Faktor IX (rekombinant) (Monographie)

Einführung

Verwendungsmöglichkeiten für Faktor IX (rekombinant)

Hämophilie B

Prävention und Kontrolle von Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel oder Weihnachtskrankheit).

Aufrechterhaltung der Blutstillung bei Patienten mit Hämophilie B, die sich einer Operation unterziehen.

Von der FDA als Orphan Drug zur Behandlung von Hämophilie B ausgewiesen.

Wird auch zur Routineprophylaxe (d. h. Verabreichung in regelmäßigen Abständen) verwendet, um die Häufigkeit von Blutungsereignissen zu verhindern oder zu verringern. Eine solche prophylaktische Therapie gilt derzeit als Standardbehandlung für Patienten mit Hämophilie B. Sie verringert die Häufigkeit spontaner Muskel-Skelett-Blutungen, erhält die Gelenkfunktion und verbessert die Lebensqualität.

Derzeit sind in den USA mehrere Faktor-IX-Konzentrate erhältlich, darunter verschiedene rekombinante und aus Plasma gewonnene Präparate; Der Medical and Scientific Advisory Council (MASAC) der National Hemophilia Foundation empfiehlt die bevorzugte Verwendung rekombinanter Faktor IX-Präparate aufgrund ihres potenziell überlegenen Sicherheitsprofils in Bezug auf die Übertragung von Krankheitserregern. Andere Experten (z. B. World Federation of Hemophilia) geben an, dass die Wahl des Präparats nach lokalen Kriterien erfolgen sollte. Berücksichtigen Sie bei der Auswahl eines geeigneten Faktor-IX-Präparats die Eigenschaften jedes Gerinnungsfaktorkonzentrats, individuelle Patientenvariablen, Patienten-/Anbieterpräferenzen und neue Daten.

Nicht angezeigt für die Behandlung anderer Gerinnungsfaktormängel (z. B. Faktoren II, VII, VIII, X) oder für die Behandlung von Hämophilie A bei Patienten mit Faktor VIII-Inhibitoren.

Nicht angezeigt zur Aufhebung einer Cumarin-induzierten Antikoagulation oder zur Behandlung von Blutungen im Zusammenhang mit niedrigen Werten leberabhängiger Gerinnungsfaktoren.

Sicherheit und Wirksamkeit von Faktor IX (rekombinant) zur Induktion von Immuntoleranz bei Patienten mit Hämophilie B nicht erwiesen.

Dosierung und Verabreichung von Faktor IX (rekombinant).

Allgemein

Beginnen Sie die Therapie unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Hämophilie B.
Individualisieren Sie Dosierung und Dauer der Therapie basierend auf dem Alter des Patienten, der Schwere und dem Ort der Blutung, dem Grad des Faktor-IX-Mangels, den gewünschten Faktor-IX-Spiegeln, dem Vorhandensein von Faktor-IX-Inhibitoren sowie der klinischen und pharmakokinetischen Reaktion (z. B. Halbwertszeit, inkrementelle Erholung). (Siehe Laborüberwachung unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)
Überwachen Sie die Faktor-IX-Aktivität (durch einstufigen Gerinnungstest), um die Dosierung individuell anzupassen und das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen. (Siehe Laborüberwachung unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Verwaltung

IV-Verwaltung

Durch langsame (über mehrere Minuten) intravenöse Injektion verabreichen.

Wurde als Dauerinfusion verabreicht† [off-label]; Allerdings geben die Hersteller an, dass die Sicherheit und Wirksamkeit kontinuierlicher Infusionen von Faktor IX (rekombinant) nicht nachgewiesen sei. Thromboembolische Ereignisse wurden bei einigen Patienten berichtet, die eine kontinuierliche Infusion von Faktor IX (rekombinant) erhielten. (Siehe „Thromboembolische Ereignisse“ unter „Warnhinweise“ und auch den Abschnitt „Anwendung bei Kindern“ unter „Warnhinweise“.)

Spezifische Informationen zur Rekonstitution und Verabreichung von Faktor IX-Präparaten (rekombinant) finden Sie auf der Etikettierung des Herstellers.

Rekonstitution und Verabreichung von BeneFIX

Rekonstituieren Sie das lyophilisierte Pulver mit der vom Hersteller bereitgestellten vorgefüllten Verdünnungsspritze (enthält 0,234 % Natriumchlorid).

Vor der Rekonstitution Arzneimittelfläschchen und Fertigspritze mit Verdünnungsmittel auf Raumtemperatur erwärmen lassen.

Nach Zugabe des Verdünnungsmittels die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um das Pulver vollständig aufzulösen.

Innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution verabreichen; Entsorgen Sie nach dieser Zeit nicht verwendete Lösung.

Es ist bekannt, dass das in der rekonstituierten Lösung enthaltene Tensid (Polysorbat 80) die Extraktionsrate von Diethylhexylphthalat (DEHP) aus PVC erhöht; Der Hersteller gibt an, dass dies bei der Zubereitung und Verabreichung des Arzneimittels berücksichtigt werden sollte, einschließlich der Berücksichtigung der Lagerzeit in einem PVC-Behälter nach der Rekonstitution.

Zur Verabreichung den vom Hersteller bereitgestellten Infusionssetschlauch und die Verdünnungsspritze oder eine einzelne sterile Einwegspritze aus Kunststoff verwenden. Um das Risiko einer RBC-Agglutination zu minimieren, sollte die Verabreichung vorsichtig erfolgen, um zu verhindern, dass Blut in den Schlauch und die Spritze gelangt. Wenn eine Agglutination auftritt, entsorgen Sie das Verabreichungsset, die Spritze und die restliche Arzneimittellösung. Wiederaufnahme der Verwaltung mit neuen Materialien.

Nicht im gleichen Schlauch oder Behälter mit anderen Arzneimitteln verabreichen.

Weitere Einzelheiten zur Rekonstitution und Vorbereitung finden Sie auf der Kennzeichnung des Herstellers.

Rekonstitution und Verwaltung von Rixubis

Rekonstituieren Sie das lyophilisierte Pulver mit dem vom Hersteller bereitgestellten sterilen Wasser für Injektionszwecke.

Vor der Rekonstitution Arzneimittelfläschchen und Verdünnungsmittel auf Raumtemperatur erwärmen lassen.

Nach Zugabe des Verdünnungsmittels die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um das Pulver vollständig aufzulösen.

Innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution verabreichen; Entsorgen Sie nach dieser Zeit nicht verwendete Lösung.

Weitere Einzelheiten zur Rekonstitution und Vorbereitung finden Sie auf der Kennzeichnung des Herstellers.

Verwaltungsrate

Über mehrere Minuten intravenös verabreichen.

BeneFIX: Individualisierung der Infusionsraten basierend auf der Reaktion und dem Komfort des Patienten; Verlangsamen Sie die Infusionsrate oder brechen Sie die Therapie ab, wenn eine Nebenwirkung auftritt.

Rixubis: Langsam injizieren; Die Rate von 10 ml/Minute darf nicht überschritten werden.

Dosierung

Dosis (Wirksamkeit), ausgedrückt in internationalen Einheiten (IE, Einheiten) der Faktor-IX-Aktivität. Die Wirksamkeit wird durch einen aPTT-basierten einstufigen Gerinnungstest bestimmt, der anhand eines WHO-Standards kalibriert ist.

Schätzen Sie die Anfangsdosis anhand der folgenden Formel:

Dosis (Einheiten) = Körpergewicht (in kg) x Kehrwert der beobachteten Erholung (in Einheiten/kg pro Einheiten/dl) × gewünschter Faktor IX-Anstieg (in % des Normalwerts oder Einheiten/dl)

Bestimmen Sie den gewünschten Faktor-IX-Spiegel anhand der klinischen Situation und der Schwere der Blutung. Empfehlungen zu Zielwerten für Faktor IX für eine bestimmte klinische Situation finden Sie in den Abschnitten zu den spezifischen Dosierungen weiter unten. Die inkrementelle Genesung sollte auf der individuellen Genesung des Patienten basieren, die durch serielle Faktor-IX-Aktivitätstests ermittelt wird. Eine Anfangsdosis kann jedoch empirisch auf der Grundlage der in klinischen Studien beobachteten erwarteten Erholungswerte berechnet werden. In klinischen Studien erhöhte die Verabreichung von 1 Einheit/kg BeneFIX im Allgemeinen die Faktor-IX-Spiegel um etwa 0,8 % bei Erwachsenen und 0,7 % bei Kindern unter 15 Jahren; Die Verabreichung von 1 Einheit/kg Rixubis erhöhte die Faktor-IX-Spiegel im Allgemeinen um etwa 0,9 % bei Erwachsenen und Jugendlichen ≥12 Jahren und um 0,7 % bei Kindern <12 Jahren.

Bei diesen Berechnungen und empfohlenen Dosierungsschemata handelt es sich lediglich um Näherungswerte und sollte eine angemessene klinische Überwachung und Individualisierung der Dosierung basierend auf den hämostatischen Anforderungen der Patienten nicht ausschließen. Führen Sie nach Möglichkeit serielle Tests der Faktor IX-Aktivität durch (durch den einstufigen Gerinnungstest), um sicherzustellen, dass ausreichende Faktor IX-Spiegel erreicht und aufrechterhalten wurden.

Passen Sie die nachfolgende Dosierung basierend auf der individuellen klinischen und pharmakokinetischen Reaktion (z. B. Halbwertszeit, inkrementelle Erholung) an.

Wenn die berechnete Dosis zur Erreichung angemessener Faktor-IX-Spiegel nicht ausreicht, ziehen Sie die Möglichkeit in Betracht, dass sich möglicherweise Inhibitoren entwickelt haben. (Siehe „Entwicklung von Inhibitoren für Faktor IX“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Bei der Umstellung von aus Plasma gewonnenen Faktor IX-Präparaten auf Faktor IX (rekombinant) kann es erforderlich sein, die Dosis von Faktor IX (rekombinant) zu erhöhen. (Siehe „Plasmakonzentrationen“ unter „Pharmakokinetik“.) Patienten am unteren Ende der beobachteten Faktor-IX-Erholung benötigen möglicherweise eine Dosiserhöhung (z. B. bis zum Doppelten der empirisch berechneten Anfangsdosis nach Angaben des Herstellers von BeneFIX), um die beabsichtigte Erhöhung zu erreichen Faktor IX-Aktivität.

Pädiatrische Patienten

Hämophilie B

BeneFIX

Leichte Blutungen (z. B. unkomplizierte Hämarthrosen, oberflächliche Muskeln, Weichgewebe): Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um einen Faktor-IX-Spiegel von 20–30 % des Normalwerts zu erreichen; 1–2 Tage lang alle 12–24 Stunden wiederholen.

Mäßige Blutungen (z. B. intramuskulär, Weichgewebe mit Dissektion, Schleimhäute, Zahnextraktion, Hämaturie): Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um Faktor-IX-Spiegel von 25–50 % des Normalwerts zu erreichen; Wiederholen Sie dies alle 12–24 Stunden, bis die Blutung nachlässt und die Heilung beginnt, etwa 2–7 Tage.

Schwere Blutungen (z. B. pharyngeal, retropharyngeal, retroperitoneal, ZNS): Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um Faktor-IX-Spiegel von 50–100 % des Normalwerts zu erreichen; 7–10 Tage lang alle 12–24 Stunden wiederholen.

Patienten, die sich einer Operation unterziehen, die mit mäßigen Blutungen einhergeht (z. B. Zahnextraktionen): Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um einen Faktor-IX-Spiegel von 25–50 % des Normalwerts zu erreichen; Wiederholen Sie dies alle 12–24 Stunden, bis die Blutung nachlässt und die Heilung beginnt, etwa 2–7 Tage.

Patienten, die sich einer Operation mit starken Blutungen unterziehen: Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um einen Faktor-IX-Spiegel von 50–100 % des Normalwerts zu erreichen; 7–10 Tage lang alle 12–24 Stunden wiederholen.

Routineprophylaxe: Der Hersteller gibt kein spezifisches Dosierungsschema an; In klinischen Studien wurde jedoch bei zuvor behandelten Patienten eine mittlere Dosis von 40,3 Einheiten/kg (durchschnittlich zweimal wöchentlich verabreicht) und bei zuvor unbehandelten Patienten eine mittlere Dosis von 73,3 Einheiten/kg (mindestens ein- oder zweimal wöchentlich verabreicht) verabreicht Patienten zur Primär- oder Sekundärprophylaxe. Individualisieren Sie prophylaktische Maßnahmen; Untersuchen Sie die Patienten regelmäßig, um festzustellen, ob weiterhin eine Prophylaxe erforderlich ist.

Rixubis

Leichtere Blutungen (z. B. unkomplizierte Hämarthrosen, oberflächliche Muskeln, Weichgewebe): Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um einen angestrebten Faktor-IX-Spiegel von 20–30 % des Normalwerts zu erreichen; Wiederholen Sie dies mindestens 1 Tag lang alle 12–24 Stunden, bis die Heilung erreicht ist.

Mäßige Blutungen (z. B. intramuskulär, Weichgewebe mit Dissektion, Schleimhäute, Hämaturie): Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um einen Faktor-IX-Spiegel von 25–50 % des Normalwerts zu erreichen; 2–7 Tage lang alle 12–24 Stunden wiederholen, bis die Blutung nachlässt und eine Heilung erreicht ist.

Schwere Blutungen (z. B. pharyngeal, retropharyngeal, retroperitoneal, ZNS): Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um einen Faktor-IX-Spiegel von 50–100 % des Normalwerts zu erreichen; 7–10 Tage lang alle 12–24 Stunden wiederholen, bis die Blutung nachlässt und eine Heilung erreicht ist.

Patienten, die sich einer kleineren Operation unterziehen (z. B. Zahnextraktionen): Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um einen Faktor-IX-Spiegel von 30–60 % des Normalwerts zu erreichen; Wiederholen Sie die Dosis mindestens 1 Tag lang alle 24 Stunden, bis eine Heilung erreicht ist.

Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen (z. B. intrakraniell, intraabdominal, intrathorakal, Gelenkersatz): Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um einen Faktor-IX-Zielwert von 80–100 % zu erreichen; 7–10 Tage lang alle 8–24 Stunden wiederholen, bis die Blutung nachlässt und eine Heilung erreicht ist.

Routinemäßige Prophylaxe bei vorbehandelten Patienten: Bei Jugendlichen ≥ 12 Jahren empfiehlt der Hersteller eine Anfangsdosis von 40–60 Einheiten/kg zweimal wöchentlich. Bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren empfiehlt der Hersteller eine Anfangsdosis von 60–80 Einheiten/kg zweimal wöchentlich. Passen Sie die Dosierung an das Alter, das Blutungsmuster und die körperliche Aktivität des Patienten an. Individualisieren Sie prophylaktische Maßnahmen; Untersuchen Sie die Patienten regelmäßig, um festzustellen, ob weiterhin eine Prophylaxe erforderlich ist.

Erwachsene

Hämophilie B

BeneFIX

Mäßige Blutungen (z. B. intramuskulär, Weichgewebe mit Dissektion, Schleimhäute, Zahnextraktionen, Hämaturie): Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um Faktor-IX-Spiegel von 25–50 % des Normalwerts zu erreichen; Wiederholen Sie dies alle 12–24 Stunden, bis die Blutung nachlässt und die Heilung beginnt, etwa 2–7 Tage.

Perioperative Blutstillung: Bei Operationen, die mit mäßigen Blutungen einhergehen (z. B. Zahnextraktionen), verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um Faktor-IX-Spiegel von 25–50 % des Normalwerts zu erreichen; Wiederholen Sie dies alle 12–24 Stunden, bis die Blutung nachlässt und die Heilung beginnt, etwa 2–7 Tage. Bei Operationen, die mit starken Blutungen verbunden sind, verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um einen Faktor-IX-Spiegel von 50–100 % des Normalwerts zu erreichen; 7–10 Tage lang alle 12–24 Stunden wiederholen.

Routineprophylaxe: Der Hersteller gibt kein spezifisches Dosierungsschema an; In klinischen Studien wurde jedoch eine mittlere Dosis von 40,3 Einheiten/kg (durchschnittlich zweimal pro Woche verabreicht) bei zuvor behandelten Patienten und eine mittlere Dosis von 73,3 Einheiten/kg (mindestens ein- oder zweimal wöchentlich verabreicht) verabreicht bisher unbehandelte Patienten zur Primär- oder Sekundärprophylaxe. Individualisieren Sie prophylaktische Maßnahmen; Untersuchen Sie die Patienten regelmäßig, um festzustellen, ob weiterhin eine Prophylaxe erforderlich ist.

Rixubis

Patienten, die sich einer kleineren Operation unterziehen (z. B. Zahnextraktionen): Verabreichen Sie eine angemessene Dosis, um einen Faktor-IX-Spiegel von 30–60 % des Normalwerts zu erreichen; Wiederholen Sie dies mindestens 1 Tag lang alle 24 Stunden, bis die Heilung erreicht ist.

Routinemäßige Prophylaxe bei vorbehandelten Patienten: Der Hersteller empfiehlt eine Anfangsdosis von 40–60 Einheiten/kg zweimal wöchentlich. Passen Sie die Dosierung an das Alter, das Blutungsmuster und die körperliche Aktivität des Patienten an. Individualisieren Sie prophylaktische Maßnahmen; Untersuchen Sie die Patienten regelmäßig, um festzustellen, ob weiterhin eine Prophylaxe erforderlich ist.

Vorsichtsmaßnahmen für Faktor IX (rekombinant)

Kontraindikationen

Lebensbedrohliche, unmittelbare Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) oder bekannte Überempfindlichkeit gegen Faktor IX (rekombinant) oder einen der Bestandteile der Formulierung, einschließlich Hamsterprotein.

Rixubis ist auch bei Patienten mit disseminierter intravaskulärer Koagulation (DIC) oder Anzeichen einer Fibrinolyse kontraindiziert.

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Warnungen

Thromboembolische Ereignisse

Risiko thromboembolischer Komplikationen. Periphere Thrombophlebitis, TVT und lebensbedrohliches Syndrom der oberen Hohlvene (bei kritisch kranken Neugeborenen) wurden bei mindestens einem Präparat von Faktor IX (rekombinant) berichtet; In mehreren Fällen erhielten die Patienten das Medikament als Dauerinfusion† [off-label] manchmal über einen zentralen Venenkatheter. (Siehe „Anwendung bei Kindern“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Achten Sie bei Patienten mit Lebererkrankungen, Anzeichen einer Fibrinolyse oder anderen Risikofaktoren für Thromboembolien oder DIC auf frühe Manifestationen einer thromboembolischen und konsumtiven Koagulopathie. (Siehe „Kontraindikationen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.) Überwachen Sie auch während der perioperativen oder postoperativen Phase auf solche Ereignisse. Wägen Sie das Risiko einer Thromboembolie gegen den Nutzen der Therapie bei Patienten mit (oder einem Risiko dafür) DIC oder Thromboembolie ab.

Nephrotisches Syndrom

Über ein nephrotisches Syndrom wurde nach der Induktion einer Immuntoleranz mit Faktor IX-haltigen Präparaten bei Patienten mit Hämophilie B berichtet, die Faktor-IX-Inhibitoren haben und in der Vergangenheit eine Überempfindlichkeit gegen Faktor IX hatten.

Sicherheit und Wirksamkeit von Faktor IX (rekombinant) zur Induktion einer Immuntoleranz nicht erwiesen.

Empfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich bronchospastischer Reaktionen und Anaphylaxie, wurden berichtet. Zu den Symptomen gehörten Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung, Schwindel, Hypotonie, Übelkeit, Brustbeschwerden, Husten, Atemnot, pfeifende Atmung, Hitzegefühl, allgemeines Unbehagen und Müdigkeit.

Erhöhtes Risiko bei Patienten mit bestimmten genetischen Mutationen von Faktor IX und/oder solchen mit Faktor IX-Inhibitoren. Bei bis zu 50 % der Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren kann es zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich Anaphylaxie, gegenüber Faktor-IX-Konzentraten kommen.

Achten Sie sorgfältig auf Überempfindlichkeitsreaktionen, insbesondere während der ersten Exposition gegenüber dem Arzneimittel. Verabreichen Sie die ersten (z. B. etwa 10–20) Infusionen in einem Krankenhaus oder einer Klinik, wo schwere allergische Reaktionen behandelt werden können. Wenn Anzeichen einer Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie auftreten, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Untersuchen Sie jeden Patienten, bei dem eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Faktor IX (rekombinant) auftritt, auf das Vorhandensein von Inhibitoren. (Siehe „Entwicklung von Inhibitoren für Faktor IX“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Im Handel erhältliche Präparate von Faktor IX (rekombinant) (BeneFIX, Rixubis) enthalten Spuren von Hamsterproteinen; Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf diese nichtmenschlichen Säugetierproteine. (Siehe Kontraindikationen.)

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Entwicklung von Inhibitoren für Faktor IX

Risiko der Entwicklung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX nach der Behandlung mit Faktor IX-Präparaten. Hemmstoffe wurden bei etwa 1–5 % der Patienten mit Hämophilie B beobachtet, üblicherweise innerhalb der ersten 10–20 Tage der Behandlung. Bei Patienten mit bestimmten genetischen Mutationen des Faktor-IX-Gens besteht möglicherweise ein höheres Risiko für die Entwicklung von Inhibitoren und das Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion. (Siehe „Überempfindlichkeitsreaktionen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Bei einigen zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten, die BeneFIX erhielten, wurden hohe Inhibitortiter beobachtet; kann eine alternative Behandlung zur Faktor-IX-Ersatztherapie erforderlich sein.

Neutralisierende Antikörper gegen Faktor IX wurden bisher bei Rixubis nicht gemeldet; Allerdings ist die Bildung von Inhibitoren bei jeder Gerinnungsfaktortherapie ein Problem.

Überwachen Sie regelmäßig die Entwicklung von Inhibitoren durch geeignete klinische Beobachtung und Labortests. Vermuten Sie das Vorhandensein von Inhibitoren, wenn die erwarteten Faktor-IX-Spiegel nicht erreicht werden oder die Blutung mit der empfohlenen Dosis nicht kontrolliert werden kann.

Bei Patienten, die Inhibitoren entwickeln, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer Anaphylaxie nach erneuter Exposition gegenüber Faktor IX (rekombinant). (Siehe „Überempfindlichkeitsreaktionen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Für Patienten mit Inhibitoren wird die Konsultation eines Hämophilie-Behandlungszentrums dringend empfohlen.

Laborüberwachung

Überwachen Sie die Faktor-IX-Spiegel, um die Dosierung zu steuern und das therapeutische Ansprechen zu beurteilen. Die Verwendung eines einstufigen Gerinnungstests wird empfohlen.

Überwachen Sie die Entwicklung von Inhibitoren (mit klinischer Beobachtung und geeigneten Labortests). (Siehe „Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.) Wenn die erwarteten Faktor-IX-Plasmaspiegel nicht erreicht werden oder Blutungen mit der empfohlenen Dosis nicht kontrolliert werden können, führen Sie einen geeigneten Labortest (Bethesda-Assay) durch, um das Vorhandensein von Faktor-IX-Inhibitoren festzustellen.

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Kategorie C.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht; mit Vorsicht verwenden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von BeneFIX wurden bei vorbehandelten und zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten unter 15 Jahren untersucht; Im Durchschnitt ist die In-vivo-Wiederherstellung von Faktor IX bei solchen pädiatrischen Patienten geringer als bei älteren Personen, und möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.

Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Rixubis wurden bei vorbehandelten pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren untersucht; Im Durchschnitt ist die In-vivo-Wiederherstellung von Faktor IX bei solchen pädiatrischen Patienten geringer als bei älteren Personen, und möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.

Hochtitrige Inhibitoren wurden bei mehreren pädiatrischen Patienten festgestellt, die BeneFIX erhielten und zuvor noch nie Faktor-IX-Präparaten ausgesetzt waren; Diese Patienten wurden aus der Studie zurückgezogen.

Seltene Post-Marketing-Berichte über kritisch kranke Neugeborene, bei denen thrombotische Ereignisse, einschließlich lebensbedrohlichem Syndrom der oberen Hohlvene, auftraten, während sie kontinuierlich BeneFIX-Infusionen über einen zentralen Venenkatheter erhielten. (Siehe „Thromboembolische Ereignisse“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Geriatrische Verwendung

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten ≥ 65 Jahren vor, um festzustellen, ob geriatrische Patienten anders reagieren als jüngere Patienten. Dosierung individualisieren.

Häufige Nebenwirkungen

BeneFIX: Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Reaktionen/Schmerzen an der Injektionsstelle, hautbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Hautausschlag, Nesselsucht).

Rixubis: Dysgeusie, Schmerzen in den Extremitäten, positiver Furin-Antikörpertest.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Bisher keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen.

Pharmakokinetik von Faktor IX (rekombinant).

Absorption

Plasmakonzentrationen

Die In-vivo-Erholung von Faktor IX nach intravenöser Verabreichung von 50 Einheiten/kg Faktor IX (rekombinant) als BeneFIX-Präparat war etwa 28 % niedriger als die, die nach Verabreichung einer äquivalenten Dosis von aus Plasma gewonnenem Faktor IX erreicht wurde; Unterschied vermutlich aufgrund struktureller Modifikationen von Faktor IX (rekombinant).

Verminderte In-vivo-Erholung bei pädiatrischen Patienten ≤ 15 Jahren im Vergleich zu Patienten > 15 Jahren. Die schrittweise Erholung von Rixubis ist bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren etwa 22 % geringer als bei älteren Personen; Die mittlere inkrementelle Erholung ist bei jüngeren (<6 Jahren) niedriger als bei älteren (6–12 Jahre) pädiatrischen Patienten.

Die pharmakokinetischen Profile der beiden derzeit verfügbaren Faktor IX-Präparate (rekombinant) (BeneFIX und Rixubis) scheinen vergleichbar zu sein.

Verteilung

Ausmaß

Diffundiert leicht durch interstitielle Flüssigkeit; verteilt sich sowohl über intravaskuläre als auch über extravaskuläre Kompartimente.

Zirkuliert im Plasma als ungebundener Wirkstoff.

Bindet sich schnell und reversibel an das Gefäßendothel.

Es ist nicht bekannt, ob Faktor IX (rekombinant) die Plazenta passiert oder in die Milch übergeht.

Beseitigung

Eliminierungsroute

Die Clearance korreliert mit dem Körpergewicht; Im Allgemeinen nimmt der Wert im Jugendalter zu und stabilisiert sich dann im Erwachsenenalter. Die Clearance von Rixubis ist bei jüngeren (<6 Jahre) höheren pädiatrischen Patienten im Vergleich zu älteren (6–12 Jahre) Patienten.

Halbwertszeit

Die Halbwertszeit von BeneFIX beträgt bei Erwachsenen etwa 18–24 Stunden und bei pädiatrischen Patienten etwa 20–21 Stunden.

Die Halbwertszeit von Rixubis beträgt bei Erwachsenen und Jugendlichen ≥ 12 Jahren etwa 26,7 Stunden; Bei pädiatrischen Patienten beträgt die Halbwertszeit etwa 23 Stunden bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und etwa 28 Stunden bei Patienten unter 6 Jahren.

Stabilität

Lagerung

Parenteral

Pulver zur Infusion

BeneFIX: Bei Raumtemperatur (≤30 °C) oder im Kühlschrank (2–8 °C) lagern; Vermeiden Sie das Einfrieren, um Schäden an der Verdünnungsspritze zu vermeiden.

Rixubis: Bis zu 24 Monate bei 2–8 °C lagern; nicht einfrieren. Kann bei Raumtemperatur (≤30 °C) bis zu 12 Monate gelagert werden; Nach der Lagerung bei Raumtemperatur nicht mehr in den Kühlschrank stellen.

Die rekonstituierte Lösung von BeneFIX oder Rixubis kann vor der Verabreichung bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Verwenden Sie die Lösung innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution.

Aktionen

Biosynthetische (rekombinanter DNA-Ursprung) Herstellung von Blutgerinnungsfaktor IX.
Faktor IX ist für die Blutgerinnung und die Aufrechterhaltung der Blutstillung unerlässlich.
Patienten mit Hämophilie B (Weihnachtskrankheit) haben einen verringerten endogenen Faktor IX-Spiegel, was zu einer Hämorrhagieneigung und klinischen Manifestationen wie Blutungen in Weichteile, Muskeln, Gelenke und innere Organe führt.

Der klinische Schweregrad und die Häufigkeit von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B korrelieren mit dem Grad des Mangels an Faktor-IX-Aktivität. Patienten mit leichter Hämophilie B haben im Allgemeinen >5 % der normalen Aktivität, Patienten mit mittelschwerer Erkrankung haben im Allgemeinen 1–5 % der normalen Aktivität und Patienten mit schwerer Erkrankung haben <1 % der normalen Aktivität.
Die Verabreichung von Faktor IX (rekombinant) an Patienten mit Hämophilie B führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Faktor IX und korrigiert vorübergehend Gerinnungsstörungen. Die Behandlung kann auch die aPTT normalisieren, die bei Patienten mit Hämophilie B typischerweise verlängert ist.
Ähnlich in Struktur und Funktion wie aus Plasma gewonnener Faktor IX, jedoch mit einem wesentlich geringeren Risiko der Übertragung von durch Blut übertragenen menschlichen Viren (z. B. HIV, HAV, HBV, HCV) verbunden.

Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einem Säugetierzellen-Expressionssystem unter Verwendung verschiedener Reinigungs- und Virusinaktivierungs-/Entfernungsprozesse (z. B. Chromatographie, Nanofiltration, Lösungsmittel/Detergens). Hergestellt ohne tierische oder menschliche Bestandteile.

Beratung für Patienten

Wichtig ist, dass Patienten ihrem Arzt alle Nebenwirkungen oder Probleme nach der Verabreichung von Faktor IX (rekombinant) melden.
Es ist wichtig, die Therapie abzubrechen und sofort einen Arzt zu informieren, wenn Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Atembeschwerden, pfeifende Atemgeräusche, Ohnmacht, schneller Herzschlag, niedriger Blutdruck, Schwellungen im Gesicht oder andere Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten oder, Alternativ kann je nach Schwere einer solchen Reaktion eine sofortige Notfallversorgung in Anspruch genommen werden.
Mögliche Entwicklung von Inhibitoren; Es ist wichtig, dass Patienten einen Arzt informieren, wenn sie nicht auf eine Faktor-IX-Therapie (rekombinant) ansprechen.
Raten Sie den Patienten, immer die spezifischen Anweisungen ihres Arztes zu befolgen (z. B. zur Lagerung, Rekonstitution und Verabreichung).
Es ist wichtig, den Arzt über bestehende oder geplante Begleittherapien, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Arzneimittel, sowie über etwaige Begleiterkrankungen zu informieren.
Es ist wichtig, dass Frauen ihren Arzt informieren, wenn sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen möchten.
Es ist wichtig, Patienten über andere wichtige Vorsichtsinformationen zu informieren. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen.)

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

Faktor IX (rekombinant)

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Parenteral	Zur Injektion, zur intravenösen Anwendung	Anzahl der auf dem Etikett angegebenen Einheiten (nominal 250, 500, 1000, 2000 oder 3000 Einheiten)	BeneFIX (mit Natriumchlorid 0,234 % als Verdünnungsmittel in einer Fertigspritze; erhältlich mit Infusionsset und Fläschchenadapter)	Wyeth
		Anzahl der auf dem Etikett angegebenen Einheiten (nominal 250, 500, 1000, 2000 oder 3000 Einheiten)	Rixubis (mit sterilem Verdünnungsmittel für Injektionszwecke; erhältlich mit nadellosem Transfergerät)	Baxter

† Off-Label: Die Verwendung ist derzeit nicht in der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigten Kennzeichnung enthalten.

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Einführung

Verwendungsmöglichkeiten für Faktor IX (rekombinant)

Hämophilie B

Dosierung und Verabreichung von Faktor IX (rekombinant).

Allgemein

Verwaltung

IV-Verwaltung

Rekonstitution und Verabreichung von BeneFIX

Rekonstitution und Verwaltung von Rixubis

Verwaltungsrate

Dosierung

Pädiatrische Patienten

Hämophilie B

BeneFIX

Rixubis

Erwachsene

Hämophilie B

BeneFIX

Rixubis

Vorsichtsmaßnahmen für Faktor IX (rekombinant)

Kontraindikationen

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Warnungen

Thromboembolische Ereignisse

Nephrotisches Syndrom

Empfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Entwicklung von Inhibitoren für Faktor IX

Laborüberwachung

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Stillzeit

Pädiatrische Verwendung

Geriatrische Verwendung

Häufige Nebenwirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Pharmakokinetik von Faktor IX (rekombinant).

Absorption

Plasmakonzentrationen

Verteilung

Ausmaß

Beseitigung

Eliminierungsroute

Halbwertszeit

Stabilität

Lagerung

Parenteral

Pulver zur Infusion

Aktionen

Beratung für Patienten

Vorbereitungen

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