Bexaroten-Kapseln
Verschreibungsinformationen für Bexaroten-Kapseln
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Bexaroten-Kapseln
Nur Rx
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von BEXAROTENE-KAPSELN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für BEXAROTENE-KAPSELN an.
Erste US-Zulassung: 1999
WARNUNG: GEBURTSFEHLER
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
Bexaroten gehört zur Arzneimittelklasse der Retinoide, die mit Geburtsfehlern beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bexaroten verursachte auch Geburtsschäden, wenn es trächtigen Ratten oral verabreicht wurde. Bexarotene darf einer schwangeren Frau nicht verabreicht werden. (8.1)
Indikationen und Verwendung für Bexaroten-Kapseln
Bexarotene-Kapseln sind ein Retinoid, das zur Behandlung kutaner Manifestationen des kutanen T-Zell-Lymphoms bei Patienten indiziert ist, die auf mindestens eine vorherige systemische Therapie refraktär sind. (1)
Dosierung und Anwendung von Bexaroten-Kapseln
- Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 300 mg/m
2/Tag. (2)
- Nehmen Sie Bexaroten-Kapseln als einzelne orale Tagesdosis zu einer Mahlzeit ein. (2)
- Dosisanpassung: kann auf 200 mg/m angepasst werden
2/Tag dann auf 100 mg/m
2/Tag. (2)
Darreichungsformen und Stärken
Kapseln: 75 mg (3)
Kontraindikationen
- Schwangerschaft (Warnhinweis, 4.1)
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bexaroten (4.2)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Hyperlipidämie: Bexaroten führt zu einem Anstieg der Blutfette. Ermitteln Sie Ausgangswerte, überwachen Sie und verwalten Sie Erhöhungen während der Therapie durch Dosisreduktion, Unterbrechung, Absetzen und/oder lipidsenkende Therapie. (5.1, 5.11)
- Pankreatitis: Bexarotene-Therapie unterbrechen und bei Verdacht untersuchen. (5.2)
- Hepatotoxizität, Cholestase und Leberversagen: Bexarotene unterbrechen oder absetzen und prüfen, ob Leberchemietests das Dreifache der Obergrenze der Normalwerte überschreiten. (5.3)
- Hypothyreose: Eine Bexarotene-Therapie kann eine Hypothyreose verursachen. Überwachen Sie die Schilddrüsenhormone und ersetzen Sie sie bei Bedarf. (5.5)
- Neutropenie: Auf Neutropenie achten. Bexaroten-Dosis reduzieren oder wie angegeben unterbrechen. (5.6)
- Lichtempfindlichkeit: Minimieren Sie die Exposition gegenüber Sonnenlicht und künstlichem ultraviolettem Licht während der Behandlung. (5.10)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen (mehr als 10 %) gehören: Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Kopfschmerzen, Hypothyreose, Asthenie, Leukopenie, Hautausschlag, Übelkeit, Infektion, periphere Ödeme, Bauchschmerzen und trockene Haut. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an AvKARE unter 1-855-361-3993 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.
Überarbeitet: 12/2022
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: GEBURTSFEHLER
Bexaroten gehört zur Arzneimittelklasse der Retinoide, die mit Geburtsfehlern beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bexaroten verursachte auch Geburtsschäden, wenn es trächtigen Ratten oral verabreicht wurde. Bexarotene darf einer schwangeren Frau nicht verabreicht werden. (8.1)
1. Indikationen und Verwendung für Bexarotene-Kapseln
Bexarotene-Kapseln sind zur Behandlung kutaner Manifestationen des kutanen T-Zell-Lymphoms bei Patienten indiziert, die auf mindestens eine vorherige systemische Therapie nicht ansprechen.
2. Dosierung und Anwendung von Bexaroten-Kapseln
Die empfohlene Anfangsdosis von Bexaroten-Kapseln beträgt 300 mg/m
2/Tag (siehe Tabelle 1). Bexarotene-Kapseln sollten als einzelne orale Tagesdosis zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Für Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung von Schwangerschaften und Geburtsfehlern bei Frauen im gebärfähigen Alter
[see
Use in Specific Populations (8.1)]
.
|
Tabelle 1: Berechnung der Anfangsdosis von Bexaroten-Kapseln entsprechend der Körperoberfläche |
||
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Anfangsdosis (300 mg/m²). 2/Tag)
|
Anzahl von 75 mg Bexaroten-Kapseln
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Körperoberfläche (m 2)
|
Gesamttagesdosis (mg/Tag) |
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|
0,88 bis 1,12 |
300 |
4 |
|
1,13 bis 1,37 |
375 |
5 |
|
1,38 bis 1,62 |
450 |
6 |
|
1,63 bis 1,87 |
525 |
7 |
|
1,88 bis 2,12 |
600 |
8 |
|
2,13 bis 2,37 |
675 |
9 |
|
2,38 bis 2,62 |
750 |
10 |
Richtlinien zur Dosisanpassung: Die 300 mg/m
2Die Tagesdosis von Bexaroten-Kapseln kann auf 200 mg/m angepasst werden
2/Tag dann auf 100 mg/m
2/Tag oder vorübergehend ausgesetzt, wenn dies aufgrund der Toxizität erforderlich ist. Wenn die Toxizität unter Kontrolle ist, können die Dosen vorsichtig nach oben angepasst werden. Wenn nach achtwöchiger Behandlung keine Tumorreaktion eintritt und die Anfangsdosis 300 mg/m beträgt
2/Tag wird gut vertragen, die Dosis kann auf 400 mg/m erhöht werden
2/Tag mit sorgfältiger Überwachung.
Dauer der Therapie: In klinischen Studien bei CTCL wurden Bexaroten-Kapseln bis zu 97 Wochen lang verabreicht.
Die Einnahme von Bexarotene-Kapseln sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert.
3. Darreichungsformen und Stärken
Kapseln: 75 mg, weiße, längliche Weichgelatinekapseln mit dem Aufdruck „A125“ in schwarzer Tinte.
4. Kontraindikationen
4.1 Schwangerschaft
Bexaroten kann bei schwangerer Frau zu Schäden am Fötus führen. Bexaroten gehört zur Arzneimittelklasse der Retinoide, die beim Menschen mit Geburtsfehlern in Verbindung gebracht werden und bei schwangeren Frauen kontraindiziert sind. Bexaroten war außerdem teratogen und führte bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten zu Entwicklungssterblichkeit. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
4.2 Überempfindlichkeit
Bexarotene-Kapseln sind bei Patienten mit bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegen Bexarotene oder andere Bestandteile des Produkts kontraindiziert.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Hyperlipidämie
Bexaroten führt bei den meisten Patienten zu einem erheblichen Anstieg der Lipide. Etwa 70 % der Patienten mit CTCL, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg/m erhielten
2Die Nüchtern-Triglyceridwerte pro Tag Bexaroten lagen über dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts. Etwa 55 % hatten Werte über 800 mg/dl mit einem Medianwert von etwa 1200 mg/dl bei diesen Patienten. Cholesterinerhöhungen über 300 mg/dL traten bei etwa 60 % und 75 % der Patienten mit CTCL auf, die eine Anfangsdosis von 300 mg/m erhielten
2/Tag oder mehr als 300 mg/m
2/Tag bzw. Bei etwa 55 % und 90 % der Patienten, die eine Anfangsdosis von 300 mg/m erhielten, wurde ein Rückgang des HDL-Cholesterins (High Density Lipoprotein) auf weniger als 25 mg/dl beobachtet
2/Tag oder mehr als 300 mg/m
2/Tag bzw. Bexaroten. Überwachen Sie Lipidveränderungen und behandeln Sie Anomalien während der Therapie. Die Auswirkungen auf Triglyceride, HDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin waren nach Beendigung der Therapie reversibel und konnten im Allgemeinen durch Dosisreduktion und/oder begleitende antilipämische Therapie gemildert werden.
Führen Sie vor Beginn der Bexarotene-Therapie eine Bestimmung der Nüchternblutfette durch und wöchentlich, bis die Lipidreaktion auf Bexarotene etabliert ist, was normalerweise innerhalb von zwei bis vier Wochen erfolgt, und überwachen Sie sie danach in Abständen von acht Wochen. Die Nüchtern-Triglyceride sollten vor Beginn der Bexaroten-Therapie normal sein oder sich durch geeignete Maßnahmen normalisieren. Halten Sie den Triglyceridspiegel unter 400 mg/dl, um das Risiko klinischer Folgen zu verringern
[see
Warnings and Precautions (5.2)]
. Wenn die Nüchtern-Triglyceride erhöht sind oder während der Behandlung erhöht werden, leiten Sie eine antilipämische Therapie ein und reduzieren oder unterbrechen Sie gegebenenfalls die Bexaroten-Dosis. Im 300 mg/m
2In der Anfangsdosisgruppe pro Tag erhielten 60 % der Patienten lipidsenkende Medikamente. Atorvastatin wurde bei 48 % (73/152) der Patienten mit CTCL angewendet. Wegen möglicher Arzneimittelwechselwirkungen sollte die Anwendung von Gemfibrozil zusammen mit Bexaroten vermieden werden
[see
Drug Interactions (7)]
.
5.2 Pankreatitis
Akute Pankreatitis, einschließlich eines tödlichen Falles, wurde bei vier Patienten mit CTCL und bei sechs Patienten mit Nicht-CTCL-Krebs, die mit Bexaroten behandelt wurden, berichtet; Die Fälle waren mit einem deutlichen Anstieg der Nüchtern-Serumtriglyceride verbunden, wobei der niedrigste Wert bei 770 mg/dl bei einem Patienten lag. Ein Patient mit fortgeschrittenem Nicht-CTCL-Krebs starb an Pankreatitis. Unterbrechen Sie die Behandlung mit Bexaroten und beurteilen Sie, ob der Verdacht auf eine Pankreatitis besteht. Patienten mit CTCL, die Risikofaktoren für Pankreatitis haben (z. B. frühere Pankreatitis, unkontrollierte Hyperlipidämie, übermäßiger Alkoholkonsum, unkontrollierter Diabetes mellitus, Erkrankungen der Gallenwege und Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie den Triglyceridspiegel erhöhen oder mit Pankreastoxizität verbunden sind), sind möglicherweise einem höheren Risiko ausgesetzt bei Pankreatitis im Zusammenhang mit Bexaroten
[see
Warnings and Precautions (5.1)]
.
5.3 Hepatotoxizität, Cholestase und Leberversagen
Bexaroten verursachte bei Patienten mit CTCL, die eine Anfangsdosis von 300 mg/m erhielten, einen Anstieg der Leberchemietests (LFTs) bei 5 % (AST), 2 % (ALT) und 0 % (Bilirubin).
2/Tag. Im Gegensatz dazu bei einer Anfangsdosis von mehr als 300 mg/m
2Die Inzidenz von LFT-Erhöhungen pro Tag Bexaroten war mit 7 % (SGOT/AST), 9 % (SGPT/ALT) und 6 % (Bilirubin) höher. Zwei Patienten entwickelten eine Cholestase, darunter ein Patient, der an Leberversagen verstarb. In klinischen Studien verschwanden erhöhte LFTs bei 80 % der Patienten innerhalb eines Monats nach einer Dosisreduktion oder einem Absetzen der Therapie. Erhalten Sie Ausgangs-LFTs und überwachen Sie die LFTs nach einer, zwei und vier Wochen nach Beginn der Behandlung und, wenn sie stabil sind, danach mindestens alle acht Wochen während der Behandlung. Unterbrechen oder beenden Sie die Behandlung mit Bexaroten, wenn die Testergebnisse das Dreifache der Obergrenze der Normalwerte für AST, ALT oder Bilirubin überschreiten.
5.4 Hypothyreose
Bexaroten löst bei etwa der Hälfte aller behandelten Patienten eine Hypothyreose aus, indem es zu einer reversiblen Senkung des Schilddrüsenhormonspiegels (Gesamtthyroxin) führt [total T4]) und Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH). Bei Patienten mit CTCL, die eine Anfangsdosis von 300 mg/m erhielten, betrug die Inzidenz einer Abnahme von TSH und Gesamt-T4 etwa 60 % bzw. 45 %
2/Tag. Hypothyreose wurde bei 29 % der Patienten als unerwünschtes Ereignis gemeldet. Erwägen Sie bei Patienten mit Hypothyreose eine Behandlung mit einer Schilddrüsenhormonergänzung. Im 300 mg/m
2In der Anfangsdosisgruppe pro Tag wurden 37 % der Patienten mit Schilddrüsenhormonersatz behandelt. Führen Sie grundlegende Schilddrüsenfunktionstests durch und überwachen Sie die Patienten während der Behandlung.
5.5 Neutropenie
Leukopenie im Bereich von 1000 bis <3000 WBC x 10 6/L trat bei 18 % der Patienten mit CTCL auf, die eine Anfangsdosis von 300 mg/m erhielten
2/Tag Bexaroten. Patienten, die eine Anfangsdosis von mehr als 300 mg/m erhalten
2/Tag Bexarotene hatte eine Leukopenie-Inzidenz von 43 %. Kein Patient mit CTCL, der mit Bexaroten behandelt wurde, entwickelte eine Leukopenie von weniger als 1000 WBC x 10
6/L. Die übliche Zeitspanne bis zum Auftreten einer Leukopenie betrug vier bis acht Wochen nach Beginn der Behandlung mit Bexarotene. Bei der bei den meisten Patienten beobachteten Leukopenie handelte es sich überwiegend um Neutropenie. Im 300 mg/m
2In der Gruppe mit der Anfangsdosis pro Tag betrug die Inzidenz von NCI-Neutropenie Grad 3 bzw. Grad 4 12 % bzw. 4 %. Die während der Bexarotene-Therapie aufgetretene Leukopenie und Neutropenie verschwand nach Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung, im Durchschnitt innerhalb von 30 Tagen bei 93 % der Patienten mit CTCL und 82 % der Patienten mit Nicht-CTCL-Krebs. Leukopenie und Neutropenie gingen selten mit schweren Folgen oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einher. Erstellen Sie zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung ein großes Blutbild (CBC).
5.6 Katarakte
Hintere subkapsuläre Katarakte traten in präklinischen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden auf, denen 6 Monate lang täglich Bexaroten verabreicht wurde. Bei 15 von 79 Patienten, die mit seriellen Spaltlampenuntersuchungen überwacht wurden, traten neue Katarakte oder eine Verschlechterung früherer Katarakte auf. Aufgrund der hohen Prävalenz und Rate der Kataraktbildung bei älteren Patientenpopulationen kann der Zusammenhang zwischen Bexaroten und Katarakten ohne eine geeignete Kontrollgruppe nicht bestimmt werden. Patienten, die mit Bexaroten behandelt werden und unter Sehstörungen leiden, sollten sich einer entsprechenden augenärztlichen Untersuchung unterziehen.
5.7 Gefahr einer Vitamin-A-Supplementierung
In klinischen Studien wurde den Patienten geraten, die Vitamin-A-Zufuhr auf ≤ 15.000 IE/Tag zu begrenzen. Aufgrund der Beziehung von Bexaroten zu Vitamin A sollte den Patienten geraten werden, die Einnahme von Vitamin-A-Ergänzungsmitteln zu begrenzen, um mögliche additive toxische Wirkungen zu vermeiden.
5.8 Hypoglykämierisiko bei Patienten mit Diabetes mellitus
Bei Patienten, die Insulin, Wirkstoffe, die die Insulinsekretion steigern (z. B. Sulfonylharnstoffe), oder Insulinsensibilisatoren (z. B. Thiazolidindion-Klasse) verwenden, könnte Bexaroten je nach Wirkmechanismus die Wirkung dieser Wirkstoffe verstärken und zu Hypoglykämie führen. Hypoglykämie wurde nicht mit der Anwendung von Bexaroten als Monotherapie in Verbindung gebracht.
5.9 Lichtempfindlichkeit
Retinoide als Klasse wurden mit Lichtempfindlichkeit in Verbindung gebracht.
In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bexaroten ein potenzieller Photosensibilisator ist. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bexaroten direktem Sonnenlicht ausgesetzt waren, kam es zu einer Phototoxizität, die sich in Sonnenbrand und einer Empfindlichkeit der Haut gegenüber Sonnenlicht äußerte. Raten Sie den Patienten, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und künstlichem ultraviolettem Licht während der Behandlung mit Bexaroten zu minimieren.
5.10 Labortests
Erstellen Sie vor Beginn der Bexaroten-Therapie ein Blutbild, ein Nüchtern-Lipidprofil, Leberfunktionstests und ein Schilddrüsenprofil. Die Nüchtern-Triglyceride sollten normal sein oder sich durch geeignete Maßnahmen vor der Therapie normalisieren. Überwachen Sie die Labortests während der Bexaroten-Therapie wie oben beschrieben.
Eine Hyperlipidämie tritt normalerweise innerhalb der ersten zwei bis vier Wochen auf. Daher werden in diesem Zeitraum wöchentliche Lipidbestimmungen empfohlen. Bei Patienten ohne Hyperlipidämie können die Bestimmungen daher seltener durchgeführt werden
[see
Warnings and Precautions (5.1)]
.
Zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung sollte eine Messung der weißen Blutkörperchen mit Differentialblutbild durchgeführt werden. Nach einer, zwei und vier Wochen nach Beginn der Behandlung sollten grundlegende Leberfunktionstests durchgeführt und sorgfältig überwacht werden. Wenn die Leberfunktion stabil ist, erfolgt dies in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. Es sollten grundlegende Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt und dann wie angegeben während der Behandlung überwacht werden
[see
Warnings and Precautions (5.3,
5.4,
5.5,
5.6)]
.
5.11 Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests
Die CA125-Testwerte bei Patientinnen mit Eierstockkrebs können durch eine Bexaroten-Therapie erhöht werden.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Verschreibungsinformationen ausführlicher besprochen:
- Hyperlipidämie
[see
Warnings and Precautions (5.1)] - Pankreatitis
[see
Warnings and Precautions (5.2)] - Hepatotoxizität, Cholestase und Leberversagen
[see
Warnings and Precautions (5.3)] - Hypothyreose
[see
Warnings and Precautions (5.4)] - Neutropenie
[see
Warnings and Precautions (5.5)] - Katarakte
[see
Warnings and Precautions (5.6)] - Gefahr durch Vitamin-A-Supplementierung
[see
Warnings and Precautions (5.7)] - Hypoglykämierisiko bei Patienten mit Diabetes mellitus
[see
Warnings and Precautions (5.8)] - Lichtempfindlichkeit
[see
Warnings and Precautions (5.9)] - Labortests
[see
Warnings and Precautions (5.10)] - Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests
[see
Warnings and Precautions (5.11)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die Sicherheit von Bexaroten wurde in zwei klinischen Studien mit 152 Patienten mit CTCL untersucht, die Bexaroten bis zu 97 Wochen lang erhielten, und in anderen Studien mit 352 Patienten. Die mittlere Therapiedauer der 152 Patienten mit CTCL betrug 166 Tage. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse wurden mit einer Inzidenz von mindestens 10 % bei Patienten mit CTCL berichtet, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg/m behandelt wurden
2/Tag Bexaroten sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Ereignisse, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung zusammenhängen, sind Lipidanomalien (erhöhte Triglyceride, erhöhtes Gesamt- und LDL-Cholesterin und verringertes HDL-Cholesterin), Hypothyreose, Kopfschmerzen, Asthenie, Hautausschlag, Leukopenie, Anämie, Übelkeit, Infektionen, periphere Ödeme, Bauchschmerzen und trockene Haut. Die meisten unerwünschten Ereignisse traten häufiger bei Patienten auf, die mit Anfangsdosen von mehr als 300 mg/m behandelt wurden
2/Tag (siehe Tabelle 2).
Zu den Nebenwirkungen, die bei mindestens zwei Patienten zu einer Dosisreduktion oder einem Absetzen von Bexaroten führten, gehörten Hyperlipämie, Neutropenie/Leukopenie, Durchfall, Müdigkeit/Lethargie, Hypothyreose, Kopfschmerzen, Anomalien der Leberfunktionstests, Hautausschlag, Pankreatitis, Übelkeit, Anämie, allergische Reaktionen, Muskelkrämpfe, Lungenentzündung und Verwirrung.
Die Nebenwirkungen NCI-Grad 3 und NCI-Grad 4 wurden bei zwei oder mehr Patienten mit CTCL berichtet, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg/m behandelt wurden
2Bei der Einnahme von Bexaroten pro Tag (siehe Tabelle 3) kam es zu Hypertriglyceridämie, Pruritus, Kopfschmerzen, peripheren Ödemen, Leukopenie, Hautausschlag und Hypercholesterinämie. Die meisten dieser mittelschweren oder schweren unerwünschten Ereignisse traten häufiger bei Patienten auf, die mit Anfangsdosen von mehr als 300 mg/m behandelt wurden
2/Tag als bei Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg/m behandelt wurden
2/Tag.
Bei Patienten mit CTCL, die eine Anfangsdosis von 300 mg/m erhalten
2Die Häufigkeit von Erhöhungen der Triglyceride und des Gesamtcholesterins vom NCI-Grad 3 oder 4 pro Tag betrug 28 % bzw. 25 % (Tabelle 4). Im Gegensatz dazu bei Patienten mit CTCL, die mehr als 300 mg/m erhalten
2Die Inzidenz von erhöhten Triglyceriden und Gesamtcholesterin vom NCI-Grad 3 oder 4 pro Tag betrug 45 % bzw. 45 %. Weitere Laboranomalien der Grade 3 und 4 sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Zusätzlich zu den 152 Patienten, die an den beiden CTCL-Studien teilnahmen, erhielten 352 Patienten Bexaroten als Monotherapie für verschiedene fortgeschrittene maligne Erkrankungen in Dosen ab 5 mg/m
2/Tag bis 1000 mg/m
2/Tag. Die häufigen Nebenwirkungen (Inzidenz über 10 %) ähnelten denen, die bei Patienten mit CTCL beobachtet wurden.
Bei den 504 Patienten (CTCL und Nicht-CTCL), die Bexaroten als Monotherapie erhielten, traten arzneimittelbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang auf, bei jeweils einem Patienten waren akute Pankreatitis, subdurales Hämatom und Leberversagen.
Bei Patienten mit CTCL, die eine Anfangsdosis von 300 mg/m erhalten
2Bei einer Behandlung mit Bexaroten pro Tag wurden folgende Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von weniger als 10 % gemeldet, die nicht in den Tabellen 2 bis 4 aufgeführt oder in anderen Teilen der Kennzeichnung erörtert wurden und möglicherweise mit der Behandlung zusammenhängen:
Körper als Ganzes: Schüttelfrost, Cellulitis, Brustschmerzen, Brustschmerzen, Sepsis und Monilia-Infektion.
Herz-Kreislauf: Blutung, Bluthochdruck, Angina pectoris, Rechtsherzinsuffizienz, Synkope und Tachykardie.
Verdauungs: Verstopfung, Mundtrockenheit, Blähungen, Kolitis, Dyspepsie, Cheilitis, Gastroenteritis, Gingivitis, Leberversagen und Melena.
Hemisch und Lymphatisch: Eosinophilie, Thrombozythämie, verlängerte Gerinnungszeit, Lymphozytose und Thrombozytopenie.
Stoffwechsel und Ernährung: LDH erhöht, Kreatinin erhöht, Hypoproteinämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme und Amylaseanstieg.
Bewegungsapparat: Arthralgie, Myalgie, Knochenschmerzen, Myasthenie und Arthrose.
Nervös: Depression, Unruhe, Ataxie, zerebrovaskulärer Unfall, Verwirrtheit, Schwindel, Hyperästhesie, Hypästhesie und Neuropathie.
Atemwege: Pharyngitis, Rhinitis, Dyspnoe, Pleuraerguss, Bronchitis, verstärkter Husten, Lungenödem, Hämoptyse und Hypoxie.
Haut und Gliedmaßen: Hautgeschwür, Akne, Alopezie, Hautknötchen, Makula-Papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, seröse Drainage und vesikulärer bullöser Ausschlag.
Besondere Sinne: trockene Augen, Konjunktivitis, Ohrenschmerzen, Blepharitis, Hornhautläsion, Keratitis, Otitis externa und Gesichtsfelddefekt.
Urogenital: Albuminurie, Hämaturie, Harninkontinenz, Harnwegsinfektion, Harndrang, Dysurie und abnormale Nierenfunktion.
| Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenz von ≥ 10 % in CTCL-Studien | ||
| Anfänglich zugewiesene Dosisgruppe (mg/m 2/Tag) |
||
| 300 | >300 | |
| Körper System | N=84 | N=53 |
| Unerwünschtes Ereignis 1,2 |
N (%) | N (%) |
| STOFFWECHSEL- UND ERNÄHRUNGSSTÖRUNGEN | ||
| Hyperlipämie | 66 (79) | 42 (79) |
| Hypercholesterinämie | 27 (32) | 33 (62) |
| Milchsäuredehydrogenase erhöht | 6 (7) | 7 (13) |
| KÖRPER ALS GANZES | ||
| Kopfschmerzen | 25 (30) | 22 (42) |
| Asthenie | 17 (20) | 24 (45) |
| Infektion | 11 (13) | 12 (23) |
| Bauchschmerzen | 9 (11) | 2 (4) |
| Schüttelfrost | 8 (10) | 7 (13) |
| Fieber | 4 (5) | 9 (17) |
| Grippesyndrom | 3 (4) | 7 (13) |
| Rückenschmerzen | 2 (2) | 6 (11) |
| Infektion bakteriell | 1 (1) | 7 (13) |
| ENDOKRIN | ||
| Hypothyreose | 24 (29) | 28 (53) |
| HAUT UND ANHÄNGE | ||
| Ausschlag | 14 (17) | 12 (23) |
| Trockene Haut | 9 (17) | 5 (9) |
| Peeling-Dermatitis | 8 (10) | 15 (28) |
| Alopezie | 3 (4) | 6 (11) |
| HÄMISCHES UND LYMPHATISCHES SYSTEM | ||
| Leukopenie | 14 (17) | 25 (47) |
| Anämie | 5 (6) | 13 (25) |
| Hypochrome Anämie | 3 (4) | 7 (13) |
| VERDAUUNGSSYSTEM | ||
| Brechreiz | 13 (16) | 4 (8) |
| Durchfall | 6 (7) | 22 (42) |
| Erbrechen | 3 (4) | 7 (13) |
| Anorexie | 2 (2) | 12 (23) |
| HERZ-KREISLAUF-SYSTEM | ||
| Periphere Ödeme | 11 (13) | 6 (11) |
| NERVÖSES SYSTEM | ||
| Schlaflosigkeit | 4 (5) | 6 (11) |
| 1 Bevorzugter englischer Begriff, kodiert nach dem Ligand-modified COSTART 5 Dictionary. | ||
| 2 Patienten werden in jeder UE-Kategorie höchstens einmal gezählt. | ||
| Tabelle 3: Inzidenz mittelschwerer und schwerer unerwünschter Ereignisse, die bei mindestens zwei Patienten gemeldet wurden (CTCL-Studien) | ||||
| Anfänglich zugewiesene Dosisgruppe (mg/m 2/Tag) |
||||
| 300 (N=84) | >300 (N=53) | |||
| Mod Sev | Schwer | Mod Sev | Schwer | |
| Körper System | ||||
| Unerwünschtes Ereignis 1,2 |
N (%) | N (%) | N (%) | N (%) |
| KÖRPER ALS GANZES | ||||
| Asthenie | 1 (1) | 0 (0) | 11 (21) | 0 (0) |
| Kopfschmerzen | 3 (4) | 0 (0) | 5 (9) | 1 (2) |
| Infektion bakteriell | 1 (1) | 0 (0) | 0 (0) | 2 (4) |
| Herz-Kreislauf-System. | ||||
| Periphere Ödeme | 2 (2) | 1 (1) | 0 (0) | 0 (0) |
| VERDAUUNGSSYSTEM | ||||
| Anorexie | 0 (0) | 0 (0) | 3 (6) | 0 (0) |
| Durchfall | 1 (1) | 1 (1) | 2 (4) | 1 (2) |
| Pankreatitis | 1 (1) | 0 (0) | 3 (6) | 0 (0) |
| Erbrechen | 0 (0) | 0 (0) | 2 (4) | 0 (0) |
| ENDOKRIN | ||||
| Hypothyreose | 1 (1) | 1 (1) | 2 (4) | 0 (0) |
| SAUM. & LYMPHE. SYS. | ||||
| Leukopenie | 3 (4) | 0 (0) | 6 (11) | 1 (2) |
| META. UND NUTR. DIS. | ||||
| Bilirubinämie | 0 (0) | 1 (1) | 2 (4) | 0 (0) |
| Hypercholesterinämie | 2 (2) | 0 (0) | 5 (9) | 0 (0) |
| Hyperlipämie | 16 (19) | 6 (7) | 17 (32) | 5 (9) |
| SGOT/AST erhöht | 0 (0) | 0 (0) | 2 (4) | 0 (0) |
| SGPT/ALT erhöht | 0 (0) | 0 (0) | 2 (4) | 0 (0) |
| ATMUNGSSYSTEM | ||||
| Lungenentzündung | 0 (0) | 0 (0) | 2 (4) | 2 (4) |
| HAUT UND ANHÄNGE | ||||
| Peeling-Dermatitis | 0 (0) | 1 (1) | 3 (6) | 1 (2) |
| Ausschlag | 1 (1) | 2 (2) | 1 (2) | 0 (0) |
| 1 Bevorzugter englischer Begriff, kodiert nach dem Ligand-modified COSTART 5 Dictionary. | ||||
| 2 Patienten werden in jeder UE-Kategorie höchstens einmal gezählt. Die Patienten werden in jeder Zeile nach dem höchsten Schweregrad klassifiziert. | ||||
| Tabelle 4: Behandlungsbedingte abnormale Laborwerte in CTCL-Studien | ||||
| Anfänglich zugewiesene Dosis (mg/m 2/Tag) |
||||
| 300 | >300 | |||
| N=83 1 |
N=53 1 |
|||
| 3. Klasse 2 |
Klasse 4 2 |
3. Klasse | Klasse 4 | |
| Analyt | (%) | (%) | (%) | (%) |
| Triglyceride 3 |
21 | 7 | 32 | 14 |
| Gesamtcholesterin 3 |
19 | 7 | 16 | 30 |
| Alkalische Phosphatase | 1 | 0 | 0 | 2 |
| Hyperglykämie | 1 | 0 | 6 | 0 |
| Hypokalzämie | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Hyponatriämie | 1 | 0 | 9 | 0 |
| SGPT/ALT | 1 | 0 | 2 | 2 |
| Hyperkaliämie | 0 | 0 | 2 | 0 |
| Hypernatriämie | 0 | 1 | 0 | 0 |
| SGOT/AST | 0 | 0 | 2 | 2 |
| Gesamt-Bilirubin | 0 | 0 | 0 | 2 |
| ANC nahm ab | 12 | 4 | 19 | 8 |
| ALC verringert | 7 | 0 | 15 | 0 |
| Die Leukozytenzahl nahm ab | 4 | 0 | 11 | 0 |
| Hämoglobin nahm ab | 0 | 0 | 2 | 0 |
| 1 Anzahl der Patienten mit mindestens einem Analytwert nach Studienbeginn. | ||||
| 2 Angepasst an die NCI Common Toxicity Criteria, Grad 3 und 4, Version 2.0. Bei Patienten wird davon ausgegangen, dass sie einen Wert vom Grad 3 oder 4 hatten, wenn eines der folgenden Ereignisse eintrat: a) Der Wert erreicht während der Studie den Wert von Grad 3 oder 4; b) Der Wert ist zu Studienbeginn abnormal und verschlechtert sich während der Studie auf Grad 3 oder 4, einschließlich aller Werte nach Absetzen der Studienmedikation, wie in den Datenverarbeitungskonventionen definiert. | ||||
| 3 Der Nenner, der zur Berechnung der Inzidenzraten für Gesamtcholesterin und Triglyceride im nüchternen Zustand verwendet wurde, war N=75 für die 300 mg/m 2/Tag Anfangsdosisgruppe und N=44 für >300 mg/m 2/Tag Anfangsdosisgruppe. |
||||
Das Sicherheitsprofil der einen Studie nach der Zulassung mit 59 Probanden war im Allgemeinen mit dem der Zulassungsstudien vergleichbar, mit Ausnahme der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse Hypertriglyceridämie, Neutropenie und Knochenmarkversagen, die bei Bexaroten 300 mg/m häufiger beobachtet wurden
2/Tag-Gruppe als in der Bexaroten-150-mg/m-Gruppe
2/Tagesgruppe.
Eine schwere Hypertriglyceridämie (≥ 800 mg/dl) wurde bei keinem Probanden im unteren Dosierungsarm beobachtet.
Die häufigsten UE nach bevorzugtem Begriff bei Bexaroten 300 oder 150 mg/m
2Die Behandlungsgruppe pro Tag war wie folgt: Hypertriglyceridämie (18 Probanden). [62.1%] und 17 Fächer [56.7%], jeweils); Hypothyreose (15 Probanden [51.7%] und 13 Fächer [43.3%], jeweils); Kopfschmerzen (9 Probanden [31.0%] und 7 Fächer [23.3%], jeweils); Hypercholesterinämie (8 Probanden [27.6%] und 7 Fächer [23.3%], jeweils); Neutropenie (7 Probanden [24.1%] und 2 Fächer [6.7%], jeweils); und Hautpeeling (5 Probanden [17.2%] und 5 Fächer [16.7%]jeweils).
Höherer Prozentsatz der Probanden mit Bexaroten 300 mg/m
2/Tag-Gruppe als in der Bexaroten-150-mg/m-Gruppe
2In der Gruppe pro Tag traten SAEs auf (13 Probanden). [44.8%] vs. 11 Probanden [36.7%]jeweils.
Von den SUEs von besonderem Interesse gab es bei der Bexaroten-Dosierung von 300 mg/m mehr Ereignisse
2/Tag-Gruppe als in Bexaroten 150 mg/m
2/Tag-Gruppe von Knochenmarkversagen (3 [10.3%] vs. 1 [3.3%, respectively]), Neutropenie (3 [10.3%] gegen 0 [0%]bzw.) und von Hypertriglyceridämie (9 [31%] vs. 2 [6.7%]jeweils).
Um VERMÄCHTLICHE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an AvKARE unter 1-855-361-3993; E-Mail an Drugsafety@avkare.com oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Bexaroten
Gemfibrozil: Die gleichzeitige Verabreichung von Bexaroten und Gemfibrozil führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Bexaroten. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Bexaroten wird nicht empfohlen.
Wirkung von Bexaroten über andere Drogen
Bexaroten kann ein Induktor für die CYP3A4-Enzyme sein und die Plasmakonzentrationen anderer durch CYP3A4 metabolisierter Substrate verringern. Zu den möglicherweise betroffenen Arzneimitteln zählen orale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva. Wenn die Behandlung mit Bexarotene für eine Frau mit fortpflanzungsfähigem Potenzial vorgesehen ist, wird daher dringend empfohlen, eine nicht-hormonelle Empfängnisverhütung in Betracht zu ziehen
[see
Use in Specific Populations (8.3),
Clinical Pharmacology (12.3)]
.
Interferenz bei Labortests
Die CA125-Testwerte bei Patientinnen mit Eierstockkrebs können durch eine Bexaroten-Therapie erhöht werden.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Bexaroten, ein Retinoid, kann nach Erkenntnissen aus Tierversuchen den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird, und ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Bexaroten war teratogen und führte bei Ratten nach oraler Verabreichung während der Organogenese zu Entwicklungsmortalität
[see Data]. Bexarotene darf einer schwangeren Frau oder einer Frau, die schwanger werden möchte, nicht verabreicht werden. Sollte es während der Behandlung mit Bexaroten zu einer Schwangerschaft kommen, brechen Sie das Arzneimittel sofort ab und informieren Sie die schwangere Frau über das potenzielle Risiko für einen Fötus.
Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. Allerdings liegt in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler bei 2 bis 4 % und für eine Fehlgeburt bei 15 bis 20 % der klinisch anerkannten Schwangerschaften.
Daten
Tierdaten
Bexaroten verursachte Missbildungen, wenn es trächtigen Ratten am 7. bis 17. Tag der Trächtigkeit oral verabreicht wurde. Zu den Entwicklungsstörungen gehörten eine unvollständige Ossifikation bei 4 mg/kg/Tag und Gaumenspalten, eine verminderte Augenwölbung/Mikrophthalmie und kleine Ohren bei 16 mg/kg/Tag. Die Plasma-AUC von Bexaroten bei Ratten beträgt bei 4 mg/kg/Tag etwa ein Drittel der AUC beim Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis. Bei Dosen über 10 mg/kg/Tag führte Bexaroten zu Entwicklungsmortalität. Die Dosis ohne Wirkung auf den Fötus bei Ratten betrug 1 mg/kg/Tag (was einer AUC von etwa einem Sechstel der AUC bei der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen entspricht).
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Bexaroten in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen durch Bexaroten auftreten können, ist das Stillen während der Behandlung mit Bexaroten zu unterbrechen.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Schwangerschaftstest
Besorgen Sie sich einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (z. B. Serum-beta-humanes Choriongonadotropin). [beta-HCG]) mit einer Empfindlichkeit von mindestens 50 mlU/L innerhalb einer Woche vor der Bexaroten-Therapie. Führen Sie in monatlichen Abständen einen weiteren Schwangerschaftstest durch, während die Patientin weiterhin Bexaroten einnimmt.
Empfängnisverhütung
Weibchen
Bexaroten kann bei schwangerer Frau zu Schäden am Fötus führen
[see
Use in Specific Populations (8.1)]
. Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden, wenn Bexaroten angewendet wird. Eine wirksame Empfängnisverhütung muss einen Monat vor Beginn der Therapie, während der Therapie und mindestens einen Monat nach Absetzen der Therapie angewendet werden; Es wird empfohlen, zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden, es sei denn, Abstinenz ist die gewählte Methode. Bexaroten kann möglicherweise Stoffwechselenzyme induzieren und dadurch theoretisch die Plasmakonzentrationen oraler oder anderer systemischer hormoneller Kontrazeptiva verringern
[see
Drug Interactions (7)]
. Wenn daher eine Behandlung mit Bexaroten bei einer Frau mit fortpflanzungsfähigem Potenzial geplant ist, wird dringend empfohlen, dass eine der beiden zuverlässigen Formen der Empfängnisverhütung nicht-hormonell ist. Die Bexarotene-Therapie sollte am zweiten oder dritten Tag einer normalen Menstruationsperiode begonnen werden. Der Patientin sollte nicht mehr als ein Monatsvorrat Bexaroten verabreicht werden, damit die Ergebnisse des Schwangerschaftstests beurteilt und die Beratung hinsichtlich der Vermeidung von Schwangerschaften und Geburtsfehlern verstärkt werden kann.
Männer
Männliche Patienten mit Sexualpartnern, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, müssen beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme von Bexarotene und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis des Arzneimittels Kondome verwenden.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Bexaroten bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Von allen Patienten mit CTCL in klinischen Studien mit Bexaroten waren 64 % 60 Jahre oder älter, während 33 % 70 Jahre oder älter waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit zwischen Patienten ab 70 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen gegenüber Bexaroten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Reaktionen auf Bexaroten wurden in allen Altersgruppenjahrzehnten beobachtet, ohne dass ein einzelnes Altersgruppenjahrzehnt bevorzugt wurde.
8.6 Leberfunktionsstörung
Es wurden keine spezifischen Studien mit Bexaroten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Es wird erwartet, dass eine Leberfunktionsstörung zu einer verminderten Clearance führt
[see Clinical Pharmacology (12.3)]. Wenn Bexaroten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet wird, achten Sie auf Anzeichen einer Toxizität, die auf eine erhöhte Exposition zurückzuführen sein können.
10. Überdosierung
Dosen bis zu 1000 mg/m
2Bexaroten pro Tag wurde in Kurzzeitstudien an Patienten mit fortgeschrittenem Krebs ohne akute toxische Wirkungen verabreicht. Einzeldosen von 1500 mg/kg bzw. 720 mg/kg wurden bei Ratten bzw. Hunden ohne nennenswerte Toxizität vertragen. Diese Dosen betragen ungefähr das 30- bzw. 50-fache der empfohlenen Dosis für den Menschen pro mg/m²
2 Basis.
11. Beschreibung der Bexaroten-Kapseln
Bexarotene-Kapseln enthalten Bexarotene, ein Mitglied einer Unterklasse von Retinoiden, die selektiv Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs) aktivieren. Diese Retinoidrezeptoren haben eine andere biologische Aktivität als Retinsäurerezeptoren (RARs).
Der chemische Name von Bexaroten ist 4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] Benzoesäure, und die Strukturformel lautet wie folgt:
Bexaroten ist ein cremefarbenes bis weißes Pulver mit einem Molekulargewicht von 348,48 und der Summenformel C
24H
28Ö
2. Es ist in Wasser unlöslich und in Pflanzenölen und Ethanol (USP) schwer löslich.
Jede Bexaroten-Kapsel enthält 75 mg Bexaroten zur oralen Verabreichung. Es enthält außerdem die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Butylhydroxyanisol, Polyethylenglykol 400, Polysorbat 20 und Povidon. Die Kapselhülle enthält Gelatine, Glycerin, gereinigtes Wasser, Sorbit-Sorbitan-Lösung und Titandioxid. Die Druckfarbe enthält Ammoniumhydroxid, Eisenoxidschwarz, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Propylenglykol und Schellackglasur.
12. Bexaroten-Kapseln – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Bexarotene bindet und aktiviert selektiv Retinoid-X-Rezeptor-Subtypen (RXRα, RXRβ, RXRγ). RXRs können Heterodimere mit verschiedenen Rezeptorpartnern wie Retinsäurerezeptoren (RARs), Vitamin-D-Rezeptoren, Schilddrüsenrezeptoren und Peroxisomen-Proliferator-Aktivator-Rezeptoren (PPARs) bilden. Sobald diese Rezeptoren aktiviert sind, fungieren sie als Transkriptionsfaktoren, die die Expression von Genen regulieren, die die Zelldifferenzierung und -proliferation steuern. Bexaroten hemmt das Wachstum
in vitro einiger Tumorzelllinien hämatopoetischer und Plattenepithelkarzinome. Es induziert auch eine Tumorregression
in vivo in einigen Tiermodellen. Der genaue Wirkmechanismus von Bexaroten bei der Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) ist unbekannt.
12.3 Pharmakokinetik
Die terminale Halbwertszeit von Bexaroten beträgt etwa sieben Stunden. Studien an Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen zeigen eine ungefähre Linearität der Einzeldosis innerhalb des therapeutischen Bereichs.
Absorption
Nach oraler Verabreichung von Bexaroten wird Bexaroten über einen T. resorbiert
max von etwa zwei Stunden. AUC und Cmax von Bexaroten im Plasma
max Die Werte, die sich aus einer Dosis von 75 bis 300 mg ergaben, waren nach einer fetthaltigen Mahlzeit um 35 % bzw. 48 % höher als nach einer Glukoselösung.
Verteilung
Bexaroten wird stark (>99 %) an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteine, an die Bexaroten bindet, wurden nicht aufgeklärt, und die Fähigkeit von Bexaroten, an Plasmaproteine gebundene Arzneimittel zu verdrängen, sowie die Fähigkeit von Arzneimitteln, die Bexarotenbindung zu verdrängen, wurden nicht untersucht.
Beseitigung
Stoffwechsel
Im Plasma wurden vier Bexaroten-Metaboliten identifiziert: 6- und 7-Hydroxy-Bexaroten sowie 6- und 7-Oxo-Bexaroten.
In vitro Studien deuten darauf hin, dass Cytochrom P450 3A4 das Hauptcytochrom P450 ist, das für die Bildung der oxidativen Metaboliten verantwortlich ist, und dass die oxidativen Metaboliten möglicherweise glucuronidiert sind. Die oxidativen Metaboliten sind aktiv
in vitro Untersuchungen zur Retinoidrezeptoraktivierung wurden durchgeführt, der relative Beitrag des Ausgangsstoffs und etwaiger Metaboliten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Bexaroten ist jedoch unbekannt.
Ausscheidung
Die renale Elimination von Bexaroten und seinen Metaboliten wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Die Ausscheidung von Bexaroten und seinen bekannten Metaboliten über den Urin ist ein geringfügiger Ausscheidungsweg (<1 % der verabreichten Dosis).
Pharmakokinetik in bestimmten Populationen
Alter: Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten von 232 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und 343 Patienten im Alter von < 65 Jahren hat das Alter keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bexaroten.
Körpergewicht und Geschlecht: Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik von Daten von 614 Patienten mit einem Gewichtsbereich von 26 bis 145 kg steigt die scheinbare Clearance von Bexaroten mit zunehmendem Körpergewicht. Das Geschlecht hat keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bexaroten.
Rasse: Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten von 540 kaukasischen und 44 schwarzen Patienten ist die Pharmakokinetik von Bexaroten bei Schwarzen und Kaukasiern ähnlich. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um mögliche Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bexaroten bei anderen Rassen zu beurteilen.
Nierenfunktionsstörung: Es wurden keine offiziellen Studien mit Bexaroten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Die Ausscheidung von Bexaroten und seinen bekannten Metaboliten über den Urin ist ein geringfügiger Ausscheidungsweg (<1 % der verabreichten Dosis). Da jedoch eine Nierenfunktionsstörung zu erheblichen Veränderungen der Proteinbindung führen kann, kann die Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verändert sein.
Leberfunktionsstörung: Es wurden keine spezifischen Studien mit Bexaroten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Denn weniger als 1 % der Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden und das ist der Fall
in vitro Aufgrund der Hinweise auf einen umfassenden hepatischen Beitrag zur Bexaroten-Elimination ist zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung zu einer stark verringerten Clearance führt.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Wirkung anderer Arzneimittel auf Bexaroten
CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren: In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen Ketoconazol mit Bexaroten zu keiner Veränderung der Bexaroten-Plasmakonzentrationen. Dies legt nahe, dass die Elimination von Bexaroten nicht vom CYP3A4-Metabolismus abhängt.
Paclitaxel plus Carboplatin: Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel (200 mg/m²).
2 IV-Dosis über 3 Stunden) plus Carboplatin (in einer Dosis, die voraussichtlich eine AUC von 6 mg·min/ml erreicht) mit Bexaroten (400 mg/m).
2 oral einmal täglich) erhöhte die Exposition gegenüber Bexaroten (AUC
0-24 und C
max) um das Zweifache im Vergleich zu Bexaroten allein.
Atorvastatin: Die Bexaroten-Konzentrationen wurden durch die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin nicht beeinflusst.
Wirkung von Bexarotene auf andere Medikamente
Bexaroten hemmte die folgenden Enzyme in menschlichen Lebermikrosomen nicht signifikant: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4.
In vitro Daten deuten darauf hin, dass Bexaroten möglicherweise CYP2C8 hemmt und CYP3A4 induziert.
Atorvastatin: Die Exposition (AUC) gegenüber Atorvastatin (einem Substrat für CYP3A4) verringerte sich um die Hälfte, wenn Atorvastatin zusammen mit Bexaroten (400 mg/m²) verabreicht wurde
2 einmal täglich oral).
Tamoxifen: Basierend auf vorläufigen Daten führte die gleichzeitige Verabreichung von Bexaroten und Tamoxifen zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Tamoxifen um etwa 35 %, möglicherweise durch die Induktion von CYP3A4 durch Bexaroten.
Paclitaxel: Die Exposition (AUC) gegenüber Paclitaxel (einem Substrat für CYP3A4 und CYP2C8) verringerte sich um 19 %, wenn Paclitaxel (200 mg/m²) verabreicht wurde
2 IV-Dosis über 3 Stunden) wurde zusammen mit Bexaroten (400 mg/m²) verabreicht
2 einmal täglich oral).
Carboplatin: Die gleichzeitige Gabe von Bexaroten (400 mg/m²).
2 oral einmal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber freiem oder Gesamt-Carboplatin.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langzeitstudien an Tieren zur Beurteilung des krebserzeugenden Potenzials von Bexaroten wurden nicht durchgeführt. Bexarotene ist nicht mutagen gegenüber Bakterien (Ames-Test) oder Säugetierzellen (Maus-Lymphom-Test). Bexaroten war nicht klastogen
in vivo (Mikrokerntest bei Mäusen).
Mit Bexaroten wurden keine offiziellen Fertilitätsstudien durchgeführt. Bexaroten verursachte eine Hodendegeneration, wenn Hunden 91 Tage lang orale Dosen von 1,5 mg/kg/Tag verabreicht wurden (was zu einer AUC von etwa einem Fünftel der AUC bei der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen führte).
14. Klinische Studien
Bexarotene wurde in zwei klinischen Studien an 152 Patienten mit fortgeschrittenem und frühem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) in zwei multizentrischen, offenen, historisch kontrollierten klinischen Studien in den USA, Kanada, Europa und Australien untersucht.
Die Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung waren krankheitsrefraktär auf mindestens eine vorherige systemische Therapie (im Median zwei, Bereich eins bis sechs vorherige systemische Therapien) und waren im Median fünf (Bereich 1 bis 11) vorherige systemische Therapien, Bestrahlungen und/oder behandelt worden topische Therapien. Patienten im Frühstadium der Erkrankung hatten eine Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei vorangegangenen Therapien, waren therapierefraktär oder hatten ein Ansprechplateau von sechs Monaten nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien erreicht. Die eingeschlossenen Patienten wurden mit durchschnittlich 3,5 (Bereich 2 bis 12) Therapien (systemisch, Bestrahlung und/oder topisch) behandelt.
An den beiden klinischen Studien nahmen insgesamt 152 Patienten teil, von denen 102 eine Erkrankung aufwiesen, die auf mindestens eine vorherige systemische Therapie nicht ansprach, 90 eine fortgeschrittene Erkrankung und 12 eine frühe Erkrankung. Dies ist die Patientengruppe, für die Bexarotene indiziert ist.
Die Patienten wurden zunächst mit einer Anfangsdosis von 650 mg/m behandelt
2/Tag mit anschließender Reduzierung der Anfangsdosis auf 500 mg/m
2/Tag. Keine dieser Anfangsdosen wurde vertragen und die Anfangsdosis wurde dann auf 300 mg/m reduziert
2/Tag. Wenn jedoch ein Patient 300 mg/m² einnimmt
2Da die Gabe von Bexaroten pro Tag nach acht oder mehr Wochen Therapie keine Reaktion zeigte, konnte die Dosis auf 400 mg/m erhöht werden
2/Tag.
Das Ansprechen des Tumors wurde in beiden Studien durch Beobachtung von bis zu fünf zu Beginn definierten Indexläsionen anhand einer zusammengesetzten Bewertung des Krankheitsschweregrads (CA) der Indexläsion beurteilt. Dieser Endpunkt basierte auf einer Summierung der Grade für alle Indexläsionen von Erythem, Schuppung, Plaque-Erhöhung, Hypopigmentierung oder Hyperpigmentierung und dem betroffenen Bereich. Bei der Beurteilung des Ansprechens wurde auch das Vorhandensein oder Fehlen von Hauttumoren und extrakutanen Krankheitsmanifestationen berücksichtigt.
Alle Tumorreaktionen mussten über mindestens zwei Untersuchungen im Abstand von mindestens vier Wochen bestätigt werden. Eine teilweise Remission wurde definiert als eine Verbesserung der Indexläsionen um mindestens 50 % ohne Verschlechterung oder Entwicklung neuer kutaner Tumoren oder nicht-kutaner Manifestationen. Ein vollständiges klinisches Ansprechen erforderte das vollständige Verschwinden aller Krankheitssymptome, erforderte jedoch keine Bestätigung durch Biopsie.
Bei der Anfangsdosis von 300 mg/m
2/Tag zeigten 1/62 (1,6 %) der Patienten eine vollständige klinische Tumorremission und 19/62 (30 %) der Patienten zeigten eine teilweise Tumorremission. Die Rückfallrate (25 % Anstieg der CA oder Verschlechterung anderer Krankheitsaspekte) bei den 20 Patienten, die eine Tumorreaktion zeigten, betrug 6/20 (30 %) über eine mittlere Beobachtungsdauer von 21 Wochen und die mittlere Dauer von Eine Tumorreaktion war nicht erreicht worden. Reaktionen wurden bereits nach 4 Wochen beobachtet und bei späteren Besuchen wurden weiterhin neue Reaktionen beobachtet.
In einer klinischen Studie nach der Zulassung mit insgesamt 59 Probanden (29 in 300 mg/m²).
2/Tag-Dosisgruppe und 30 in der 150 mg/m
2/Tagesdosis) war die objektive Ansprechrate bei Bexaroten 300 mg/m höher
2/Tag-Gruppe als in der Bexaroten-150-mg/m-Gruppe
2/Tag-Gruppe in Bezug auf CA (34,5 % vs. 23,3 %), Physicians Global Assessment (PGA) (37,9 % vs. 20,0 %) und prozentuale BSA-Beteiligung (34,5 % vs. 23,3 %).
Die mittlere Reaktionsdauer bei Bexaroten 300 mg/m
2Die Tagesgruppe betrug basierend auf der CA-, PGA- und prozentualen BSA-Beteiligung 86,5 Tage, 72,0 Tage bzw. 60,0 Tage. Während in der Bexaroten 150 mg/m
2In der Gruppe pro Tag betrug die mittlere Ansprechdauer basierend auf der CA-, PGA- und prozentualen BSA-Beteiligung 55 Tage, 119,0 Tage bzw. 118,0 Tage.
Die mittlere Zeit bis zur Reaktion des kutanen Tumors (die Zeit bis zur Reaktion des kutanen Tumors für eine bestimmte Person ist definiert als das Zeitintervall vom ersten Tag der Bexaroten-Behandlung bis zum Zeitpunkt der ersten Beobachtung, wenn die Person mit anschließender Bestätigung der Reaktion die Kriterien für CR erfüllt , CCR oder PR) im Bexaroten 300 mg/m
2Die Tagesgruppe basierend auf der CA-, PGA- und prozentualen BSA-Beteiligung betrug 85 Tage, 98 Tage bzw. 117,5 Tage. Während in der Bexaroten 150 mg/m
2In der Gruppe pro Tag betrug die mittlere Zeit bis zur kutanen Tumorreaktion, basierend auf der CA-, PGA- und prozentualen BSA-Beteiligung, 87 Tage, 57 Tage bzw. 57 Tage. Im Bexaroten 300 mg/m
2In der Gruppe pro Tag betrug die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten des kutanen Tumors, basierend auf der CA-, PGA- und prozentualen BSA-Beteiligung, 77,5, 115,5 bzw. 88,0 Tage. Im Bexaroten 150 mg/m
2In der Gruppe pro Tag betrug die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten des kutanen Tumors 203,0 Tage basierend auf der CA und 86,0 Tage basierend auf der prozentualen BSA-Beteiligung; Bei keinem Probanden in dieser Behandlungsgruppe kam es laut PGA zu einer kutanen Tumorprogression.
16. Wie werden Bexaroten-Kapseln geliefert?
Bexaroten-Kapseln
75 mg werden als weiße, längliche Weichgelatinekapseln mit dem Aufdruck „A125“ mit schwarzer Tinte in Flaschen aus hochdichtem Polyethylen mit kindergesicherten Verschlüssen geliefert. Sie sind wie folgt erhältlich:
Flaschen mit 100 Kapseln: NDC 42291-072-01
Bei 2 bis 25 °C (36 bis 77 °F) lagern. Vermeiden Sie es, die Flasche nach dem Öffnen hohen Temperaturen und Feuchtigkeit auszusetzen. Vor Licht schützen.
17. Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen) zu lesen.
Informieren Sie den Patienten oder das Pflegepersonal über Folgendes:
Geburtsfehler
Weisen Sie die Patientinnen darauf hin, dass Bexaroten in der Schwangerschaft kontraindiziert ist
[see
Contraindications (4.1)]
. Bexaroten gehört zur Arzneimittelklasse der Retinoide, die mit Geburtsfehlern beim Menschen in Verbindung gebracht werden
[see
Use In Specific Populations (8.1)]
.
- Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, dass sie während der Einnahme von Bexaroten und für mindestens einen Monat nach Absetzen der Therapie eine Schwangerschaft vermeiden müssen.
- Informieren Sie Frauen über ihr Fortpflanzungspotenzial über die Bedeutung monatlicher Schwangerschaftstests während der Einnahme von Bexaroten.
- Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, einen Monat vor Beginn der Therapie, während der Therapie und mindestens einen Monat nach Absetzen der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden und dass zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung gleichzeitig angewendet werden sollten, von denen eine keine sein sollte -hormonell.
- Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, dass die Behandlung mit Bexaroten am zweiten oder dritten Tag einer normalen Menstruationsperiode begonnen werden sollte.
- Weisen Sie die Patientin an, die Einnahme von Bexaroten sofort abzubrechen, wenn sie während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird.
- Weisen Sie männliche Patienten mit Sexualpartnern, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, darauf hin, dass sie beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme von Bexarotene und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis des Arzneimittels Kondome verwenden müssen.
Pankreatitis
Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Pankreatitis, die mit Übelkeit, Erbrechen und Bauch- oder Rückenschmerzen einhergehen kann, und wenden Sie sich sofort an ihren Arzt, wenn diese Symptome auftreten
[see
Warnings and Precautions (5.2)]
.
Hepatotoxizität
Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit der Entwicklung von Leberfunktionsstörungen und schwerwiegender Lebertoxizität. Raten Sie den Patienten, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn Anzeichen eines Leberversagens auftreten, einschließlich Gelbsucht, Anorexie, Blutungen oder Blutergüsse
[see
Warnings and Precautions (5.3)]
.
Neutropenie
Weisen Sie die Patienten auf die Möglichkeit einer Neutropenie hin und wenden Sie sich sofort an ihren Arzt, wenn sie Fieber entwickeln, insbesondere im Zusammenhang mit Anzeichen einer Infektion
[see
Warnings and Precautions (5.5)]
.
Katarakte
Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit der Entwicklung neuer oder sich verschlimmernder Katarakte und informieren Sie ihren Arzt über etwaige Veränderungen ihres Sehvermögens während der Behandlung mit Bexaroten
[see
Warnings and Precautions (5.6)]
.
Gefahr durch Vitamin-A-Supplementierung
Raten Sie den Patienten, die Vitamin-A-Aufnahme auf ≤ 15.000 IE/Tag zu begrenzen, um mögliche additive toxische Wirkungen zu vermeiden.
Hypoglykämie und Diabetes mellitus
Weisen Sie Patienten auf die Möglichkeit einer Hypoglykämie hin, wenn sie während der Bexaroten-Therapie Insulin, Wirkstoffe, die die Insulinsekretion steigern, oder Insulinsensibilisatoren anwenden. Weisen Sie Patienten, die diese Medikamente einnehmen, an, ihren Blutzucker regelmäßig zu überprüfen und ihren Arzt über alle Veränderungen des Blutzuckerspiegels zu informieren
[see
Warnings and Precautions (5.8)]
.
Lichtempfindlichkeit
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Haut während der Einnahme von Bexaroten möglicherweise stärker auf Sonnenlicht reagiert, und achten Sie darauf, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und künstlichem ultraviolettem Licht so gering wie möglich zu halten
[see
Warnings and Precautions (5.9)]
.
Labortests
Informieren Sie die Patienten über Labortests, die während der Therapie durchgeführt werden, um Lipide, Leberfunktion, Schilddrüsenfunktion und Anzahl weißer Blutkörperchen zu überwachen
[see
Warnings and Precautions (5.10)]
. Weisen Sie Patientinnen ggf. auf monatliche Schwangerschaftstests hin
[see
Use In Specific Populations (8.3)]
.
Verwaltungsanweisungen
Empfehlen Sie den Patienten, Bexaroten zu einer Mahlzeit einzunehmen
[see
Dosage and Administration]
.
Hergestellt für:
AvKARE
Pulaski, TN 38478
Mfg. Rev. 08-2018-01
AV 03/23 (W)
Informationen zum Patienten
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Bexarotene (beks-AIR-oh-teen) Kapseln |
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Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Bexaroten-Kapseln wissen sollte? Bexarotene-Kapseln können schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich schwerwiegender Geburtsfehler beim ungeborenen Kind, verursachen, wenn sie während der Schwangerschaft eingenommen werden. Für Frauen, die schwanger werden können:
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Was sind Bexaroten-Kapseln? Bexarotene-Kapseln sind ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung von Hautproblemen, die bei einer Krebsart namens kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL) auftreten, wenn die Behandlung mit mindestens einem anderen Arzneimittel zum Einnehmen oder als Injektion nicht gewirkt hat oder nicht mehr wirkt . Es ist nicht bekannt, ob Bexaroten-Kapseln bei Kindern sicher und wirksam sind. |
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Wer sollte keine Bexaroten-Kapseln einnehmen? Nehmen Sie keine Bexaroten-Kapseln ein:
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Bevor Sie Bexaroten-Kapseln einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen. einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel. Die Einnahme von Bexaroten-Kapseln mit bestimmten anderen Arzneimitteln kann sich gegenseitig beeinflussen. |
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Wie soll ich Bexaroten-Kapseln einnehmen?
Nehmen Sie Ihre Dosis Bexaroten-Kapseln einmal täglich zu einer Mahlzeit ein. Ihr Arzt wird vor Beginn der Bexaroten-Kapseln und während der Behandlung Blutuntersuchungen durchführen, um nach Nebenwirkungen zu suchen. |
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Was sollte ich bei der Einnahme von Bexaroten-Kapseln vermeiden?
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Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Bexaroten-Kapseln? Bexarotene-Kapseln können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:
Sagen Sie es Ihrem Arzt richtig weg, wenn bei Ihnen während der Behandlung mit Bexaroten-Kapseln Anzeichen oder Symptome einer Pankreatitis auftreten, darunter:
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Bexaroten-Kapseln gehören:
Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Bexaroten-Kapseln. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden. |
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Wie soll ich Bexaroten-Kapseln aufbewahren?
Bewahren Sie Bexaroten-Kapseln und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf. |
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Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von Bexaroten-Kapseln Manchmal werden Arzneimittel zu anderen als den in der Packungsbeilage aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie Bexaroten-Kapseln nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie Bexaroten-Kapseln nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen zu Bexaroten-Kapseln bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. |
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Welche Inhaltsstoffe sind in Bexaroten-Kapseln enthalten? Wirkstoff: Bexaroten Inaktive Inhaltsstoffe: Butylhydroxyanisol, Polyethylenglykol 400, Polysorbat 20 und Povidon. Die Kapselhülle enthält Gelatine, Glycerin, gereinigtes Wasser, Sorbit-Sorbitan-Lösung und Titandioxid. Die Druckfarbe enthält Ammoniumhydroxid, Eisenoxidschwarz, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Propylenglykol und Schellackglasur. Hergestellt für: AvKARE Pulaski, TN 38478 Mfg. Rev. 08-2018-01 AV 03/23 (W) |
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Diese Patienteninformation wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. Rev. 01.08.2018 |
HAUPTANZEIGEFELD
| BEXAROTEN Bexaroten-Kapsel |
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| Etikettierer – AvKARE (796560394) |