Busulfan-Konzentrat-Injektionen
Verschreibungsinformationen für Busulfan-Konzentrat-Injektionen
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Verweise
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von BUSULFAN INJECTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für BUSULFAN-INJEKTION an.
BUSULFAN-Injektion zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1999
WARNUNG: MYELOSUPPRESSION
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
- Verursacht schwere und anhaltende Myelosuppression. (5.1)
- Eine Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen ist erforderlich, um potenziell tödliche Komplikationen der verlängerten Myelosuppression zu verhindern. (5.1)
Indikationen und Verwendung für die Busulfan-Konzentrat-Injektion
Busulfan ist ein Alkylierungsmittel, das angezeigt ist für:
- Verwendung in Kombination mit Cyclophosphamid als Konditionierungsschema vor einer allogenen hämatopoetischen Vorläuferzelltransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) (1)
Dosierung und Verabreichung von Busulfan-Konzentrat-Injektionen
- Prämedikation mit Antikonvulsiva (z. B. Benzodiazepine, Phenytoin, Valproinsäure oder Levetiracetam) und Antiemetikum (2.1, 5.2)
- Verdünnen und als intravenöse Infusion verabreichen. Nicht als intravenösen Stoß oder Bolus verabreichen (2.1, 2.3)
- Empfohlene Dosis für Erwachsene: 0,8 mg pro kg Idealgewicht oder tatsächliches Körpergewicht, je nachdem, welcher Wert niedriger ist, intravenös über einen zentralen Venenkatheter als zweistündige Infusion alle sechs Stunden an vier aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, insgesamt 16 Dosen (2.1)
Darreichungsformen und Stärken
- Busulfan-Injektion: 60 mg pro 10 ml (6 mg pro ml) Einzeldosis-Durchstechflasche (3)
Kontraindikationen
- Busulfan ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile kontraindiziert (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Anfälle: Beginnen Sie vor der Behandlung mit Busulfan mit einer antikonvulsiven prophylaktischen Therapie. Überwachen Sie Patienten mit Anfallsleiden, Kopftrauma in der Vorgeschichte oder Patienten, die epileptogene Medikamente einnehmen (5.2).
- Hepatische Venenverschlusskrankheit (HVOD): Erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer HVOD bei einer AUC von mehr als 1.500 μM·min. Überwachen Sie täglich Serumtransaminasen, alkalische Phosphatase und Bilirubin (5.3)
- Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie über das potenzielle Risiko für den Fötus und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung (5.4, 8.1, 8.3).
- Bei pädiatrischen Patienten mit Thalassämie, die hohe Dosen von oralem Busulfan und Cyclophosphamid erhielten, wurde über eine Herztamponade berichtet. Bei den meisten Patienten traten vor der Tamponade Bauchschmerzen und Erbrechen auf (5,5).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz > 60 %) waren: Myelosuppression, Übelkeit, Stomatitis, Erbrechen, Anorexie, Durchfall, Schlaflosigkeit, Fieber, Hypomagnesiämie, Bauchschmerzen, Angstzustände, Kopfschmerzen, Hyperglykämie und Hypokaliämie (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Athenex Pharmaceutical Division, LLC. unter 1-855-273-0154 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Medikamente, die die Busulfan-Clearance verringern: Metronidazol, Itraconazol, Eisenchelatbildner, Paracetamol. (7.1)
- Medikamente, die die Busulfan-Clearance erhöhen: Phenytoin. (7.2)
Verwendung in bestimmten Populationen
- Stillzeit: Frauen vom Stillen abraten (8.2)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 1/2019
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: MYELOSUPPRESSION
Die Injektion von Busulfan verursacht bei der empfohlenen Dosierung eine schwere und anhaltende Myelosuppression. Eine Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen ist erforderlich, um potenziell tödliche Komplikationen der verlängerten Myelosuppression zu verhindern [see Warnings and Precautions (5.1)].
1. Indikationen und Verwendung für die Busulfan-Konzentrat-Injektion
Die Busulfan-Injektion ist zur Verwendung in Kombination mit Cyclophosphamid als Konditionierungsschema vor einer allogenen hämatopoetischen Vorläuferzelltransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie indiziert.
2. Dosierung und Verabreichung der Busulfan-Konzentrat-Injektion
2.1 Informationen zur Erstdosierung
- Verabreichen Sie eine Busulfan-Injektion in Kombination mit Cyclophosphamid als Konditionierungskur vor dem Austausch von Knochenmark oder peripheren Blutvorläuferzellen. Für Patienten mit einem Körpergewicht über 12 kg betragen die empfohlenen Dosierungen:
- Busulfan 0,8 mg pro kg (ideales Körpergewicht oder tatsächliches Körpergewicht, je nachdem, welcher Wert niedriger ist) intravenös über einen zentralen Venenkatheter als zweistündige Infusion alle sechs Stunden an vier aufeinanderfolgenden Tagen für insgesamt 16 Dosen (Tage -7, -6). , -5 und -4).
- Cyclophosphamid 60 mg pro kg intravenös als einstündige Infusion an jedem von zwei Tagen, beginnend frühestens sechs Stunden nach dem 16Th Dosis der Busulfan-Injektion (Tage -3 und -2).
- Verabreichen Sie hämatopoetische Vorläuferzellen am Tag 0.
- Prämedizieren Sie Patienten mit Antikonvulsiva (z. B. Benzodiazepine, Phenytoin, Valproinsäure oder Levetiracetam), um Anfällen vorzubeugen, die bei der Anwendung von hochdosiertem Busulfan auftreten. Verabreichen Sie Antikonvulsiva 12 Stunden vor der Busulfan-Injektion bis 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Injektion [see Warnings and Precautions (5.2)].
- Verabreichen Sie Antiemetika vor der ersten Busulfan-Injektion und fahren Sie mit der Busulfan-Verabreichung nach einem festen Zeitplan fort.
- Die Busulfan-Clearance lässt sich am besten vorhersagen, wenn die Busulfan-Dosis auf der Grundlage des angepassten idealen Körpergewichts verabreicht wird. Die Dosierung von Busulfan basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht, dem idealen Körpergewicht oder anderen Faktoren kann zu erheblichen Unterschieden in der Busulfan-Clearance bei schlanken, normalen und fettleibigen Patienten führen.
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Berechnen Sie das ideale Körpergewicht (IBW) wie folgt (Größe in cm und Gewicht in kg):
Männer: IBW (kg)=50+0,91x (Größe in cm -152) Frauen: IBW (kg)=45+0,91x (Größe in cm -152) -
Bei adipösen oder stark adipösen Patienten basiert die Busulfan-Dosierung auf dem angepassten Idealkörpergewicht (AIBW):
AIBW=IBW +0,25x (tatsächliches Gewicht -IBW).
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2.2 Vorsichtsmaßnahmen bei der Vorbereitung und Verabreichung
Busulfan ist mit Polycarbonat nicht kompatibel. Verwenden Sie keine Infusionskomponenten (Spritzen, Filternadeln, intravenöse Schläuche usw.), die Polycarbonat mit Busulfan enthalten.
Verwenden Sie für die Produktverabreichung ein Verabreichungsset mit minimalem Restvolumen (2 ml bis 5 ml).
Busulfan ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren. Bei versehentlicher Exposition können Hautreaktionen auftreten. Tragen Sie bei der Zubereitung von Busulfan Handschuhe. Wenn Busulfan oder verdünnte Busulfanlösung mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, waschen Sie die Haut oder Schleimhaut gründlich mit Wasser.
Untersuchen Sie parenterale Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen, sofern die Lösung und der Behälter dies zulassen. Nicht verwenden, wenn in der Busulfan-Durchstechflasche Partikel zu sehen sind.
2.3 Vorbereitung für die intravenöse Verabreichung
Busulfan muss vor der intravenösen Infusion entweder mit 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP (normale Kochsalzlösung) oder 5 % Dextrose-Injektion, USP (D5W) verdünnt werden. Die Verdünnungsmenge sollte das Zehnfache des Busulfanvolumens betragen, so dass die Endkonzentration an Busulfan etwa 0,5 mg pro ml beträgt. Die Berechnung der Dosis für einen 70 kg schweren Patienten würde wie folgt erfolgen:
(70-kg-Patient) × (0,8 mg pro kg) ÷ (6 mg pro ml) = 9,3 ml Busulfan (56 mg Gesamtdosis).
Um die endgültige Infusionslösung vorzubereiten, fügen Sie 9,3 ml Busulfan zu 93 ml Verdünnungsmittel (normale Kochsalzlösung oder D5W) hinzu, wie unten berechnet:
(9,3 ml Busulfan) × (10) = 93 ml eines der Verdünnungsmittel plus 9,3 ml Busulfan, um eine Endkonzentration an Busulfan von 0,54 mg pro ml zu ergeben (9,3 ml × 6 mg pro ml ÷ 102,3 ml = 0,54 mg pro ml) .
Bei allen Transferverfahren ist die strikte Einhaltung aseptischer Techniken erforderlich, vorzugsweise der Einsatz einer vertikalen Laminar-Flow-Sicherheitshaube sowie das Tragen von Handschuhen und Schutzkleidung.
Geben Sie Busulfan NICHT in einen intravenösen Beutel oder eine großvolumige Spritze, die keine normale Kochsalzlösung oder D5W enthält. Geben Sie immer das Busulfan zum Verdünnungsmittel hinzu, nicht das Verdünnungsmittel zum Busulfan. Durch mehrmaliges Umdrehen gründlich mischen.
Zur Verabreichung der verdünnten Busulfanlösung sollten Infusionspumpen verwendet werden. Stellen Sie die Durchflussrate der Pumpe so ein, dass die gesamte verschriebene Busulfan-Dosis über einen Zeitraum von zwei Stunden abgegeben wird. Spülen Sie vor und nach jeder Infusion den Verweilkatheterschlauch mit etwa 5 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektion (USP) oder 5 %iger Dextrose-Injektion (USP). NICHT gleichzeitig mit einer anderen intravenösen Lösung unbekannter Kompatibilität infundieren. WARNUNG: DIE SCHNELLE INFUSION VON BUSULFAN WURDE NICHT GETESTET UND WIRD NICHT EMPFOHLEN.
3. Darreichungsformen und Stärken
Die Busulfan-Injektion wird als klare, farblose, sterile Lösung in einer 10-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche mit 60 mg Busulfan in einer Konzentration von 6 mg pro ml geliefert Nur intravenöse Anwendung.
4. Kontraindikationen
Busulfan ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile kontraindiziert.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Myelosuppression
Die häufigste schwerwiegende Folge der Behandlung mit Busulfan in der empfohlenen Dosis und im empfohlenen Zeitplan ist eine verlängerte Myelosuppression, die bei allen Patienten (100 %) auftritt. Es kann zu schwerer Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie oder einer Kombination davon kommen. Eine Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen ist erforderlich, um potenziell tödliche Komplikationen der verlängerten Myelosuppression zu verhindern. Überwachen Sie täglich während der Behandlung und bis zum Nachweis der Transplantation das komplette Blutbild, einschließlich der Differenzierung der weißen Blutkörperchen, und die quantitative Thrombozytenzahl. Die absolute Neutrophilenzahl sank unter 0,5 x 109/L im Median 4 Tage nach der Transplantation bei 100 % der in der klinischen Busulfan-Studie behandelten Patienten. Die absolute Neutrophilenzahl erholte sich im Median 13 Tage nach der allogenen Transplantation, wenn bei der Mehrzahl der Patienten prophylaktisches Filgrastim angewendet wurde. Thrombozytopenie (weniger als 25.000/mm3 oder eine Blutplättchentransfusion erforderlich war) trat bei 98 % der Patienten nach durchschnittlich 5 bis 6 Tagen auf. Bei 69 % der Patienten trat eine Anämie (Hämoglobin unter 8,0 g/dl) auf. Verwenden Sie bei medizinischer Indikation eine Antibiotikatherapie sowie eine Unterstützung der Blutplättchen und roten Blutkörperchen.
5.2 Anfälle
Es wurde über Krampfanfälle bei Patienten berichtet, die hochdosiertes orales Busulfan in Dosen erhielten, die zu Plasmaspiegeln führten, die denen ähnelten, die nach der empfohlenen Dosierung von Busulfan erreicht wurden. Trotz einer prophylaktischen Therapie mit Phenytoin wurde während einer klinischen Studie zur autologen Transplantation von Busulfan ein Anfall (1/42 Patienten) gemeldet. Diese Episode trat während des Cyclophosphamid-Teils der Konditionierungskur auf, 36 Stunden nach der letzten Busulfan-Dosis. Beginnen Sie vor der Busulfan-Behandlung mit einer Phenytoin-Therapie oder einer anderen alternativen krampflösenden prophylaktischen Therapie (z. B. Benzodiazepine, Valproinsäure oder Levetiracetam). [see Dosage and Administration (2.1)]. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie die empfohlene Busulfan-Dosis an Patienten verabreichen, bei denen in der Vergangenheit ein Anfallsleiden oder ein Kopftrauma aufgetreten ist oder die andere potenziell epileptogene Arzneimittel erhalten.
5.3 Hepatische Venenverschlusskrankheit (HVOD)
Die aktuelle Literatur legt nahe, dass hohe Werte der Busulfan-Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) (größer als 1.500 μM·min) mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HVOD verbunden sein können. Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie, mindestens drei Chemotherapiezyklen oder eine vorherige Vorläuferzelltransplantation erhalten haben, besteht bei der empfohlenen Busulfan-Dosis und -Behandlung möglicherweise ein erhöhtes Risiko, eine HVOD zu entwickeln. Basierend auf klinischen Untersuchungen und Laborbefunden wurde HVOD bei 8 % (5/61) der mit Busulfan im Rahmen einer allogenen Transplantation behandelten Patienten diagnostiziert, verlief in 2/5 Fällen (40 %) tödlich und führte zu einer Gesamtmortalität durch HVOD in der gesamten Studienpopulation von 2/61 (3 %). Bei drei der fünf mit HVOD diagnostizierten Patienten wurde retrospektiv festgestellt, dass sie die Jones-Kriterien erfüllten. Die in der Literatur aus den randomisierten, kontrollierten Studien berichtete Inzidenz von HVOD betrug 7,7 % bis 12 %. [see Clinical Studies (14)]. Überwachen Sie täglich bis zum BMT-Tag +28 die Serumtransaminasen, die alkalische Phosphatase und das Bilirubin, um eine Hepatotoxizität festzustellen, die den Beginn einer HVOD ankündigen kann.
5.4 Embryo-fetale Toxizität
Tierversuchen zufolge kann Busulfan bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. Busulfan wirkte bei Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogen. Tierversuchen zufolge kann das Lösungsmittel DMA auch den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Weisen Sie Frauen und Männer auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während und nach der Behandlung mit Busulfan eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1,
8.3)].
5.5 Herztamponade
Bei pädiatrischen Patienten mit Thalassämie (8/400 oder 2 % in einer Serie), die hohe Dosen orales Busulfan und Cyclophosphamid als Vorbereitungstherapie für die Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen erhielten, wurde über eine Herztamponade berichtet. Sechs der acht Kinder starben und zwei wurden durch eine schnelle Perikardiozentese gerettet. Bei den meisten Patienten gingen der Tamponade Bauchschmerzen und Erbrechen voraus. Achten Sie auf Anzeichen und Symptome, untersuchen und behandeln Sie umgehend, wenn der Verdacht auf eine Herzbeuteltamponade besteht.
5.6 Bronchopulmonale Dysplasie
Bronchopulmonale Dysplasie mit Lungenfibrose ist eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation nach einer chronischen Busulfantherapie. Der durchschnittliche Beginn der Symptome liegt 4 Jahre nach der Therapie (Bereich 4 Monate bis 10 Jahre).
5.7 Zelluläre Dysplasie
Busulfan kann in vielen Organen eine Zelldysplasie verursachen. Zytologische Anomalien, die durch riesige, hyperchromatische Kerne gekennzeichnet sind, wurden in Lymphknoten, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Nebennieren, Leber, Lunge und Knochenmark berichtet. Diese zytologische Dysplasie kann schwerwiegend genug sein, um die Interpretation exfoliativer zytologischer Untersuchungen der Lunge, der Blase, der Brust und des Gebärmutterhalses zu erschweren.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher besprochen:
- Myelosuppression [see Warnings and Precautions (5.1)]
- Anfälle [see Warnings and Precautions (5.2)]
- Hepatische Venenverschlusskrankheit (HVOD) [see Warnings and Precautions (5.3)]
- Embryo-fetale Toxizität [see Warnings and Precautions (5.4)]
- Herztamponade [see Warnings and Precautions (5.5)]
- Bronchopulmonale Dysplasie [see Warnings and Precautions (5.6)]
- Zelluläre Dysplasie [see Warnings and Precautions (5.7)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Informationen zu Nebenwirkungen stammen hauptsächlich aus der klinischen Studie (N=61) von Busulfan und den Daten, die für die hochdosierte orale Busulfan-Konditionierung im Rahmen randomisierter, kontrollierter Studien erhalten wurden, die durch eine Literaturrecherche identifiziert wurden.
In der klinischen Studie zur allogenen Stammzelltransplantation mit Busulfan-Injektion wurden alle Patienten mit 0,8 mg Busulfan pro kg als zweistündige Infusion alle sechs Stunden über 16 Dosen über vier Tage hinweg in Kombination mit 60 mg Cyclophosphamid pro kg an zwei Tagen behandelt. Dreiundneunzig Prozent (93 %) der auswertbaren Patienten, die diese Busulfan-Dosis erhielten, behielten für Dosis 9 eine AUC von weniger als 1.500 μM·min bei, was allgemein als der Wert angesehen wird, der das HVOD-Risiko minimiert.
Tabelle 1 listet die nicht-hämatologischen Nebenwirkungen bis zum Tag +28 der Knochenmarktransplantation (BMT) mit einer Rate von mindestens 20 % bei Patienten auf, die vor der allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation mit Busulfan behandelt wurden.
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1. Beinhaltet alle gemeldeten Nebenwirkungen unabhängig vom Schweregrad (Toxizitätsgrade 1 bis 4) |
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| Nicht-hämatologische Nebenwirkungen1 | Prozentuale Inzidenz |
| KÖRPER ALS GANZES | |
| Fieber | 80 |
| Kopfschmerzen | 69 |
| Asthenie | 51 |
| Schüttelfrost | 46 |
| Schmerz | 44 |
| Ödem Allgemein | 28 |
| Allergische Reaktion | 26 |
| Brustschmerzen | 26 |
| Entzündung an der Injektionsstelle | 25 |
| Rückenschmerzen | 23 |
| HERZ-KREISLAUF-SYSTEM | |
| Tachykardie | 44 |
| Hypertonie | 36 |
| Thrombose | 33 |
| Vasodilatation | 25 |
| VERDAUUNGSSYSTEM | |
| Brechreiz | 98 |
| Stomatitis (Mukositis) | 97 |
| Erbrechen | 95 |
| Anorexie | 85 |
| Durchfall | 84 |
| Bauchschmerzen | 72 |
| Dyspepsie | 44 |
| Verstopfung | 38 |
| Trockener Mund | 26 |
| Rektale Störung | 25 |
| Bauchvergrößerung | 23 |
| STOFFWECHSEL- UND ERNÄHRUNGSSYSTEM | |
| Hypomagnesiämie | 77 |
| Hyperglykämie | 66 |
| Hypokaliämie | 64 |
| Hypokalzämie | 49 |
| Hyperbilirubinämie | 49 |
| Ödem | 36 |
| SGPT-Höhe | 31 |
| Kreatinin erhöht | 21 |
| NERVÖSES SYSTEM | |
| Schlaflosigkeit | 84 |
| Angst | 72 |
| Schwindel | 30 |
| Depression | 23 |
| ATMUNGSSYSTEM | |
| Rhinitis | 44 |
| Lungenerkrankung | 34 |
| Husten | 28 |
| Epistaxis | 25 |
| Dyspnoe | 25 |
| HAUT UND ANHÄNGE | |
| Ausschlag | 57 |
| Pruritus | 28 |
Zusätzliche Nebenwirkungen des Körpersystems
Hämatologische
Verlängerte Prothrombinzeit
Magen-Darm
Ösophagitis, Ileus, Hämatemesis, Pankreatitis, rektale Beschwerden
Leber
Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Gelbsucht, Hepatomegalie
Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit. Es gab 3 Todesfälle (5 %), die auf GVHD zurückzuführen waren.
Ödem
Hypervolämie oder dokumentierte Gewichtszunahme
Infektion
Infektion, Lungenentzündung (tödlich bei einem Patienten und lebensbedrohlich bei 3 % der Patienten)
Herz-Kreislauf
Arrhythmie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, Herzblock dritten Grades, Thrombose (alle Episoden standen im Zusammenhang mit dem zentralen Venenkatheter), Hypotonie, Hitzewallungen und Hitzewallungen, Kardiomegalie, EKG-Anomalie, linksseitige Herzinsuffizienz und Perikarderguss
Pulmonal
Hyperventilation, Alveolarblutung (tödlich in 3 %), Pharyngitis, Schluckauf, Asthma, Atelektase, Pleuraerguss, Hypoxie, Hämoptyse, Sinusitis und interstitielle Fibrose (tödlich in einem Einzelfall)
Neurologisch
Hirnblutung, Koma, Delirium, Unruhe, Enzephalopathie, Verwirrtheit, Halluzinationen, Lethargie, Schläfrigkeit
Nieren
Erhöhter Harnstoff, Dysurie, Oligurie, Hämaturie, hämorrhagische Zystitis
Haut
Alopezie, vesikulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, vesikulobullöser Ausschlag, exfoliative Dermatitis, Erythema nodosum, Akne, Hautverfärbung
Stoffwechsel
Hypophosphatämie, Hyponatriämie
Andere Ereignisse
Schmerzen an der Injektionsstelle, Myalgie, Arthralgie, Ohrenerkrankung
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Busulfan-Injektionen nach der Zulassung festgestellt:
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Febrile Neutropenie
Gastrointestinale Störungen
Zahnhypoplasie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Tumorlysesyndrom
Gefäßerkrankungen
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Schwere bakterielle, virale (z. B. Cytomegalovirus-Virämie) und Pilzinfektionen; und Sepsis
6.3 Orale Busulfan-Literaturübersicht
Eine Literaturrecherche identifizierte vier randomisierte, kontrollierte Studien, die ein hochdosiertes orales Busulfan-haltiges Konditionierungsschema für die allogene Knochenmarktransplantation bei CML evaluierten [see Clinical Studies (14)]. Die in diesen Studien gemeldeten Sicherheitsergebnisse sind in Tabelle 2 unten für eine gemischte Population hämatologischer Malignome (AML, CML und ALL) zusammengefasst.
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1. TRM = Transplantationsbedingte Mortalität |
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2. VOD = Veno-Occlusive Disease der Leber |
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3. GVHD = Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit |
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| Clift Chronische Phase der CML |
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| TRM1 | VOD2 | GVHD3 | Pulmonal | Hämorrhagisch Zystitis |
Beschlagnahme |
| Tod ≤100d =4,1 % (3/73) |
Kein Bericht | Akut≥Grad 2 =35% Chronisch=41 % (30/73) |
1 Todesfall von Idiopathisch Interstitial Lungenentzündung Und 1 Todesfall von Pulmonal Fibrose |
Kein Bericht | Kein Bericht |
| Devergie Chronische Phase der CML |
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| TRM | VOD | GVHD | Pulmonal | Hämorrhagisch Zystitis |
Beschlagnahme |
| 38 % | 7,7 % (5/65) Todesfälle = 4,6 % (3/65) |
Akut≥Grad 2 =41% (24/59 gefährdet) |
Interstitial Pneumonitis= 16,9 % (11/65) |
10,8 % (7/65) | Kein Bericht |
| Ringden CML, AML, ALLE |
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| TRM | VOD | GVHD | Pulmonal | Hämorrhagisch Zystitis |
Beschlagnahme |
| 28 % | 12 % | Akut≥Grad 2 GVHD=26 % Chronische GVHD =45% |
Interstitial Lungenentzündung =14% |
24 % | 6 % |
| Blume CML, AML, ALLE |
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| TRM | VOD | GVHD | Pulmonal | Hämorrhagisch Zystitis |
Beschlagnahme |
| NEIN Bericht |
Todesfälle =4,9 % |
Akut≥Grad 2 GVHD=22 % (13/58 gefährdet) Chronische GVHD =31% (14/45 gefährdet) |
Kein Bericht | Kein Bericht | Kein Bericht |
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Medikamente, die die Busulfan-Clearance verringern
Itraconazol verringert die Busulfan-Clearance um bis zu 25 %. Metronidazol verringert die Clearance von Busulfan stärker als Itraconazol; Die gleichzeitige Anwendung von Metronidazol wurde mit einer erhöhten Busulfan-Toxizität in Verbindung gebracht. Fluconazol (200 mg) wurde zusammen mit Busulfan angewendet.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Deferasirox wurde eine verminderte Busulfan-Clearance beobachtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht vollständig geklärt. Setzen Sie Eisenchelatbildner rechtzeitig vor der Verabreichung von Busulfan ab, um eine erhöhte Busulfan-Exposition zu vermeiden.
Da Busulfan durch Konjugation mit Glutathion aus dem Körper ausgeschieden wird, kann die Anwendung von Paracetamol vor (weniger als 72 Stunden) oder gleichzeitig mit Busulfan zu einer verringerten Busulfan-Clearance führen, was auf der bekannten Eigenschaft von Paracetamol beruht, den Glutathionspiegel im Blut und im Gewebe zu senken.
7.2 Medikamente, die die Busulfan-Clearance erhöhen
Phenytoin erhöht die Clearance von Busulfan um 15 % oder mehr, möglicherweise aufgrund der Induktion der Glutathion-S-Transferase. Da die Pharmakokinetik von Busulfan bei mit Phenytoin behandelten Patienten untersucht wurde, kann die Clearance von Busulfan bei der empfohlenen Dosis bei Patienten, die nicht mit Phenytoin behandelt wurden, niedriger und die Exposition (AUC) höher sein.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Tierversuchen zufolge kann Busulfan bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. Busulfan wirkte bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nach Verabreichung während der Organogenese teratogen. Das Lösungsmittel DMA kann auch den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bei Ratten beträgt die DMA-Dosierung etwa 40 % der täglichen DMA-Dosis in der Busulfan-Dosis pro mg/m2 Die während der Organogenese gegebene Grundlage führte zu erheblichen Entwicklungsanomalien (siehe Daten). Es liegen keine Humandaten vor, die Aufschluss über das drogenbedingte Risiko geben. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.
Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. Allerdings liegt in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler bei 2 bis 4 % und für eine Fehlgeburt bei 15 bis 20 % der klinisch anerkannten Schwangerschaften.
Tierdaten
Nach der Verabreichung während der Organogenese bei Tieren verursachte Busulfan Missbildungen und Anomalien, einschließlich erheblicher Veränderungen des Bewegungsapparates, der Körpergewichtszunahme und der Körpergröße. Bei trächtigen Ratten führte Busulfan sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Nachkommen zu Sterilität, da in den Hoden und Eierstöcken keine Keimzellen vorhanden waren. Das Lösungsmittel, N,N-Dimethylacetamid (DMA), wurde Ratten in Dosen von 400 mg/kg/Tag verabreicht (etwa 40 % der täglichen DMA-Dosis in der Busulfandosis auf einer mg/m²).2 Basis) während der Organogenese verursachte erhebliche Entwicklungsanomalien. Zu den auffälligsten Anomalien gehörten Anasarca, Gaumenspalte, Wirbelanomalien, Rippenanomalien und schwerwiegende Anomalien der Herzgefäße.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es ist nicht bekannt, ob Busulfan in der Muttermilch vorhanden ist. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Busulfan in Studien an Menschen und Tieren möglicherweise tumorerzeugend wirkt, sollte während der Behandlung mit Busulfan das Stillen unterbrochen werden.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Empfängnisverhütung
Weibchen
Busulfan kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird [see Use in Specific Populations (8.1)]. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit Busulfan und für 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Männer
Busulfan kann Spermatozoen und Hodengewebe schädigen, was möglicherweise zu genetischen Anomalien des Fötus führt. Männer mit gebärfähigen weiblichen Sexualpartnern sollten während der Behandlung mit Busulfan und für 3 Monate nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden [see Nonclinical Toxicology (13.1)].
Unfruchtbarkeit
Weibchen
Eierstocksuppression und Amenorrhoe treten häufig bei prämenopausalen Frauen auf, die sich einer chronischen, niedrig dosierten Busulfantherapie wegen chronischer myeloischer Leukämie unterziehen. Busulfan kann bei präpubertären Mädchen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die im Rahmen der Konditionierungskur vor einer allogenen hämatopoetischen Vorläuferzelltransplantation mit einer hohen Dosis Busulfan behandelt werden, zu vorübergehender oder dauerhafter Unfruchtbarkeit führen.
Männer
Bei männlichen Patienten wurde über Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie berichtet.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Wirksamkeit von Busulfan bei der Behandlung von CML wurde bei pädiatrischen Patienten nicht speziell untersucht. In einer offenen, unkontrollierten Studie wurde die Pharmakokinetik von Busulfan bei 24 pädiatrischen Patienten untersucht, die Busulfan als Teil eines Konditionierungsschemas erhielten, das vor der Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen gegen verschiedene bösartige hämatologische (N=15) oder nicht-bösartige Erkrankungen (N=) verabreicht wurde 9). Das Alter der Patienten lag zwischen 5 Monaten und 16 Jahren (Median 3 Jahre). Die Busulfan-Dosierung war darauf ausgerichtet, eine Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von 900 bis 1350 μM·min mit einer Anfangsdosis von 0,8 mg pro kg oder 1,0 mg pro kg (basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht (ABW)) des Patienten zu erreichen war größer als 4 bzw. kleiner oder gleich 4 Jahre. Die Dosis wurde basierend auf der Plasmakonzentration nach Abschluss von Dosis 1 angepasst.
Die Patienten erhielten alle sechs Stunden Busulfan-Dosen als zweistündige Infusion über vier Tage hinweg, also insgesamt 16 Dosen, gefolgt von 50 mg Cyclophosphamid pro kg einmal täglich über vier Tage. Nach einem Ruhetag wurden hämatopoetische Vorläuferzellen infundiert. Alle Patienten erhielten Phenytoin zur Anfallsprophylaxe. Die Ziel-AUC (900–1350 ± 5 % μM·min) für Busulfan wurde bei Dosis 1 bei 71 % (17/24) der Patienten erreicht. Steady-State-Pharmakokinetiktests wurden bei den Dosen 9 und 13 durchgeführt. Die Busulfanspiegel lagen bei 21 von 23 auswertbaren Patienten im Zielbereich.
Bei allen 24 Patienten kam es zu einer Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 0,5 x 10).9/L) und Thrombozytopenie (Thrombozytentransfusionen oder Thrombozytenzahl unter 20.000/mm).3). Bei 79 Prozent (19/24) der Patienten kam es zu einer Lymphopenie (absolute Lymphozytenzahl unter 0,1 x 10).9). Bei 23 Patienten erholte sich der ANC auf mehr als 0,5 x 109/L (mittlere Zeit bis zur Erholung = BMT-Tag +13; Bereich = BMT-Tag +9 bis +22). Ein Patient, der am Tag +20 starb, hatte sich nicht auf einen ANC > 0,5 x 10 erholt9/L.
Vier (17 %) Patienten starben während der Studie. Zwei Patienten starben innerhalb von 28 Tagen nach der Transplantation; einer mit Lungenentzündung und Kapillarlecksyndrom, der andere mit Lungenentzündung und Venenverschlusskrankheit. Zwei Patienten starben vor dem 100. Tag; eine aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung und eine aufgrund eines Multiorganversagens.
Nebenwirkungen wurden bei allen 24 Patienten während des Studienzeitraums (BMT-Tag -10 bis BMT-Tag +28) oder im Überwachungszeitraum nach der Studie (Tag +29 bis +100) berichtet. Dazu gehörten Erbrechen (100 %), Übelkeit (83 %), Stomatitis (79 %), HVOD (21 %), Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) (25 %) und Lungenentzündung (21 %).
Basierend auf den Ergebnissen dieser klinischen Studie mit 24 Patienten wird im folgenden Dosierungsnomogramm ein empfohlenes Dosierungsschema für Busulfan bei pädiatrischen Patienten dargestellt:
| Busulfan-Dosierungsnomogramm | |
|---|---|
| Istwert des Patienten Körpergewicht (ABW) |
Busulfan-Dosierung |
| weniger als oder gleich 12 kg | 1,1 (mg pro kg) |
| mehr als 12 kg | 0,8 (mg pro kg) |
Simulationen, die auf einem pharmakokinetischen Modell der pädiatrischen Population basieren, zeigen, dass etwa 60 % der pädiatrischen Patienten mit der ersten Busulfan-Dosis unter Verwendung dieses Dosierungsnomogramms eine angestrebte Busulfan-Exposition (AUC) zwischen 900 und 1350 μM·min erreichen. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und Dosisanpassung nach der ersten Busulfan-Dosis wird empfohlen.
Dosisanpassung basierend auf therapeutischer Arzneimittelüberwachung
Anleitung zur Messung der AUC von Busulfan bei Dosis 1 (siehe Blutprobenentnahme zur AUC-Bestimmung) und die Formel zur Anpassung nachfolgender Dosen, um die gewünschte Ziel-AUC (1125 μM·min) zu erreichen, sind unten aufgeführt.
Angepasste Dosis (mg) = Tatsächliche Dosis (mg) x Ziel-AUC (μM•min)/Tatsächliche AUC (μM•min)
Wenn ein Patient beispielsweise eine Dosis von 11 mg Busulfan erhielt und die entsprechende gemessene AUC 800 μM·min betrug, wäre die Ziel-mg-Dosis für eine Ziel-AUC von 1125 μM·min:
Mg-Dosis = 11 mg x 1125 μM·min / 800 μM·min = 15,5 mg
Eine Anpassung der Busulfan-Dosis kann mithilfe dieser Formel und den nachstehenden Anweisungen vorgenommen werden.
Blutprobenentnahme zur AUC-Bestimmung
Berechnen Sie die AUC (μM•min) basierend auf Blutproben, die zu folgenden Zeitpunkten entnommen wurden:
Für eine Dosis von 1:2 Stunden (Ende der Infusion), 4 Stunden und 6 Stunden (unmittelbar vor der nächsten geplanten Busulfan-Verabreichung).
Die tatsächlichen Probenahmezeiten sollten aufgezeichnet werden.
Für andere Dosen als Dosis 1: Vor der Infusion (Grundlinie), 2 Stunden (Ende der Infusion), 4 Stunden und 6 Stunden (unmittelbar vor der nächsten geplanten Busulfan-Verabreichung).
AUC-Berechnungen, die auf weniger als den drei angegebenen Proben basieren, können zu ungenauen AUC-Bestimmungen führen.
Sammeln Sie für jede geplante Blutprobe ein bis drei ml Blut in einem heparinisierten (Na- oder Li-Heparin) Vacutainer® Röhren. Die Blutproben sollten unmittelbar nach der Entnahme auf feuchtes Eis gelegt und innerhalb einer Stunde (bei 4 °C) zentrifugiert werden. Das in geeigneten Kryo-Lagerröhrchen gesammelte Plasma muss sofort bei -20 °C eingefroren werden. Alle Plasmaproben sind in gefrorenem Zustand (dh auf Trockeneis) zur Bestimmung der Busulfankonzentration im Plasma an das Untersuchungslabor zu senden.
Berechnung der AUC
Busulfan-AUC-Berechnungen können anhand der folgenden Anweisungen und der entsprechenden pharmakokinetischen Standardformel durchgeführt werden:
Dosis 1 AUCUnendlichkeit Berechnung: AUCUnendlichkeit = AUC0–6 Std +AUCextrapoliertwo AUC0–6 Std ist unter Verwendung der linearen Trapezregel zu schätzen und die extrapolierte AUC kann berechnet werden, indem das Verhältnis der Busulfankonzentration in Stunde 6 und die Konstante der terminalen Eliminationsrate, λ, herangezogen werdenz. Das λz muss aus der terminalen Eliminationsphase der Busulfan-Konzentration-Zeit-Kurve berechnet werden. Bei der Berechnung der AUC sollte von einer Busulfankonzentration vor der Einnahme von „0“ ausgegangen und diese verwendet werden.
Wenn die AUC nach Dosis 1 beurteilt wird, die AUC im Steady-Statess (AUC0–6 Std) ist anhand der Tiefstkonzentration, der 2-Stunden-, 4-Stunden- und 6-Stunden-Konzentration unter Verwendung der linearen Trapezregel zu schätzen.
Anleitung zur Arzneimittelverabreichung und Blutprobenentnahme zur therapeutischen Arzneimittelüberwachung
Verwenden Sie für die Medikamenteninfusion ein Verabreichungsset mit minimalem Restvolumen (Vorfüllvolumen) (1 bis 3 ml), um eine genaue Abgabe der gesamten verschriebenen Dosis und eine genaue Entnahme von Blutproben zur Überwachung des therapeutischen Medikaments und zur Dosisanpassung sicherzustellen.
Füllen Sie den Schlauch des Verabreichungssets mit Arzneimittellösung, um eine genaue Dokumentation des Startzeitpunkts der Busulfan-Infusion zu ermöglichen. Entnehmen Sie die Blutprobe aus einer peripheren Infusionsleitung, um eine Kontamination mit dem infundierten Medikament zu vermeiden. Wenn die Blutprobe direkt aus dem vorhandenen zentralen Venenkatheter (ZVK) entnommen wird, Nehmen Sie keine Blutprobe, während das Arzneimittel infundiert wird um sicherzustellen, dass die Probe am Ende der Infusion nicht mit Arzneimittelresten kontaminiert ist. Trennen Sie am Ende der Infusion (2 Stunden) den Verabreichungsschlauch und spülen Sie die ZVK-Leitung mit 5 ml normaler Kochsalzlösung, bevor Sie die Probe am Ende der Infusion vom ZVK-Anschluss entnehmen. Entnehmen Sie die Blutproben an einem anderen Anschluss als dem, der für die Busulfan-Infusion verwendet wird. Berücksichtigen Sie bei der Aufzeichnung der Busulfan-Infusionsstoppzeit nicht die Zeit, die zum Spülen der Verweilkatheterleitung erforderlich ist. Entsorgen Sie den Verabreichungsschlauch am Ende der zweistündigen Infusion [see Dosage and Administration (2.3)].
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien zu Busulfan umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden.
10. Überdosierung
Es gibt kein bekanntes Gegenmittel gegen Busulfan außer der Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen. Ohne eine Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen würde die empfohlene Dosierung von Busulfan eine Überdosis Busulfan darstellen. Die hauptsächliche toxische Wirkung besteht in einer ausgeprägten Knochenmarkshypoplasie/-aplasie und Panzytopenie, es können jedoch auch Auswirkungen auf das Zentralnervensystem, die Leber, die Lunge und den Magen-Darm-Trakt auftreten. Überwachen Sie den hämatologischen Status genau und ergreifen Sie bei medizinischer Indikation energische unterstützende Maßnahmen. Überleben nach einer Einzeldosis von 140 mg Myleran® Es wurde über die Einnahme von Tabletten bei einem 18 kg schweren, 4-jährigen Kind berichtet. Bei einem 2-jährigen Kind kam es vor einer geplanten Knochenmarkstransplantation zu einer versehentlichen Verabreichung einer höheren als der normalen Dosis oralen Busulfans (2,1 mg pro kg; Gesamtdosis von 23,3 mg pro kg) ohne Folgen. Eine akute Dosis von 2,4 g endete bei einem 10-jährigen Jungen tödlich. Es gibt einen Bericht, dass Busulfan dialysierbar ist, weshalb im Falle einer Überdosierung eine Dialyse in Betracht gezogen werden sollte.
11. Beschreibung der Busulfan-Konzentrat-Injektion
Busulfan ist ein bifunktionelles Alkylierungsmittel, chemisch bekannt als 1,4-Butandiol-Dimethansulfonat. Die Busulfan-Injektion ist zur intravenösen Verabreichung vorgesehen. Es wird als klare, farblose, sterile Lösung in 10-ml-Einzeldosisfläschchen geliefert. Jede Durchstechflasche mit Busulfan-Injektion enthält 60 mg (6 mg/ml) Busulfan, den Wirkstoff, ein weißes kristallines Pulver mit der Summenformel CH3ALSO2O(CH2)4OSO2CH3 und ein Molekulargewicht von 246 g/Mol. Busulfan hat die folgende chemische Struktur:
Busulfan wird in 3,3 ml N,N-Dimethylacetamid (DMA) und 6,7 ml Polyethylenglycol 400, NF gelöst. Die Löslichkeit von Busulfan in Wasser beträgt 0,1 g pro Liter und der pH-Wert von Busulfan, verdünnt auf etwa 0,5 mg pro ml Busulfan in 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektion (USP) oder 5 %iger Dextrose-Injektion (USP), wie für die Infusion empfohlen, spiegelt den pH-Wert des verwendeten Verdünnungsmittels wider und liegt zwischen 3,4 und 3,9.
12. Busulfan-Konzentrat-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Busulfan ist ein bifunktionelles Alkylierungsmittel, bei dem zwei labile Methansulfonatgruppen an gegenüberliegenden Enden einer Alkylkette mit vier Kohlenstoffatomen gebunden sind. In wässrigen Medien hydrolysiert Busulfan unter Freisetzung der Methansulfonatgruppen. Dadurch entstehen reaktive Carboniumionen, die DNA alkylieren können. Es wird angenommen, dass DNA-Schäden für einen Großteil der Zytotoxizität von Busulfan verantwortlich sind.
12.3 Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Busulfan wurde an 59 Patienten untersucht, die an einer prospektiven Studie zu einem vorbereitenden Busulfan-Cyclophosphamid-Regime vor einer allogenen hämatopoetischen Vorläuferstammzelltransplantation teilnahmen. Die Patienten erhielten alle sechs Stunden 0,8 mg/kg Busulfan, also insgesamt 16 Dosen über vier Tage. Fünfundfünfzig von neunundfünfzig Patienten (93 %), denen Busulfan verabreicht wurde, hielten die AUC-Werte unter dem Zielwert (weniger als 1500 μM·min).
|
1. Die Clearance wurde für alle Patienten auf das tatsächliche Körpergewicht normalisiert. |
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| Bedeuten | LEBENSLAUF (%) | Reichweite | |
| Cmax (ng pro ml) | 1222 | 18 | 496-1684 |
| AUC (μM∙min) | 1167 | 20 | 556-1673 |
| CL (ml pro Minute pro kg)1 | 2,52 | 25 | 1,49-4,31 |
Die Pharmakokinetik von Busulfan zeigte eine Konsistenz zwischen Dosis 9 und Dosis 13, was durch die Reproduzierbarkeit des Steady-State-Cmax nachgewiesen wurdemax und ein niedriger Variationskoeffizient für diesen Parameter.
Verteilung
Busulfan erreicht Konzentrationen in der Liquor cerebrospinalis, die etwa denen im Plasma entsprechen. Busulfan bindet hauptsächlich an Albumin (Mittelwert ± Standardabweichung = 32,4 ± 2,2 %).
Stoffwechsel
Busulfan wird überwiegend durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert, sowohl spontan als auch durch Glutathion-S-Transferase (GST)-Katalyse. Dieses Konjugat unterliegt einem umfassenden oxidativen Stoffwechsel in der Leber.
Ausscheidung
Nach Verabreichung von 14Beim Menschen wurden etwa 30 % der Radioaktivität von C-markiertem Busulfan innerhalb von 48 Stunden mit dem Urin ausgeschieden; Im Kot wurden vernachlässigbare Mengen nachgewiesen.
Spezifische Populationen
Pädiatrische Patienten
In einer pharmakokinetischen Studie von Busulfan bei 24 pädiatrischen Patienten wurden die populationspharmakokinetischen (PPK) Schätzungen der Busulfan-Clearance (CL) und des Verteilungsvolumens (V) ermittelt. Für das tatsächliche Körpergewicht betrugen die PPK-Schätzungen von CL und V 4,04 l/h pro 20 kg (3,37 ml pro Minute und kg; interpatiente Variabilität 23 %); und 12,8 l pro 20 kg (0,64 l pro kg; interpatiente Variabilität 11 %).
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Busulfan ist ein Mutagen und ein Klastogen. In in vitro Tests, bei denen es Mutationen verursachte Salmonella typhimurium Und Drosophila melanogaster. Es wurde über durch Busulfan induzierte Chromosomenaberrationen berichtet in vivo (Ratten, Mäuse, Hamster und Menschen) und in vitro (Nagetier- und menschliche Zellen). Die intravenöse Verabreichung von Busulfan (48 mg/kg, verabreicht in zweiwöchentlichen Dosen von 12 mg/kg oder 30 % der gesamten Busulfan-Dosis bei einer mg/m²).2 nachweislich die Inzidenz von Thymus- und Eierstocktumoren bei Mäusen erhöht.
Busulfan dezimierte die Eizellen weiblicher Ratten und führte bei männlichen Ratten und Hamstern zu Sterilität. Auch das Lösungsmittel DMA kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Eine tägliche DMA-Dosis von 0,45 g/kg/Tag wird Ratten neun Tage lang verabreicht (entspricht 44 % der täglichen DMA-Dosis, die in der empfohlenen Busulfan-Dosis pro mg/m² enthalten ist).2 Basis) verringerte die Spermatogenese bei Ratten signifikant. Eine einzelne subkutane Dosis von 2,2 g/kg (27 % der gesamten in Busulfan enthaltenen DMA-Dosis pro mg/m²).2 Basis) vier Tage nach der Befruchtung beendete die Trächtigkeit bei 100 % der getesteten Hamster [see Use in Specific Populations (8.3)].
14. Klinische Studien
Die Dokumentation der Sicherheit und Wirksamkeit von Busulfan als Bestandteil eines Konditionierungsschemas vor der Rekonstitution allogener hämatopoetischer Vorläuferzellen basiert auf zwei Quellen:
i) Analyse einer prospektiven klinischen Studie mit Busulfan, an der 61 Patienten mit der Diagnose verschiedener hämatologischer Malignome teilnahmen, und
ii) die veröffentlichten Berichte über randomisierte, kontrollierte Studien, in denen hochdosiertes orales Busulfan als Bestandteil eines Konditionierungsschemas für Transplantationen eingesetzt wurde, die in einer Literaturrecherche von fünf etablierten kommerziellen Datenbanken identifiziert wurden.
Prospektive klinische Studie mit Busulfan
Bei der prospektiven Studie handelte es sich um eine einarmige, offene Studie mit 61 Patienten, die Busulfan als Teil eines Konditionierungsschemas für die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhielten. Die Studie umfasste Patienten mit akuter Leukämie nach der ersten Remission (erster oder nachfolgender Rückfall), mit einer Hochrisiko-ersten Remission oder mit Induktionsversagen; chronische myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder der Explosionskrise; primär refraktäres oder resistentes rezidiviertes Morbus Hodgkin oder Non-Hodgkin-Lymphom; und myelodysplastisches Syndrom. Achtundvierzig Prozent der Patienten (29/61) waren stark vorbehandelt, d. h. sie hatten mindestens eine der folgenden Bedingungen: vorherige Bestrahlung, mehr als oder gleich drei vorherige Chemotherapien oder vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation. 75 Prozent der Patienten (46/61) wurden mit einer aktiven Erkrankung transplantiert.
Die Patienten erhielten 16 Busulfan-Dosen von 0,8 mg pro kg alle 6 Stunden als zweistündige Infusion über 4 Tage, gefolgt von Cyclophosphamid 60 mg pro kg einmal täglich über zwei Tage (BuCy2-Schema). Alle Patienten erhielten 100 % ihrer geplanten Busulfan-Therapie. Es wurden keine Dosisanpassungen vorgenommen. Nach einem Ruhetag wurden allogene hämatopoetische Vorläuferzellen infundiert. Die Wirksamkeitsparameter in dieser Studie waren Myeloablation (definiert als einer oder mehrere der folgenden Parameter: absolute Neutrophilenzahl). [ANC] weniger als 0,5×109/L, absolute Lymphozytenzahl [ALC] weniger als 0,1×109/L, Thrombozytopenie, definiert als eine Thrombozytenzahl von weniger als 20.000/mm3 oder eine Blutplättchentransfusion erforderlich) und Transplantation (ANC größer oder gleich 0,5×109/L).
Bei allen Patienten (61/61) kam es zu einer Myeloablation. Die mittlere Zeit bis zur Neutropenie betrug 4 Tage. Bei allen auswertbaren Patienten (60/60) erfolgte die Transplantation im Mittel 13 Tage nach der Transplantation (Bereich 9 bis 29 Tage); Ein Patient galt als nicht auswertbar, da er 20 Tage nach der BMT und vor der Transplantation an einer Pilzpneumonie starb. Alle bis auf 13 Patienten wurden mit prophylaktischem G-CSF behandelt. Bei allen Patienten, die einen chromosomalen Geschlechtsmarker oder Leukämiemarker aufwiesen (43/43), wurden Hinweise auf Spenderzelltransplantation und Chimärismus dokumentiert, und kein Patient mit chimären Anzeichen einer allogenen Transplantation erlitt später einen Verlust des allogenen Transplantats. In der gesamten Studienpopulation gab es keine Berichte über Transplantatversagen. Die mittlere Anzahl der Blutplättchentransfusionen pro Patient betrug 6 und die mittlere Anzahl der Erythrozytentransfusionen pro Patient betrug 4.
Dreiundzwanzig Patienten (38 %) erlitten im Median 183 Tage nach der Transplantation einen Rückfall (Bereich: 36 bis 406 Tage). 62 Prozent der Patienten (38/61) waren krankheitsfrei, mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 269 Tagen nach der Transplantation (Bereich 20 bis 583 Tage). Dreiundvierzig Patienten (70 %) waren am Leben, die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 288 Tage nach der Transplantation (Bereich 51 bis 583 Tage). Es gab zwei Todesfälle vor BMT-Tag +28 und sechs weitere Patienten starben bis BMT-Tag +100. Zehn Patienten (16 %) starben nach BMT Day +100, im Mittel 199 Tage nach der Transplantation (Bereich 113 bis 275 Tage).
Orale Busulfan-Literaturübersicht
Es wurden vier Veröffentlichungen randomisierter, kontrollierter Studien identifiziert, in denen ein hochdosiertes orales Busulfan-haltiges Konditionierungsschema (Busulfan 4 mg/kg/Tag x 4 Tage + Cyclophosphamid 60 mg/kg/Tag x 2 Tage) für allogene Transplantationen bei CML untersucht wurde . Zwei der Studien (Clift und Devergie) umfassten Populationen, die auf CML in der chronischen Phase beschränkt waren und randomisiert einer Konditionierung mit Busulfan/Cyclophosphamid (BU/CY) und einer Cyclophosphamid/Ganzkörperbestrahlung (CY/TBI) zugeteilt wurden. Insgesamt wurden in diesen Studien 138 Patienten mit BU/CY behandelt. Die Populationen der beiden verbleibenden Studien (Ringden und Blume) umfassten Patienten mit CML, akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) und akuter myeloischer Leukämie (AML). In der von Ringden et al. veröffentlichten Studie der Nordic BMT Group litten 57 Patienten an CML, und von diesen wurden 30 mit BU/CY behandelt. Für diese Studie kamen Patienten mit CML in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase und der Blastenkrise in Frage. Die Teilnehmer mit CML (34/122 Patienten) in einer von Blume et al. veröffentlichten SWOG-Studie hatten eine Erkrankung, die über die erste chronische Phase hinausging. Zwanzig dieser CML-Patienten wurden mit BU/CY behandelt, und im TBI-Vergleichsarm wurde Etoposid anstelle von Cyclophosphamid verwendet.
Tabelle 4 fasst die Wirksamkeitsanalysen dieser vier Studien zusammen.
|
1. Eto = Etoposid. TBI wurde im Vergleichsarm dieser Studie mit Etoposid kombiniert. |
|||||||
| Clift, 1994 Chronische Phase der CML; |
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| Insgesamt 3 Jahre Überleben |
3 Jahre DFS (p=0,43) |
Rückfall | Zeit für die Transplantation (ANC größer oder gleich 500) |
||||
| BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI |
| 80 % | 80 % | 71 % | 68 % | 13 % | 13 % | 22,6 Tage | 22,3 Tage |
| Devergie, 1995 Chronische Phase der CML; |
|||||||
| 5-Jahres-Gesamtüberleben (p=0,5) |
5-Jahres-DFS (p=0,75) | Rückfall (Analyse des relativen Risikos BU/CY:CY/TBI) (p=0,04) |
Zeit für die Transplantation (ANC größer oder gleich 500) |
||||
| BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI |
| 60,6 % ±11,7 % |
65,8 % ±12,5 % |
59,1 % ±11,8 % |
51 % ±14 % |
4.10 (95 % KI = 1–20,28) |
Keiner Gegeben |
Keiner Gegeben |
|
| Ringden, 1994 CML, AML, ALLE; |
|||||||
| Insgesamt 3 Jahre Überleben (p<0,03) |
3 Jahre rückfallfrei Überleben (p=0,065) |
Rückfall (p=0,9) |
Zeit für die Transplantation (ANC größer als 500) |
||||
| BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI |
| 62 % | 76 % | 56 % | 67 % | 22 % | 26 % | 20 Tage | 20 Tage |
| Blume, 19931 CML, AML, ALLE; Relative Risikoanalyse BU/CY: Etoposid/TBI |
|||||||
| RR der Sterblichkeit | DFS | RR des Rückfalls (Relative Risikoanalyse BU/CY:Eto/TBI) |
Zeit für die Transplantation | ||||
| BU/CY | Eto/TBI | BU/CY | Eto/TBI | BU/CY | Eto/TBI | BU/CY | Eto/TBI |
| 0,97 (95 %-KI = 0,64–1,48) |
Nicht angegeben | 1.02 (95 %-KI = 0,56–1,86) |
Nicht angegeben | ||||
BU = Busulfan
CY = Cyclophosphamid
TBI = Ganzkörperbestrahlung
DFS = krankheitsfreies Überleben
ANC = Absolute Neutrophilenzahl
15. Referenzen
- Gefährliche Medikamente der OSHA. OSHA. [Accessed on June 18, 2014 from http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]
16. Wie wird Busulfan-Konzentrat-Injektion verabreicht?
16.1 Wie geliefert
Busulfan-Injektion wird wie folgt geliefert:
| NDC | Busulfan-Injektion (6 mg pro ml) | Paketfaktor |
| 70860-216-10 | 60 mg pro 10-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche | 8 Fläschchen pro Karton |
Die Busulfan-Injektion ist als sterile Lösung in 10-ml-Einzeldosis-Durchstechflaschen aus klarem Glas verpackt. Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Busulfan in einer Konzentration von 6 mg pro ml zur intravenösen Anwendung.
16.2 Lagerung und Handhabung
Lagerbedingungen
Lagern Sie ungeöffnete Fläschchen mit Busulfan gekühlt zwischen 2 und 8 °C (36 und 46 °F).
Busulfan, verdünnt in 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP oder 5 % Dextrose-Injektion, USP, ist bei Raumtemperatur (25 °C) bis zu 8 Stunden lang stabil, die Infusion muss jedoch innerhalb dieser Zeit abgeschlossen sein.
Busulfan, verdünnt in 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP, ist bei gekühlten Bedingungen (2 °C bis 8 °C) bis zu 12 Stunden lang stabil, die Infusion muss jedoch innerhalb dieser Zeit abgeschlossen sein.
Busulfan ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren1.
Steril, pyrogenfrei, ohne Konservierungsstoffe.
Der Behälterverschluss besteht nicht aus Naturkautschuklatex.
17. Informationen zur Patientenberatung
Myelosuppression
Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit einer niedrigen Blutzellzahl und über die Notwendigkeit einer Infusion hämatopoetischer Vorläuferzellen. Weisen Sie die Patienten an, sich sofort bei ihrem Arzt zu melden, wenn Fieber auftritt [see Warnings and Precautions (5.1)].
Anfälle
Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit von Anfällen und dass ihnen Medikamente zur Vorbeugung verabreicht werden. Patienten sollten gebeten werden, Anfälle oder Kopfverletzungen in der Vorgeschichte zu melden [see Warnings and Precautions (5.2)].
Hepatische Venenverschlusskrankheit (HVOD)
Informieren Sie die Patienten über die mit der Anwendung von Busulfan-Injektionen verbundenen Risiken sowie über den Plan für eine regelmäßige Blutkontrolle während der Therapie. Informieren Sie die Patienten insbesondere über Folgendes: Das Risiko einer venösen Lebererkrankung [see Warnings and Precautions (5.3)].
Embryo-fetale Toxizität
Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial über das potenzielle Risiko für einen Fötus und informieren Sie ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft [see Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.1)].
Weibchen mit reproduktivem Potenzial
Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit Busulfan-Injektionen und für 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.3)].
Männer mit reproduktivem Potenzial
Weisen Sie Männer mit reproduktiven Sexualpartnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit Busulfan-Injektionen und für 3 Monate nach Beendigung der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.3)].
Stillzeit
Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit Busulfan-Injektionen mit dem Stillen aufzuhören [see Use in Specific Populations (8.2)].
Unfruchtbarkeit
Weisen Sie Frauen und Männer auf das Fortpflanzungspotenzial hin, dass die Injektion von Busulfan zu vorübergehender oder dauerhafter Unfruchtbarkeit führen kann [see Use in Specific Populations (8.3)].
Herztamponade
Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Herztamponade. Weisen Sie die Patienten an, ihrem Arzt Symptome von Bauchschmerzen und Erbrechen zu melden [see Warnings and Precautions (5.5)].
Bronchopulmonale Dysplasie
Informieren Sie Patienten über die Möglichkeit einer bronchopulmonalen Dysplasie mit Lungenfibrose bei chronischer Busulfantherapie. Weisen Sie Patienten an, Symptome von Kurzatmigkeit und Husten ihrem Arzt zu melden. Diese Symptome können mehrere Monate oder Jahre nach der Therapie mit Busulfan-Injektion auftreten [see Warnings and Precautions (5.6)].
Die aufgeführten Marken sind Marken ihrer jeweiligen Eigentümer.
Athenex
Hersteller für Athenex
Schaumburg, IL 60173 (USA)
©2019 Athenex.
Januar 2019
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – Fläschchenetikett
NDC 70860-216-41
Busulfan-Injektion
60 mg pro 10 ml (6 mg pro ml)
Nur Rx
Nur zur intravenösen Infusion
Achtung: Muss vor Gebrauch verdünnt werden
Achtung: Zytotoxisches Mittel
| BUSULFAN Busulfan-Injektion, Lösung, Konzentrat |
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| Etikettierer – Athenex Pharmaceutical Division, LLC. (080318964) |