Gossypol
Gossypol
Klinischer Überblick
Verwenden
Dosierung
Antifruchtbarkeit: Es gibt keine Dosierungsempfehlungen für Gossypol, da es möglicherweise irreversible Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit hat. Krebs: Die maximal verträgliche Dosierung scheint 40 mg/Tag Gossypol (als AT-101) zu betragen.
Kontraindikationen
Keiner ist gut dokumentiert.
Schwangerschaft/Stillzeit
Vermeiden Sie die Verwendung. Dokumentierte abtreibende Wirkung.
Interaktionen
Keiner ist gut dokumentiert.
Nebenwirkungen
In klinischen Studien wurde über Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfall, verändertes Geschmacksempfinden, Dünndarmverschluss und Müdigkeit berichtet. Die irreversiblen Auswirkungen von Gossypol auf die männliche Fruchtbarkeit sowie das Auftreten von Hypokaliämie sind gut dokumentiert. Bei Gesamtdosen von 60 mg/Tag für AT-101 wurden dosislimitierende Erhöhungen der Leberenzyme beobachtet, und je nach Behandlungsschema wurde eine erhöhte Inzidenz hämatologischer Toxizitäten beobachtet, wenn AT-101 mit einer Chemotherapie gegen Krebs kombiniert wurde.
Toxikologie
Keine Daten.
Wissenschaftliche Familie
- Malvaceae (Malve)
Botanik
Gossypol stammt von Mitgliedern der Familie Malvaceae. Stängel, Samen und Wurzeln der Baumwollpflanze Gossypium hirsutum sind die häufigsten Quellen für Gossypol. Gossypium-Arten sind Sträucher, die bis zu 3 m hoch werden, breit gelappte Blätter haben und Samen in einer Kapsel oder „Kapsel“ aus Fasern enthalten. Diese Fasern werden in der Textilindustrie geerntet und gewebt. Der Gossypol-Gehalt der Samen von Gossypium-Arten variiert stark und liegt zwischen 0,13 % und 6,6 %. USDA 2010, Wang 2009
Geschichte
Gossypol wurde erstmals in epidemiologischen Studien in China in den 1950er Jahren als Antifruchtbarkeitsmittel identifiziert. Die Forscher hatten in einer bestimmten geografischen Region extrem niedrige Geburtenraten festgestellt und festgestellt, dass die Männer in der Region eine sehr niedrige Spermienzahl aufwiesen und viele Frauen an Amenorrhoe litten. Schließlich wurde das Phänomen auf die Verwendung von rohem Baumwollsamenöl zum Kochen und den Verzehr von Baumwollkuchen zurückgeführt, der nach der Gewinnung des Öls und der Ballaststoffe aus der Baumwollpflanze übrig blieb. Weitere Untersuchungen ergaben, dass es sich bei der fruchtbarkeitshemmenden Komponente um Gossypol handelte; In den 1970er Jahren wurden kristalline Extrakte dann an chinesische Ärzte geliefert, um sie in China als wichtigste Verhütungsmethode weit verbreitet einzusetzen. Allerdings führten irreversible Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und Fälle von Hypokaliämie zu einem verringerten wissenschaftlichen Interesse an Gossypol.Coutinho 2002
Chemie
Gossypol ist eine Polyphenolverbindung, die synthetisch oder kostengünstig in sehr großem Maßstab durch die Extraktion von Baumwollsamen hergestellt werden kann. Es wurden verschiedene Versionen der Verbindung entwickelt, um die Wirksamkeit zu verbessern und die Toxizität der ursprünglichen Chemikalie zu verringern. Apogossypolon (ApoG2) und R-(-)-Gossypol (AT-101) wurden in klinischen Studien verwendet. Azmi 2009, Cheson 2009, Wang 2009, Zhan 2009
Verwendung und Pharmakologie
Antifertilität/Kontrazeptivum
Gossypol ist eine nichtsteroidale Verbindung, die die Spermienproduktion und -motilität bei verschiedenen männlichen Tieren und beim Menschen hemmt, aber keinen Einfluss auf den Sexualhormonspiegel oder die Libido hat. Gossypol übt seine empfängnisverhütende Wirkung aus, indem es Enzymsysteme hemmt, die eine entscheidende Rolle im Energiestoffwechsel in Spermien und spermatogenen Zellen spielen. Coutinho 2002, Wang 2009
Tierdaten
Gossypol wurde als aktives Antifruchtbarkeitsmittel bei einer Vielzahl männlicher Tiere eingesetzt, darunter Mäuse, Ratten, Hamster, Affen, Kaninchen und Bullen.Wang 2009
Klinische Daten
In groß angelegten klinischen Studien, die von chinesischen Forschern durchgeführt wurden, erwies sich Gossypol bei Männern als oral wirksames und wirksames Verhütungsmittel. Klinische Tests von Gossypol begannen in den frühen 1970er Jahren in China und das Medikament wurde seitdem ausführlich an Tausenden von Männern untersucht. Rezensionen der klinischen Studien mit Gossypol wurden veröffentlicht. Lopez 2005, Wu 1989
Klinische Studien konzentrieren sich auf die Festlegung niedrigerer Dosierungen, um das Risiko einer Hypokaliämie und irreversibler Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit zu verringern. In Studien wurden 10, 12,5 und 15 mg täglich über 2 bis 3 Monate verwendet, um Azoospermie zu erreichen, wobei Erhaltungsdosen von 35 bis 43,75 mg wöchentlich und 7,5 bis 10 mg täglich über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren getestet wurden. Coutinho 2002, Gu 2000
Die Spermienzahl normalisiert sich in der Regel bei etwa 50 % der Männer innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Therapie, und mit Gossypol behandelte Männer haben gesunde Kinder gezeugt. Langzeit-Follow-up-Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Hemmung der Spermatogenese bei bis zu 50 % der Männer zwei Jahre nach Absetzen anhalten kann. Bei manchen Männern normalisiert sich die Spermatogenese nicht. Bedenken hinsichtlich des Fehlens vorhersehbarer, reversibler Wirkungen haben die weitere klinische Entwicklung von Gossypol in westlichen Ländern verzögert.Coutinho 2002 Die Verwendung von Gossypol als nichthormonelle Alternative zu hochdosiertem Östrogen bei transsexuellen Patienten wurde vorgeschlagen.Yurekli 2009
Antivirale, antibakterielle und antiprotozoische Aktivität
Gossypol und seine Derivate haben eine antivirale, antibakterielle und antiprotozoale Aktivität gezeigt.Wang 2009
Krebs
Gossypol hemmt in vitro das Wachstum verschiedener Krebszelllinien, darunter Brust-, Dickdarm-, Prostata- und Leukämie-Zelllinien. Die Hemmung zytoplasmatischer und mitochondrialer Enzyme (einschließlich Schlüsselenzyme für die DNA-Replikation und -Reparatur), die Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung und der Abbau von zellulärem ATP sind vorgeschlagene Wirkmechanismen. Azmi 2009, Banerjee 2010, Cheson 2009, Liu 2009, Reddish 2010, Rodríguez- Enríquez 2009, Van Poznak 2001, Wang 2009, Xu 2009, Yan 2010, Zhang 2010
Tierdaten
Gossypol hemmte das Tumorwachstum bei Mäusen innerhalb von 7 Tagen in einem Experiment und reduzierte die Tumorgröße in einem anderen bei Dosierungen von 30 mg/kg/Tag um 65 %. Rodríguez-Enríquez 2009, Yan 2010, Zhang 2010
In einem Mausmodell für Eierstockkrebs zeigten 50 mg/kg Gossypol in Kombination mit Carboplatin eine stärkere Verringerung der Tumorgröße (94 %) im Vergleich zu beiden Behandlungen allein (64 % bzw. 51 %).Qu 2017
Klinische Daten
Klinische Studien der Phasen 1 und 2 werden mit dem Gossypol-Enantiomer AT-101 bei Non-Hodgkin-Lymphomen sowie Brust- und Prostatakrebs durchgeführt. Cheson 2009, Liu 2009, Van Poznak 2001 Es wurde eine begrenzte Wirksamkeit nachgewiesen, mit Auswirkungen auf Ersatzergebnisse wie Rb-Protein und Cyclin D1-Expression in einer Brustkrebsstudie und verringerte prostataspezifisches Antigen in einer Prostatakrebsstudie. Die maximal verträglichen Dosierungen schienen 40 mg/Tag zu betragen.Van Poznak 2001 Phase-2-Studien bei Männern mit metastasiertem Prostatakrebs haben auf eine leichte Verschlechterung des Ansprechens und/oder eine Zunahme unerwünschter Ereignisse bei der Zugabe von AT-101 zur Standardtherapie hingewiesen.Sonpavde 2012, Stein 2016 Um das Fortschreiten einer kastrationsresistenten Erkrankung zu verzögern, wurde AT-101 in einer einarmigen Phase-2-Studie (n=33) zur Androgenentzugstherapie bei Männern mit neu diagnostiziertem kastrationsempfindlichem metastasiertem Prostatakrebs hinzugefügt. Nach 7,5 Monaten lag der Prozentsatz der Männer, die einen nicht nachweisbaren prostataspezifischen Antigenspiegel erreichten, bei 31 %, was unter dem Richtwert von 48 % lag. Stein 2016 In einer weiteren Phase-2-Studie wurden 221 Männer mit kastrationsresistentem metastasiertem Prostatakrebs im Doppel randomisiert -Blinder Empfang von Docetaxel und Prednisolon plus AT-101 oder Placebo für bis zu 1 Jahr. Es wurde kein Unterschied in der Gesamtüberlebensrate oder der progressionsfreien Überlebensrate zwischen den Gruppen beobachtet. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in der AT-101-Gruppe höher, was dazu führte, dass im Vergleich zur Placebogruppe ein höherer Anteil an Patienten ein Absetzen (27,3 % gegenüber 16,4 %) und eine Dosisreduktion (21,8 % gegenüber 13,6 %) erforderte. Zu den Nebenwirkungen, die in der Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo häufiger auftraten, gehörten Lungenembolie (6 % vs. 2 %), kardiale Ereignisse (5 % vs. 2 %), Lymphopenie (23 % vs. 16 %), Neutropenie (47 % vs. 40). %), Ileus (2 % vs. 0 %) und periphere Neuropathie (24 % vs. 13 %). Sonpavde 2012 Ähnliche Ergebnisse aus Phase-1/2-Studien wurden mit der AT-101-Kombinationstherapie bei Patienten mit refraktärer, oder wiederkehrender kleinzelliger Lungenkrebs, wobei 3 Studien aufgrund mangelnder Wirksamkeit bei der Zwischenanalyse vorzeitig abgebrochen wurden. Baggstrom 2011, Heist 2010, Ready 2011, Schleman 2014
Die Verträglichkeit von AT-101 als Ergänzung zur standardmäßigen Cisplatin-basierten Radiochemotherapie wird in einer laufenden Phase-1/2-Studie bei erwachsenen Patienten mit inoperablem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich untersucht. Zweitens ergab die Beurteilung der pharmakokinetischen Parameter einen dosisabhängigen Anstieg der Plasmaspiegel, der zwischen 1,5 und 2,5 Stunden nach der Verabreichung bei Konzentrationen von 300 und 700 ng/ml für 10- (n=13) und 20-mg-Dosen (n=1) seinen Höhepunkt erreichte. , jeweils. Die Spitzenwerte entsprachen 0,6 bis 1,35 mcM AT-101. Zur Verträglichkeit wurden keine Ergebnisse berichtet. Ergebnisse aus begleitenden In-vitro-Studien unterstützten die Rolle von AT-101 als wirksamer Verstärker der strahleninduzierten Apoptose.Zerp 2015
Ein 5-Jahres-Experiment bei einem Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie deutete darauf hin, dass der tägliche Verzehr von Milch von Kühen, die zusätzlich mit Baumwollsamen und/oder Baumwollsamenöl gefüttert wurden, zu einer stärkeren Reduzierung der Lymphozytenzahl (54 % Reduzierung) führt als Milch von Kühen, denen das Nahrungsergänzungsmittel nicht verabreicht wurde ( 28,5 % Reduzierung). Darüber hinaus führte die Ergänzung der Ernährung des Patienten mit raffiniertem essbarem Baumwollsamenöl mit 455 mg/kg freiem Gossypol und dem Verzicht auf Rindermilch über 34 Tage zu einer Reduzierung der Lymphozytenzahl um 36 %. Auch bei diesem Patienten wurde zuvor gezeigt, dass Milch mit einem höheren Vitamin-D-Gehalt die Lymphozytenzahl stärker reduziert als Rindermilch mit einem niedrigeren Vitamin-D-Gehalt. Polititzer 2008
Cholesterin
Tierdaten
Bei Tieren wurde eine Wirkung auf das Plasmacholesterin nachgewiesen.Wang 2009
Empfängnisverhütung für Frauen
Tierdaten
Obwohl Gossypol im Allgemeinen als Mittel gegen die Fruchtbarkeit bei Männern gilt, ist es auch wirksam, wenn es weiblichen Tieren verabreicht wird.Cameron 1982
Klinische Daten
Gossypol wurde als topisches Spermizid bei Frauen bewertet; Diese Studienrichtung wurde jedoch nicht weiterverfolgt. Ratsula 1983
Dosierung
Antifruchtbarkeit
Es gibt keine Dosierungsempfehlungen für Gossypol, da es möglicherweise irreversible Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit hat. In klinischen Studien wurde Gossypol 10, 12,5 und 15 mg täglich für 2 bis 3 Monate verwendet, um Azoospermie zu erreichen, mit Erhaltungsdosen von 35 bis 43,75 mg wöchentlich und 7,5 bis 10 mg täglich für bis zu 2 Jahre. Coutinho 2002, Gu 2000
Krebs
Die maximal verträgliche Dosierung scheint 40 mg/Tag Gossypol (als AT-101) zu betragen. Van Poznak 2001
Schwangerschaft / Stillzeit
Vermeiden Sie die Verwendung. Dokumentierte abtreibende Wirkung.
Die intramuskuläre Injektion von Gossypol bei weiblichen Ratten hemmte die Implantation und die Aufrechterhaltung einer normalen Schwangerschaft, was höchstwahrscheinlich auf Auswirkungen auf den luteinisierenden Hormonspiegel zurückzuführen ist. Lin 1985
Laut landesweiten Umfragen in Kalifornien, Texas und North Carolina war Gossypol eines der am häufigsten von zertifizierten oder lizenzierten Hebammen zur Weheneinleitung und/oder dysfunktionalen Wehen verwendeten Kräuter. Dennehy 2010
Interaktionen
Keiner ist gut dokumentiert.
Nebenwirkungen
Die teilweise irreversiblen Auswirkungen von Gossypol auf die männliche Fruchtbarkeit sind gut dokumentiert, ebenso wie das Auftreten von Hypokaliämie.Wang 2009
Klinische Studien zur Untersuchung von AT-101 bei Krebs haben über Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfall, verändertes Geschmacksempfinden, Dünndarmverschluss und Müdigkeit berichtet Gesamtdosen von 60 mg/Tag für AT-101.Heist 2010 Obwohl bei der Verwendung von AT-101 als Einzelwirkstoff in Krebsstudien keine klinisch bedeutsamen hämatologischen Toxizitäten beobachtet wurden, scheint bei Kombination mit AT-101 eine zusätzliche Knochenmarkssuppression aufzutreten Chemotherapeutika und variiert je nach verwendetem Chemotherapieschema. In einer Phase-1-Studie wurde die erhöhte Inzidenz hämatologischer Toxizität bei 40 mg AT-101 durch die Zugabe von Filgrastim zum Cisplatin-Etoposid-Behandlungsschema gemildert.Schleman 2014
In einer wissenschaftlichen Stellungnahme der American Heart Association aus dem Jahr 2016 zu Medikamenten, die Herzinsuffizienz verursachen oder verschlimmern können, wurde Gossypol als Produkt mit möglicherweise schädlichen kardiovaskulären Wirkungen (z. B. verstärkte Wirkung von Diuretika) anerkannt, die bei Patienten mit Herzinsuffizienz möglicherweise schädlich sein könnten. In der Erklärung wurde darauf hingewiesen, dass Nutrazeutika nicht zur Behandlung von Herzinsuffizienzsymptomen oder zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse empfohlen werden und dass Nahrungsergänzungsmittel nicht zur Behandlung von Herzinsuffizienz empfohlen werden.Seite 2016
Toxikologie
Bei Tieren wurde eine dosisabhängige akute, subchronische und chronische Toxizität nachgewiesen.
Kreislaufversagen und Lungenödem sind eine Folge der Kardiotoxizität von Gossypol, die vermutlich auf die Verhinderung der Sauerstofffreisetzung aus Oxyhämoglobin und die Störung enzymatischer Prozesse zurückzuführen ist. In einigen Tierstudien wurde Hepatotoxizität beobachtet.de Peyster 1979, Abschlussbericht 2001, Kovacic 2003, Wang 2009
Baumwollsamenöl erwies sich in Studien zur kurzfristigen oralen Verabreichung an Ratten als ungiftig, da der Gossypol-Gehalt im Allgemeinen niedrig war und Extraktionsprozesse möglicherweise die gewonnene Gossypol-Menge beeinflussten. In einigen Studien wurde jedoch ein Anstieg der Inzidenz von Brusttumoren beobachtet. Es wird vermutet, dass Apogossypol ein geringeres Toxizitätsprofil aufweist.de Peyster 1979, Wang 2009
Die Verbindung war nicht mutagen, als sie im Ames-Salmonella-Mikrosomentest getestet wurde, es bleiben jedoch Fragen zu ihren genotoxischen Eigenschaften bestehen.de Peyster 1979 Teratogenitätsstudien ergaben keine schädlichen Auswirkungen auf Föten oder die Schwangerschaft bei Ratten, denen 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurden.Coutinho 2002
Verweise
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