagen erreicht.
Essen
Die Verabreichung einer Einzeldosis der Fixkombination Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor mit fetthaltiger Nahrung führte zu einer etwa 1,9- bis 2,5-fach bzw. 2,5- bis 4-fach höheren systemischen Exposition von Elexacaftor und Ivacaftor im Vergleich zur Verabreichung im Nüchternzustand ; systemische Expositionen von Tezacaftor ähneln denen, die bei Verabreichung im nüchternen Zustand beobachtet werden.
Besondere Populationen
Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A): Wirkung auf die Pharmakokinetik nicht untersucht.
Mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B): Anstieg der AUCs um 25, 73 und 36 % und der maximalen Plasmakonzentrationen um 12, 70 und 24 % für Elexacaftor, den aktiven M23-Metaboliten von Elexacaftor, und Elexacaftor und den Wirkstoff M23-Metabolit von Elexacaftor kombiniert. Ein 1,5-facher Anstieg der AUC und ein 10 %iger Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen wurden für Ivacaftor berichtet; Die AUC von Tezacaftor steigt um 20 %, und die maximalen Plasmakonzentrationen von Tezacaftor werden nicht beeinflusst.
Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Wirkung auf die Pharmakokinetik nicht untersucht. Es wird erwartet, dass die systemische Exposition höher ist als bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
Nierenfunktionsstörung: Nicht untersucht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Populationspharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung die Clearance von Elexacaftor oder Tezacaftor nicht wesentlich beeinflusst. Die renale Ausscheidung von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist minimal.
Pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren: Basierend auf Analysen der Populationspharmakokinetik sind die Expositionen von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor denen bei Erwachsenen ähnlich.
Verteilung
Ausmaß
Wird bei Ratten in die Milch abgegeben; Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht.
Plasmaproteinbindung
Elexacaftor: >99 % (hauptsächlich Albumin).
Tezacaftor: Ungefähr 99 % (hauptsächlich Albumin).
Ivacaftor: Ungefähr 99 % (hauptsächlich saures α1-Glykoprotein, Albumin, menschliches γ-Globulin).
Beseitigung
Stoffwechsel
Elexacaftor: Wird weitgehend hauptsächlich durch CYP3A4 und 3A5 zu Metaboliten einschließlich M23 metabolisiert, das eine ähnliche Wirksamkeit wie das Ausgangsarzneimittel aufweist.
Tezacaftor: Wird weitgehend hauptsächlich durch CYP3A4 und 3A5 zu Metaboliten einschließlich M1 metabolisiert, das eine ähnliche Wirksamkeit wie das Ausgangsarzneimittel aufweist.
Ivacaftor: Wird weitgehend hauptsächlich durch CYP3A4 und 3A5 zu Metaboliten einschließlich M1 metabolisiert, das etwa ein Sechstel der Wirksamkeit von Ivacaftor aufweist.
Eliminierungsroute
Elexacaftor: Hauptsächlich unverändert im Kot ausgeschieden (87,3 %, hauptsächlich als Metaboliten); 0,23 % werden im Urin ausgeschieden.
Tezacaftor: Hauptsächlich unverändert im Stuhl ausgeschieden (72 % als unveränderter Wirkstoff oder M2-Metabolit); 14 % werden im Urin ausgeschieden (0,79 % unverändert).
Ivacaftor: Hauptsächlich über den Kot ausgeschieden (87,8 %); 6,6 % werden im Urin ausgeschieden.
Halbwertszeit
Elexacaftor: 27,4 Stunden (wirksam) und 24,7 Stunden (terminal) bei Patienten mit Mukoviszidose.
Tezacaftor: 25,1 Stunden (wirksam) und 60,3 Stunden (terminal) bei Patienten mit Mukoviszidose.
Ivacaftor: 15 Stunden (wirksam) und 13,1 Stunden (terminal) bei Patienten mit Mukoviszidose.
Stabilität
Lagerung
Oral
Tablets
20–25°C (Ausflüge zwischen 15–30°C zulässig).
Aktionen
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Die Kombinationstherapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor enthält drei Medikamente, die direkt auf das CFTR-Protein wirken, einen Chloridkanal, der an der Epithelzelloberfläche in mehreren Organen vorhanden ist und am Salz- und Flüssigkeitstransport beteiligt ist. Elexacaftor und Tezacaftor sind CFTR-Korrektoren; Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator.
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Mutationen im CFTR-kodierenden Gen beeinflussen die Menge oder Funktion dieses Proteins an der Zelloberfläche und führen zu Mukoviszidose.
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Elexacaftor und Tezacaftor binden an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins und haben einen additiven Effekt, indem sie die zelluläre Verarbeitung und den Transport ausgewählter mutierter Formen von CFTR (einschließlich F508del-CFTR) erleichtern, um die Menge des an die Zelloberfläche abgegebenen CFTR-Proteins zu erhöhen.
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Ivacaftor erleichtert den erhöhten Chloridtransport, indem es die Wahrscheinlichkeit einer Kanalöffnung (oder Gating) des CFTR-Proteins an der Zelloberfläche erhöht.
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Die kombinierte Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor erhöht die Menge und Funktion von CFTR an der Zelloberfläche, was zu einem erhöhten Chloridtransport führt.
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In klinischen Studien verbesserte die Kombinationstherapie Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor die Lungenfunktion und verringerte die Chloridkonzentration im Schweiß bei Patienten, die homozygot oder heterozygot für die F508del-Mutation waren.
Beratung für Patienten
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Es ist wichtig, den Patienten zu raten, die Patienteninformationen des Herstellers zu lesen.
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Bedeutung der Einnahme einer Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie mit fetthaltigen Nahrungsmitteln (z. B. Eier, Butter, Erdnussbutter, Vollmilchmilchprodukte), um die systemische Absorption des Arzneimittels zu erhöhen.
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Es ist wichtig, den Patienten zu raten, die Tabletten im Ganzen zu schlucken.
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Es ist wichtig, den Patienten zu raten, Grapefruit-haltige Speisen oder Getränke während der Kombinationstherapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor zu meiden.
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Wenn eine Dosis der Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie um ≤ 6 Stunden versäumt wird, nehmen Sie die Dosis zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein, sobald Sie daran denken. Wenn eine Morgendosis um mehr als 6 Stunden versäumt wird, nehmen Sie die Dosis so schnell wie möglich ein und lassen Sie die Abenddosis weg; Nehmen Sie die Morgendosis am folgenden Tag zur regulären Zeit ein. Wenn eine Abenddosis um mehr als 6 Stunden versäumt wird, lassen Sie die Abenddosis weg und nehmen Sie die nächste Morgendosis zur regulären Zeit ein. Nehmen Sie niemals die Morgen- und Abenddosis gleichzeitig ein.
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Wichtigkeit der Abwägung von Risiken und Nutzen einer Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) vor Beginn der Therapie; Bedeutung einer Dosisreduktion bei solchen Patienten. Wichtigkeit einer genauen Überwachung der Leberfunktionstests bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Wichtig ist, die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) zu vermeiden.
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Risiko erhöhter Leberfunktionstestergebnisse. Wichtigkeit der Überwachung von Leberfunktionstests vor Beginn der Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie, alle 3 Monate während des ersten Therapiejahres und danach jährlich. Bei Patienten mit hepatobiliären Erkrankungen oder erhöhten Leberfunktionswerten in der Vorgeschichte kann eine häufigere Überwachung erforderlich sein.
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Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem und Anaphylaxie sind bei der Anwendung einer Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie möglich. Informieren Sie die Patienten über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht, Juckreiz, Gesichtsschwellung, Engegefühl in der Brust und pfeifende Atmung. Raten Sie den Patienten, die Anwendung der Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie sofort abzubrechen und ihren Arzt zu kontaktieren oder die Notaufnahme aufzusuchen, wenn diese Symptome auftreten.
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Bei einigen pädiatrischen Patienten wurden Augenlinsentrübungen (Katarakt) beobachtet. Bedeutung von ophthalmologischen Grunduntersuchungen und Nachuntersuchungen bei pädiatrischen Patienten, die eine Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie erhalten.
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Kann Schwindel verursachen. Es ist wichtig, den Patienten zu raten, Aktivitäten zu vermeiden, die Aufmerksamkeit erfordern, einschließlich Fahren oder Bedienen von Maschinen, bis die Auswirkungen bekannt sind.
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Es ist wichtig, Ärzte über bestehende oder geplante Begleittherapien zu informieren, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und Kräuterzusätze, sowie über alle Begleiterkrankungen (z. B. Leberfunktionsstörung). Die gleichzeitige Anwendung einer Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie mit CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren erfordert besondere Aufmerksamkeit.
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Es ist wichtig, dass Frauen Ärzte informieren, wenn sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen möchten.
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Es ist wichtig, Patienten über andere wichtige Vorsichtsinformationen zu informieren.
Weitere Informationen
Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. versichert, dass die in der beigefügten Monographie bereitgestellten Informationen mit angemessener Sorgfalt und in Übereinstimmung mit den professionellen Standards auf diesem Gebiet formuliert wurden. Die Leser werden darauf hingewiesen, dass es sich bei Entscheidungen bezüglich des Drogenkonsums um komplexe medizinische Entscheidungen handelt, die die unabhängige, informierte Entscheidung eines entsprechenden medizinischen Fachpersonals erfordern, und dass die in der Monographie enthaltenen Informationen nur zu Informationszwecken bereitgestellt werden. Für genauere Informationen sollte die Kennzeichnung des Herstellers herangezogen werden. Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. befürwortet oder empfiehlt die Verwendung von Arzneimitteln nicht. Die in der Monographie enthaltenen Informationen sind kein Ersatz für eine medizinische Versorgung.
Vorbereitungen
Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.
Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.
Die Fixkombination Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor ist nur über ausgewählte Spezialapotheken und Händler erhältlich.
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Routen |
Darreichungsformen |
Stärken |
Markennamen |
Hersteller |
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Oral |
Kit, Granulat |
Elexacaftor 80 mg, Tezacaftor 40 mg und Ivacaftor 60 mg zusammen mit Vacaftor 59,5 mg verpackt |
Trikafta (erhältlich als 4 Portemonnaies mit jeweils 7 Einzeldosispackungen Elexacaftor-, Tezacaftor- und Ivacaftor-Granulat zum Einnehmen und 7 Einzeldosispackungen Ivacaftor-Granulat zum Einnehmen) |
Vertex Pharmaceuticals |
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Elexacaftor 100 mg, Tezacaftor 50 mg und Ivacaftor 75 mg zusammen mit Ivacaftor 75 mg verpackt |
Trikafta (erhältlich als 4 Portemonnaies mit jeweils 7 Einzeldosispackungen Elexacaftor-, Tezacaftor- und Ivacaftor-Granulat zum Einnehmen und 7 Einzeldosispackungen Ivacaftor-Granulat zum Einnehmen) |
Vertex Pharmaceuticals |
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Kit, Tabletten |
Elexacaftor 50 mg, Tezacaftor 25 mg und Ivacaftor 37,5 mg zusammen mit Ivacaftor 75 mg verpackt |
Trikafta (erhältlich als Blisterkarten mit 14 Elexacaftor-, Tezacaftor- und Ivacaftor-Tabletten in fester Kombination und 7 Ivacaftor-Einzeltabletten) |
Vertex Pharmaceuticals |
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Elexacaftor 100 mg, Tezacaftor 50 mg und Ivacaftor 75 mg zusammen mit Ivacaftor 150 mg verpackt |
Trikafta (erhältlich als 4 Wallets mit jeweils 14 Elexacaftor-, Tezacaftor- und Ivacaftor-Tabletten mit fester Kombination und 7 Ivacaftor-Tabletten) |
Vertex Pharmaceuticals |
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