Calcitriol-Kapseln
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zur Patientenberatung
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Verweise
Beschreibung der Calcitriol-Kapseln
Calcitriol ist ein synthetisches Vitamin-D-Analogon, das an der Regulierung der Aufnahme von Kalzium aus dem Magen-Darm-Trakt und seiner Verwendung im Körper beteiligt ist. Calcitriol ist als Kapseln mit 0,25 µg oder 0,5 µg Calcitriol erhältlich. Alle Darreichungsformen enthalten Butylhydroxyanisol (BHA) und Butylhydroxytoluol (BHT) als Antioxidantien. Die Kapseln enthalten mittelkettige Triglyceride. Gelatinekapselhüllen enthalten Glycerin, Sorbitol und die folgenden Farbstoffsysteme: 0,25 µg FD&C Yellow Nr. 6, FD&C Red Nr. 3 und Titandioxid; 0,5 µg – FD&C Yellow Nr. 6, FD&C Red Nr. 3 und Titandioxid. Die Druckfarbe enthält Propylenglykol, Schellack, schwarzes Eisenoxid, Isopropylalkohol, N-Butylalkohol und Ammoniumhydroxid.
Calcitriol ist eine weiße, kristalline Verbindung, die natürlicherweise im Menschen vorkommt. Es hat ein berechnetes Molekulargewicht von 416,65 und ist in organischen Lösungsmitteln löslich, in Wasser jedoch relativ unlöslich. Chemisch ist Calcitriol 9,10-seco(5Z,7E)-5,7,10(19)-cholestatrien-1α, 3β, 25-triol und hat die folgende Strukturformel:
Die anderen häufig verwendeten Namen für Calcitriol sind lα,25-Dihydroxycholecalciferol, 1,25-Dihydroxyvitamin D 31,25-DHCC, 1,25(OH) 2D 3 und 1,25-diOHC.
Calcitriol-Kapseln – Klinische Pharmakologie
Die natürliche Versorgung des Menschen mit Vitamin D hängt hauptsächlich von der Einwirkung der ultravioletten Sonnenstrahlen ab, die in der Haut 7-Dehydrocholesterin in Vitamin D umwandeln 3 (Cholecalciferol). Vitamin-D 3 muss in der Leber und der Niere metabolisch aktiviert werden, bevor es als Regulator des Kalzium- und Phosphorstoffwechsels in den Zielgeweben seine volle Wirkung entfalten kann. Die anfängliche Umwandlung von Vitamin D 3 wird durch ein Vitamin D katalysiert 3-25-Hydroxylase-Enzym (25-OHase), das in der Leber vorhanden ist, und das Produkt dieser Reaktion ist 25-Hydroxyvitamin D 3 [25-(OH)D 3]. Hydroxylierung von 25-(OH)D 3 kommt in den Mitochondrien des Nierengewebes vor und wird durch das renale 25-Hydroxyvitamin D aktiviert 3-1 Alpha-Hydroxylase (Alpha-OHase), um 1,25-(OH) zu produzieren 2D 3 (Calcitriol), die aktive Form von Vitamin D 3. Die endogene Synthese und der Abbau von Calcitriol sowie physiologische Kontrollmechanismen, die diese Prozesse beeinflussen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Calcitriol-Serumspiegels. Die physiologische Tagesproduktion beträgt normalerweise 0,5 bis 1,0 µg und ist in Zeiten erhöhter Knochensynthese (z. B. Wachstum oder Schwangerschaft) etwas höher.
Pharmakodynamik
Die beiden bekannten Wirkungsorte von Calcitriol sind Darm und Knochen. In der Schleimhaut des menschlichen Darms scheint ein Calcitriol-Rezeptor-bindendes Protein zu existieren. Weitere Hinweise deuten darauf hin, dass Calcitriol auch auf die Niere und die Nebenschilddrüsen wirken kann. Calcitriol ist die aktivste bekannte Form von Vitamin D 3 bei der Stimulierung des intestinalen Kalziumtransports. Es wurde gezeigt, dass Calcitriol bei akut urämischen Ratten die intestinale Calciumabsorption stimuliert.
Die Nieren urämischer Patienten können Calcitriol, das aktive Hormon, das aus der Vorstufe Vitamin D gebildet wird, nicht ausreichend synthetisieren. Die daraus resultierende Hypokalzämie und der sekundäre Hyperparathyreoidismus sind eine der Hauptursachen für die metabolische Knochenerkrankung Nierenversagen. Allerdings können auch andere knochentoxische Substanzen, die sich bei Urämie anreichern (z. B. Aluminium), dazu beitragen.
Die vorteilhafte Wirkung von Calcitriol bei renaler Osteodystrophie scheint auf die Korrektur von Hypokalzämie und sekundärem Hyperparathyreoidismus zurückzuführen zu sein. Es ist ungewiss, ob Calcitriol weitere unabhängige positive Wirkungen hervorruft. Die Behandlung mit Calcitriol ist nicht mit einer beschleunigten Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden. Bei Prädialysepatienten wurden nach der Behandlung keine radiologischen Hinweise auf eine extraskelettale Verkalkung gefunden. Die Dauer der pharmakologischen Wirkung einer Einzeldosis Calcitriol beträgt etwa 3 bis 5 Tage.
Pharmakokinetik
Absorption
Calcitriol wird schnell aus dem Darm resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen (über den Basalwerten) wurden innerhalb von 3 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung von Einzeldosen von 0,25 bis 1,0 µg Calcitriol erreicht. Nach einer oralen Einzeldosis von 0,5 µg stiegen die mittleren Serumkonzentrationen der Calcitriol-Dosis von einem Ausgangswert von 40,0 ± 4,4 (SD) pg/ml auf 60,0 ± 4,4 pg/ml nach 2 Stunden und sanken nach 4 Stunden auf 53,0 ± 6,9. 50 ± 7,0 nach 8 Stunden, 44 ± 4,6 nach 12 Stunden und 41,5 ± 5,1 nach 24 Stunden.
Nach der Verabreichung mehrerer Dosen erreichten die Calcitriolspiegel im Serum innerhalb von 7 Tagen den Steady-State.
Verteilung
Calcitriol ist zu etwa 99,9 % im Blut gebunden. Calcitriol und andere Vitamin-D-Metaboliten werden im Blut durch ein Alpha-Globulin-Vitamin-D-bindendes Protein transportiert. Es gibt Hinweise darauf, dass mütterliches Calcitriol in den fetalen Kreislauf gelangen kann. Calcitriol geht in geringen Mengen (d. h. 2,2 ± 0,1 pg/ml) in die Muttermilch über.
Stoffwechsel
In-vivo- und In-vitro-Studien weisen auf das Vorhandensein zweier Stoffwechselwege für Calcitriol hin. Der erste Weg beinhaltet die 24-Hydroxylase als ersten Schritt im Katabolismus von Calcitriol. Es gibt eindeutige Hinweise auf eine 24-Hydroxylase-Aktivität in der Niere; Dieses Enzym ist auch in vielen Zielgeweben vorhanden, die über den Vitamin-D-Rezeptor verfügen, beispielsweise im Darm. Das Endprodukt dieses Weges ist ein seitenkettenverkürzter Metabolit, Calcitroinsäure. Der zweite Weg beinhaltet die Umwandlung von Calcitriol über die schrittweise Hydroxylierung von Kohlenstoff-26 und Kohlenstoff-23 und die Cyclisierung, um letztendlich lα, 25R(OH) zu ergeben. 2-26, 23S-Lacton D 3. Das Lacton scheint mit mittleren Serumkonzentrationen von 131 ± 17 pg/ml der Hauptmetabolit zu sein, der beim Menschen zirkuliert. Darüber hinaus wurden mehrere andere Metaboliten von Calcitriol identifiziert: lα, 25(OH) 2-24-oxo-D 3; lα, 23,25(OH) 3-24-Oxo-D 3; lα, 24R,25(OH) 3D 3; lα, 25S,26(OH) 3D 3; lα, 25(OH) 2-23-oxo-D 3; lα, 25R,26(OH) 3-23-oxo-D 3; 1α, (OH)24,25,26,27-tetranor-COOH-D 3.
Ausscheidung
Es kommt zu einem enterohepatischen Recycling und einer biliären Ausscheidung von Calcitriol. Die Metaboliten von Calcitriol werden hauptsächlich über den Kot ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Calcitriol bei normalen Probanden traten innerhalb von 24 Stunden etwa 27 % bzw. 7 % der Radioaktivität im Stuhl und im Urin auf. Wenn normalen Probanden eine orale Dosis von 1 µg radioaktiv markiertem Calcitriol verabreicht wurde, erschienen innerhalb von 24 Stunden etwa 10 % der gesamten Radioaktivität im Urin. Die kumulative Ausscheidung von Radioaktivität am sechsten Tag nach der intravenösen Verabreichung von radioaktiv markiertem Calcitriol betrug durchschnittlich 16 % im Urin und 49 % im Stuhl. Die Eliminationshalbwertszeit von Calcitriol im Serum nach oraler Einzeldosis beträgt bei normalen Probanden etwa 5 bis 8 Stunden.
Besondere Populationen
Pädiatrische Pharmakokinetik
Die Steady-State-Pharmakokinetik von oralem Calcitriol wurde an einer kleinen Gruppe pädiatrischer Patienten (Altersgruppe: 1,8 bis 16 Jahre) bestimmt, die sich einer Peritonealdialyse unterzogen. Calcitriol-Kapseln wurden 2 Monate lang in einer durchschnittlichen Dosis von 10,2 ng/kg (SD 5,5 ng/kg) verabreicht. In dieser pädiatrischen Population beträgt der mittlere C max betrug 116 pmol/l, die mittlere Serumhalbwertszeit betrug 27,4 Stunden und die mittlere Clearance betrug 15,3 ml/h/kg 1.
Geriatrie
Es gibt keine Studien, die die Pharmakokinetik von Calcitriol bei geriatrischen Patienten untersucht haben.
Geschlecht
Es wurden keine kontrollierten Studien durchgeführt, die den Einfluss des Geschlechts auf Calcitriol untersuchten.
Leberinsuffizienz
Es wurden keine kontrollierten Studien durchgeführt, die den Einfluss von Lebererkrankungen auf Calcitriol untersuchten.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterzogen, wurden im Vergleich zu gesunden Probanden niedrigere Vordosis- und Spitzenwerte von Calcitriol im Serum beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit von Calcitriol erhöhte sich bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialyse im Vergleich zu gesunden Probanden um mindestens das Doppelte. Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom wurden maximale Serumspiegel innerhalb von 4 Stunden erreicht. Bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigten, wurden maximale Serumspiegel nach 8 bis 12 Stunden erreicht; Die Halbwertszeiten wurden auf 16,2 bzw. 21,9 Stunden geschätzt.
Indikationen und Verwendung für Calcitriol-Kapseln
Prädialysepatienten
Calcitriol-Kapseln sind indiziert zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus und daraus resultierender metabolischer Knochenerkrankung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Niereninsuffizienz (Ccr 15 bis 55 ml/min), die noch nicht dialysiert sind. Bei Kindern muss der Kreatinin-Clearance-Wert für eine Fläche von 1,73 Quadratmetern korrigiert werden. Ein Serum-iPTH-Spiegel von ≥ 100 pg/ml weist stark auf einen sekundären Hyperparathyreoidismus hin.
Dialysepatienten
Calcitriol-Kapseln sind indiziert zur Behandlung von Hypokalzämie und der daraus resultierenden metabolischen Knochenerkrankung bei Patienten, die sich einer chronischen Nierendialyse unterziehen. Bei diesen Patienten steigert die Verabreichung von Calcitriol die Kalziumabsorption, senkt die alkalische Phosphatase im Serum und kann erhöhte Parathormonspiegel sowie die histologischen Manifestationen einer Osteitis fibrosa cystica und einer fehlerhaften Mineralisierung verringern.
Patienten mit Hypoparathyreoidismus
Calcitriol-Kapseln sind auch bei der Behandlung von Hypokalzämie und ihren klinischen Manifestationen bei Patienten mit postoperativem Hypoparathyreoidismus, idiopathischem Hypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus angezeigt.
Kontraindikationen
Calcitriol sollte nicht an Patienten mit Hyperkalzämie oder Anzeichen einer Vitamin-D-Toxizität verabreicht werden. Die Anwendung von Calcitriol bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Calcitriol (oder Arzneimittel derselben Klasse) oder einen der inaktiven Inhaltsstoffe ist kontraindiziert.
Warnungen
Eine Überdosierung jeglicher Form von Vitamin D ist gefährlich (siehe ÜBERDOSIERUNG). Eine fortschreitende Hyperkalzämie aufgrund einer Überdosierung von Vitamin D und seinen Metaboliten kann so schwerwiegend sein, dass eine Notfallbehandlung erforderlich ist. Chronische Hyperkalzämie kann zu generalisierten Gefäßverkalkungen, Nephrokalzinose und anderen Weichteilverkalkungen führen. Das Serumkalzium mal Phosphat (Ca x P)-Produkt sollte 70 mg nicht überschreiten 2/dL 2. Die radiologische Untersuchung verdächtiger anatomischer Regionen kann bei der Früherkennung dieser Erkrankung hilfreich sein.
Calcitriol ist der stärkste verfügbare Metabolit von Vitamin D. Die Verabreichung von Calcitriol an Patienten über ihren Tagesbedarf hinaus kann zu Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Hyperphosphatämie führen. Daher sollten pharmakologische Dosen von Vitamin D und seinen Derivaten während der Calcitriol-Behandlung zurückgehalten werden, um mögliche additive Wirkungen und Hyperkalzämie zu vermeiden. Wenn die Behandlung von Ergocalciferol (Vitamin D) umgestellt wird 2) zu Calcitriol kann es mehrere Monate dauern, bis der Ergocalciferolspiegel im Blut wieder den Ausgangswert erreicht (siehe ÜBERDOSIERUNG).
Calcitriol erhöht den Gehalt an anorganischem Phosphat im Serum. Während dies bei Patienten mit Hypophosphatämie wünschenswert ist, ist bei Patienten mit Nierenversagen wegen der Gefahr einer ektopischen Verkalkung Vorsicht geboten. Zur Kontrolle des Serumphosphatspiegels bei dialysepflichtigen Patienten sollten eine nicht aluminiumphosphatbindende Verbindung und eine phosphatarme Diät eingesetzt werden.
Magnesiumhaltige Präparate (z. B. Antazida) und Calcitriol sollten bei Patienten mit chronischer Nierendialyse nicht gleichzeitig angewendet werden, da eine solche Anwendung zur Entwicklung einer Hypermagnesiämie führen kann.
Studien an Hunden und Ratten, denen Calcitriol über einen Zeitraum von bis zu 26 Wochen verabreicht wurde, haben gezeigt, dass geringfügige Erhöhungen des Calcitriolspiegels über endogene Werte zu Störungen des Kalziumstoffwechsels mit der Möglichkeit einer Verkalkung vieler Gewebe im Körper führen können.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Eine zu hohe Dosierung von Calcitriol führt zu Hyperkalzämie und in einigen Fällen zu Hyperkalziurie; Daher sollte zu Beginn der Behandlung während der Dosisanpassung der Serumkalziumspiegel zweimal wöchentlich bestimmt werden. Bei Dialysepatienten geht ein Abfall der alkalischen Phosphatase im Serum normalerweise dem Auftreten einer Hyperkalzämie voraus und kann ein Hinweis auf eine drohende Hyperkalzämie sein. Ein plötzlicher Anstieg der Kalziumaufnahme infolge einer Ernährungsumstellung (z. B. erhöhter Verzehr von Milchprodukten) oder einer unkontrollierten Einnahme von Kalziumpräparaten kann eine Hyperkalzämie auslösen.
Sollte sich eine Hyperkalzämie entwickeln, sollte die Behandlung mit Calcitriol sofort abgebrochen werden. Während einer Hyperkalzämie müssen die Serumkalzium- und -phosphatspiegel täglich bestimmt werden. Wenn normale Werte erreicht sind, kann die Behandlung mit Calcitriol mit einer um 0,25 µg niedrigeren Tagesdosis als der zuvor verwendeten fortgesetzt werden. Es sollte eine Schätzung der täglichen Kalziumaufnahme über die Nahrung vorgenommen und die Aufnahme bei Bedarf angepasst werden. Bei Digitalis-Patienten sollte Calcitriol mit Vorsicht verabreicht werden, da Hyperkalzämie bei solchen Patienten Herzrhythmusstörungen auslösen kann.
Immobilisierte Patienten, z. B. nach Operationen, sind besonders dem Risiko einer Hyperkalzämie ausgesetzt.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann eine chronische Hyperkalzämie mit einem Anstieg des Serumkreatinins einhergehen. Obwohl dies normalerweise reversibel ist, ist es bei solchen Patienten wichtig, sorgfältig auf die Faktoren zu achten, die zu einer Hyperkalzämie führen können. Die Calcitriol-Therapie sollte immer mit der niedrigstmöglichen Dosis begonnen und nicht ohne sorgfältige Überwachung des Serumkalziums erhöht werden. Es sollte eine Schätzung der täglichen Kalziumaufnahme über die Nahrung vorgenommen und die Aufnahme bei Bedarf angepasst werden.
Patienten mit normaler Nierenfunktion, die Calcitriol einnehmen, sollten eine Dehydrierung vermeiden. Auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme sollte geachtet werden.
Informationen für Patienten
Der Patient und seine Betreuer sollten über die Einhaltung der Dosierungsanweisungen, die Einhaltung von Anweisungen zur Ernährung und Kalziumergänzung sowie über die Vermeidung der Verwendung nicht zugelassener, nicht verschreibungspflichtiger Medikamente informiert werden. Patienten und ihre Betreuer sollten außerdem sorgfältig über die Symptome einer Hyperkalzämie aufgeklärt werden (siehe NEBENWIRKUNGEN).
Die Wirksamkeit der Calcitriol-Therapie basiert auf der Annahme, dass jeder Patient täglich ausreichend Kalzium erhält. Den Patienten wird empfohlen, täglich mindestens 600 mg Kalzium über die Nahrung zu sich zu nehmen. Die US-RDA für Kalzium bei Erwachsenen beträgt 800 mg bis 1200 mg.
Labortests
Bei Dialysepatienten sollten regelmäßig Serumcalcium, Phosphor, Magnesium und alkalische Phosphatase bestimmt werden. Bei Patienten mit Hypoparathyreose sollten Serumkalzium, Phosphor und 24-Stunden-Kalzium im Urin regelmäßig bestimmt werden. Bei Prädialysepatienten sollten zunächst Serumkalzium, Phosphor, alkalische Phosphatase, Kreatinin und intaktes PTH (iPTH) bestimmt werden. Danach sollten Serumkalzium, Phosphor, alkalische Phosphatase und Kreatinin über einen Zeitraum von 6 Monaten monatlich und dann regelmäßig bestimmt werden. Das intakte PTH (iPTH) sollte regelmäßig alle 3 bis 4 Monate zum Zeitpunkt der Besuche bestimmt werden. Während der Titrationsphase der Behandlung mit Calcitriol sollten die Serumcalciumspiegel mindestens zweimal wöchentlich überprüft werden (siehe). DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Cholestyramin
Es wurde berichtet, dass Cholestyramin die Aufnahme fettlöslicher Vitamine im Darm verringert; Daher kann es die intestinale Resorption von Calcitriol beeinträchtigen (siehe). WARNHINWEISE Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemein).
Phenytoin/Phenobarbital
Die gleichzeitige Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Calcitriol, kann jedoch die endogenen Plasmaspiegel von 25(OH)D verringern 3 durch die Beschleunigung des Stoffwechsels. Da der Calcitriol-Blutspiegel sinkt, können bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel höhere Calcitriol-Dosen erforderlich sein.
Thiazide
Es ist bekannt, dass Thiazide eine Hyperkalzämie auslösen, indem sie die Kalziumausscheidung im Urin verringern. Einige Berichte haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziden mit Calcitriol eine Hyperkalzämie verursacht. Daher sollten Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, wenn eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich ist.
Digitalis
Die Calcitriol-Dosierung muss bei Patienten, die sich einer Digitalis-Behandlung unterziehen, sorgfältig bestimmt werden, da Hyperkalzämie bei solchen Patienten Herzrhythmusstörungen auslösen kann (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemein).
Ketoconazol
Ketoconazol kann sowohl die synthetischen als auch die katabolen Enzyme von Calcitriol hemmen. Nach der einwöchigen Verabreichung von 300 mg/Tag bis 1200 mg/Tag Ketoconazol an gesunde Männer wurde eine Verringerung der endogenen Calcitriol-Konzentration im Serum beobachtet. In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien von Ketoconazol mit Calcitriol wurden jedoch nicht untersucht.
Kortikosteroide
Zwischen Vitamin-D-Analoga, die die Kalziumaufnahme fördern, und Kortikosteroiden, die die Kalziumaufnahme hemmen, besteht ein funktioneller Antagonismus.
Phosphatbindemittel
Da Calcitriol auch Einfluss auf den Phosphattransport im Darm, in den Nieren und in den Knochen hat, muss die Dosierung phosphatbindender Mittel entsprechend der Serumphosphatkonzentration angepasst werden.
Vitamin-D
Da Calcitriol der stärkste aktive Metabolit von Vitamin D ist 3pharmakologische Dosen von Vitamin D und seinen Derivaten sollten während der Behandlung mit Calcitriol zurückgehalten werden, um mögliche additive Wirkungen und Hyperkalzämie zu vermeiden (siehe WARNHINWEISE).
Kalziumpräparate
Eine unkontrollierte Einnahme zusätzlicher kalziumhaltiger Präparate sollte vermieden werden (s VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemein).
Magnesium
Magnesiumhaltige Präparate (z. B. Antazida) können eine Hypermagnesiämie verursachen und sollten daher von Patienten mit chronischer Nierendialyse nicht während der Therapie mit Calcitriol eingenommen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial von Calcitriol zu bewerten. Calcitriol ist im Ames-Test in vitro nicht mutagen und im Maus-Mikronukleus-Test in vivo nicht genotoxisch. In einer Segment-I-Studie an Ratten wurden bei Dosen von bis zu 0,3 µg/kg (ungefähr das Dreifache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der Körperoberfläche) keine signifikanten Auswirkungen von Calcitriol auf die Fruchtbarkeit und/oder die allgemeine Fortpflanzungsleistung beobachtet.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
Schwangerschaftskategorie C. Es wurde festgestellt, dass Calcitriol bei Kaninchen teratogen ist, wenn es in Dosen von 0,08 und 0,3 µg/kg verabreicht wird (ungefähr das 2- bis 6-fache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf mg/m). 2). Alle 15 Föten in 3 Würfen zeigten bei diesen Dosen äußere und Skelettanomalien. Allerdings zeigte keiner der anderen 23 Würfe (156 Föten) im Vergleich zu den Kontrollen äußere und Skelettanomalien.
Teratogenitätsstudien an Ratten bei Dosen bis zu 0,45 µg/kg (ungefähr das Fünffache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf mg/m). 2) ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Calcitriol-Kapseln sollten während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Nichtteratogene Wirkungen
Bei Kaninchen führten Dosen von 0,3 µg/kg/Tag (ungefähr das Sechsfache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der Oberfläche), die an den Tagen 7 bis 18 der Trächtigkeit verabreicht wurden, zu einer Müttersterblichkeit von 19 %, einem Rückgang des mittleren Körpergewichts der Föten und einer verringerten Anzahl von Neugeborenen, die bis zu 24 Stunden überleben. Eine Studie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte zu Hyperkalzämie bei den Nachkommen von Muttertieren, denen Calcitriol in Dosen von 0,08 oder 0,3 µg/kg/Tag verabreicht wurde (ungefähr das 1- bis 3-fache der maximal empfohlenen Dosis, basierend auf mg/m). 2), Hyperkalzämie und Hypophosphatämie bei Muttertieren, denen Calcitriol in einer Dosis von 0,08 oder 0,3 µg/kg/Tag verabreicht wurde, und erhöhter Serumharnstoffstickstoff bei Muttertieren, denen Calcitriol in einer Dosis von 0,3 µg/kg/Tag verabreicht wurde. In einer anderen Studie an Ratten war die Gewichtszunahme der Mutter bei einer Dosis von 0,3 µg/kg/Tag (ungefähr das Dreifache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf mg/m²) leicht verringert 2) verabreicht an den Tagen 7 bis 15 der Schwangerschaft. Der Nachwuchs einer Frau, der während der Schwangerschaft 17 µg/Tag bis 36 µg/Tag Calcitriol (ungefähr das 17- bis 36-fache der empfohlenen Höchstdosis) verabreicht wurde, zeigte in den ersten beiden Lebenstagen eine leichte Hyperkalzämie, die sich am dritten Tag wieder normalisierte.
Stillende Mutter
Calcitriol aus eingenommenem Calcitriol kann in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Calcitriol bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen kann, sollte eine Mutter während der Einnahme von Calcitriol nicht stillen.
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Calcitriol bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen, wurden nicht nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calcitriol bei pädiatrischen Prädialysepatienten basiert auf Beweisen aus angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Calcitriol bei Erwachsenen mit chronischem Nierenversagen vor der Dialyse sowie zusätzlichen unterstützenden Daten aus nicht placebokontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten. Für pädiatrische Patienten unter 1 Jahr mit Hypoparathyreoidismus oder für pädiatrische Patienten unter 6 Jahren mit Pseudohypoparathyreoidismus wurden keine Dosierungsrichtlinien festgelegt (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG: Hypoparathyreoidismus).
Es hat sich gezeigt, dass orale Calcitriol-Dosen im Bereich von 10 bis 55 ng/kg/Tag die Calciumhomöostase und Knochenerkrankungen bei pädiatrischen Patienten mit chronischem Nierenversagen verbessern, für die noch keine Hämodialyse erforderlich ist (Prädialyse). Eine Langzeittherapie mit Calcitriol wird von pädiatrischen Patienten gut vertragen. Die häufigsten Sicherheitsprobleme sind leichte, vorübergehende Episoden von Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie und Anstiege des Serumkalziums mal Phosphat (Ca x P)-Produkts, die durch Dosisanpassung oder vorübergehendes Absetzen des Vitamin-D-Derivats wirksam behandelt werden können.
Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Calcitriol umfassten nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Da angenommen wird, dass Calcitriol das aktive Hormon ist, das die Vitamin-D-Aktivität im Körper ausübt, ähneln die Nebenwirkungen im Allgemeinen denen einer übermäßigen Vitamin-D-Zufuhr, d. h. Hyperkalzämie-Syndrom oder Kalziumvergiftung (je nach Schweregrad und Dauer). Hyperkalzämie) (s WARNHINWEISE). Aufgrund der kurzen biologischen Halbwertszeit von Calcitriol haben pharmakokinetische Untersuchungen gezeigt, dass sich der erhöhte Serumkalziumspiegel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Behandlung normalisiert, d. h. viel schneller als bei der Behandlung mit Vitamin D 3 Vorbereitungen.
Zu den frühen und späten Anzeichen und Symptomen einer Vitamin-D-Vergiftung im Zusammenhang mit Hyperkalzämie gehören:
Früh: Schwäche, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen, metallischer Geschmack und Anorexie, Bauch- oder Bauchschmerzen.
Spät: Polyurie, Polydipsie, Anorexie, Gewichtsverlust, Nykturie, Konjunktivitis (Verkalkung), Pankreatitis, Photophobie, Rhinorrhoe, Pruritus, Hyperthermie, verminderte Libido, erhöhter BUN-Wert, Albuminurie, Hypercholesterinämie, erhöhter SGOT (AST) und SGPT (ALT), ektopische Verkalkung, Nephrokalzinose, Bluthochdruck, Herzrhythmusstörungen, Dystrophie, Sinnesstörungen, Dehydration, Apathie, Wachstumsstillstand, Harnwegsinfektionen und selten offene Psychosen.
In klinischen Studien zu Hypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus wurde mindestens einmal bei etwa 1 von 3 Patienten eine Hyperkalzämie und bei etwa 1 von 7 Patienten eine Hyperkalziurie festgestellt. Erhöhte Serumkreatininspiegel wurden bei etwa 1 von 6 Patienten beobachtet (von denen etwa die Hälfte zu Studienbeginn normale Werte aufwies).
Bei gleichzeitiger Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie kann es zu einer Verkalkung des Weichgewebes kommen; dies kann radiologisch gesehen werden (siehe WARNHINWEISE).
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann eine chronische Hyperkalzämie mit einem Anstieg des Serumkreatinins einhergehen (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemein).
Bei anfälligen Personen können Überempfindlichkeitsreaktionen (Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria und sehr selten schwere erythematöse Hauterkrankungen) auftreten. Ein Fall von Erythema multiforme und ein Fall einer allergischen Reaktion (Schwellung der Lippen und Nesselsucht am ganzen Körper) wurden durch erneute Belastung bestätigt.
Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen Strides Pharma Inc. unter 1-877-244-9825 melden oder www.stridesshasun.com besuchen
Überdosierung
Die Verabreichung von Calcitriol an Patienten, die über ihren Tagesbedarf hinausgeht, kann zu Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Hyperphosphatämie führen. Da Calcitriol ein Derivat von Vitamin D ist, sind die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung dieselben wie bei einer Überdosierung von Vitamin D (siehe NEBENWIRKUNGEN). Eine hohe Aufnahme von Kalzium und Phosphat gleichzeitig mit Calcitriol kann zu ähnlichen Anomalien führen. Das Serumkalzium mal Phosphat (Ca x P)-Produkt sollte 70 mg nicht überschreiten 2/dL 2. Ein hoher Kalziumspiegel im Dialysatbad kann zur Hyperkalzämie beitragen (siehe WARNHINWEISE).
Behandlung von Hyperkalzämie und Überdosierung bei Dialysepatienten und Patienten mit Hypoparathyreoidismus
Die allgemeine Behandlung einer Hyperkalzämie (mehr als 1 mg/dl über der Obergrenze des Normalbereichs) besteht im sofortigen Absetzen der Calcitriol-Therapie, der Einführung einer kalziumarmen Diät und dem Absetzen von Kalziumpräparaten. Der Serumkalziumspiegel sollte täglich bestimmt werden, bis eine Normokalzämie eintritt. Hyperkalzämie verschwindet häufig innerhalb von 2 bis 7 Tagen. Wenn der Serumkalziumspiegel wieder in den normalen Bereich zurückgekehrt ist, kann die Calcitriol-Kapseltherapie mit einer um 0,25 µg/Tag geringeren Dosis als bei der vorherigen Therapie wieder aufgenommen werden. Der Serumkalziumspiegel sollte nach allen Dosisänderungen und der anschließenden Dosistitration mindestens zweimal wöchentlich ermittelt werden. Bei Dialysepatienten können anhaltende oder deutlich erhöhte Serumkalziumspiegel durch Dialyse mit einem kalziumfreien Dialysat korrigiert werden.
Behandlung von Hyperkalzämie und Überdosierung bei Prädialysepatienten
Wenn eine Hyperkalzämie auftritt (mehr als 1 mg/dl über der Obergrenze des Normalbereichs), passen Sie die Dosierung an, um eine Normokalzämie zu erreichen, indem Sie die Calcitriol-Kapseltherapie von 0,5 µg auf 0,25 µg täglich reduzieren. Wenn der Patient täglich eine Therapie mit 0,25 µg erhält, brechen Sie die Calcitriol-Kapsel ab, bis der Patient normokalzämisch wird. Auch die Einnahme von Kalziumpräparaten sollte reduziert oder abgesetzt werden. Der Serumkalziumspiegel sollte eine Woche nach Absetzen von Kalziumpräparaten bestimmt werden. Wenn sich der Serumkalziumspiegel wieder normalisiert hat, kann die Calcitriol-Kapseltherapie mit einer Dosierung von 0,25 µg/Tag wieder aufgenommen werden, wenn die vorherige Therapie eine Dosierung von 0,5 µg/Tag hatte. Wenn die Calcitriol-Kapseltherapie zuvor in einer Dosierung von 0,25 µg/Tag verabreicht wurde, kann die Calcitriol-Kapseltherapie jeden zweiten Tag mit einer Dosierung von 0,25 µg wieder aufgenommen werden. Wenn die Hyperkalzämie bei reduzierter Dosierung anhält, sollte der Serum-PTH gemessen werden. Wenn das Serum-PTH normal ist, brechen Sie die Calcitriol-Kapseltherapie ab und überwachen Sie den Patienten innerhalb von 3 Monaten.
Behandlung von Hyperphosphatämie bei Prädialysepatienten
Wenn der Serumphosphatspiegel 5,0 mg/dl bis 5,5 mg/dl überschreitet, sollte zu den Mahlzeiten ein kalziumhaltiges phosphatbindendes Mittel (z. B. Kalziumkarbonat oder Kalziumacetat) eingenommen werden. Der Serumphosphatspiegel sollte wie zuvor beschrieben bestimmt werden (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests). Aluminiumhaltige Gele sollten als Phosphatbindemittel wegen der Gefahr einer langsamen Aluminiumanreicherung mit Vorsicht eingesetzt werden.
Behandlung einer versehentlichen Überdosierung von Calcitriol-Kapseln
Die Behandlung einer akuten versehentlichen Überdosierung von Calcitriol sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen. Wenn die Einnahme von Arzneimitteln innerhalb relativ kurzer Zeit festgestellt wird, kann die Einleitung von Erbrechen oder eine Magenspülung hilfreich sein, um eine weitere Absorption zu verhindern. Wenn das Medikament den Magen passiert hat, kann die Gabe von Mineralöl seine fäkale Ausscheidung fördern. Es sollten serielle Serumelektrolytbestimmungen (insbesondere Kalzium), die Geschwindigkeit der Kalziumausscheidung im Urin und die Beurteilung elektrokardiographischer Anomalien aufgrund von Hyperkalzämie durchgeführt werden. Eine solche Überwachung ist bei Patienten, die Digitalis erhalten, von entscheidender Bedeutung. Bei einer versehentlichen Überdosierung ist auch das Absetzen von zusätzlichem Kalzium und eine kalziumarme Diät angezeigt. Aufgrund der relativ kurzen Dauer der pharmakologischen Wirkung von Calcitriol sind weitere Maßnahmen wahrscheinlich nicht erforderlich. Sollten dennoch anhaltende und deutlich erhöhte Serumkalziumspiegel auftreten, kommen je nach Grunderkrankung des Patienten verschiedene Therapiealternativen in Betracht. Dazu gehören der Einsatz von Medikamenten wie Phosphaten und Kortikosteroiden sowie Maßnahmen zur Einleitung einer entsprechenden forcierten Diurese. Es wurde auch über den Einsatz einer Peritonealdialyse gegen ein kalziumfreies Dialysat berichtet.
Dosierung und Anwendung von Calcitriol-Kapseln
Die optimale Tagesdosis an Calcitriol-Kapseln muss für jeden Patienten sorgfältig ermittelt werden. Calcitriol-Kapseln können oral als Kapsel (0,25 µg oder 0,50 µg) verabreicht werden. Die Calcitriol-Kapseltherapie sollte immer mit der niedrigstmöglichen Dosis begonnen und nicht ohne sorgfältige Überwachung des Serumkalziums erhöht werden.
Die Wirksamkeit der Calcitriol-Kapseltherapie basiert auf der Annahme, dass jeder Patient eine ausreichende, aber nicht übermäßige tägliche Kalziumzufuhr erhält. Den Patienten wird empfohlen, täglich mindestens 600 mg Kalzium über die Nahrung zu sich zu nehmen. Die US-RDA für Kalzium bei Erwachsenen beträgt 800 mg bis 1200 mg. Um sicherzustellen, dass jeder Patient täglich ausreichend Kalzium zu sich nimmt, sollte der Arzt entweder ein Kalziumpräparat verschreiben oder den Patienten in die richtigen Ernährungsmaßnahmen einweisen.
Aufgrund der verbesserten Kalziumabsorption aus dem Magen-Darm-Trakt können einige Patienten, die Calcitriol-Kapseln einnehmen, eine geringere Kalziumaufnahme beibehalten. Patienten, die dazu neigen, eine Hyperkalzämie zu entwickeln, benötigen möglicherweise nur geringe Kalziumdosen oder überhaupt keine Nahrungsergänzung.
Während der Titrationsphase der Behandlung mit Calcitriol sollten die Serumcalciumspiegel mindestens zweimal wöchentlich überprüft werden. Wenn die optimale Calcitriol-Dosierung ermittelt wurde, sollten die Serumcalciumspiegel jeden Monat (oder wie unten für individuelle Indikationen angegeben) überprüft werden. Proben zur Serumkalziumbestimmung sollten ohne Tourniquet entnommen werden.
Dialysepatienten
Die empfohlene Anfangsdosis einer Calcitriol-Kapsel beträgt 0,25 µg/Tag. Wenn keine zufriedenstellende Reaktion der biochemischen Parameter und der klinischen Manifestationen des Krankheitszustands beobachtet wird, kann die Dosierung alle 4 bis 8 Wochen um 0,25 µg/Tag erhöht werden. Während dieser Titrationsperiode sollten die Serumkalziumspiegel mindestens zweimal wöchentlich gemessen werden. Wenn eine Hyperkalzämie festgestellt wird, sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt werden, bis eine Normokalzämie auftritt (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemein). Phosphor, Magnesium und alkalische Phosphatase sollten regelmäßig bestimmt werden.
Patienten mit normalen oder nur leicht erniedrigten Serumkalziumspiegeln können auf Calcitriol-Kapseln in einer Dosierung von 0,25 µg jeden zweiten Tag ansprechen. Die meisten Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, reagieren auf Dosen zwischen 0,5 und 1 µg/Tag.
Orale Calcitriol-Kapseln können bei einigen urämischen Patienten das ionisierte Plasma-Kalzium normalisieren, unterdrücken jedoch nicht die Überfunktion der Nebenschilddrüse. Bei diesen Personen mit autonomer Nebenschilddrüsenüberfunktion kann orales Calcitriol zur Aufrechterhaltung der Normokalzämie nützlich sein, hat sich jedoch nicht als adäquate Behandlung von Hyperparathyreoidismus erwiesen.
Hypoparathyreoidismus
Die empfohlene Anfangsdosis von Calcitriol-Kapseln beträgt 0,25 µg/Tag und wird morgens verabreicht. Wenn keine zufriedenstellende Reaktion der biochemischen Parameter und der klinischen Manifestationen der Krankheit beobachtet wird, kann die Dosis in Abständen von 2 bis 4 Wochen erhöht werden. Während der Dosistitrationsperiode sollten die Serumkalziumspiegel mindestens zweimal wöchentlich gemessen werden. Wenn eine Hyperkalzämie festgestellt wird, sollten die Calcitriol-Kapseln sofort abgesetzt werden, bis eine Normokalzämie auftritt (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemein). Es sollte auch sorgfältig darüber nachgedacht werden, die Kalziumaufnahme über die Nahrung zu senken. Serumkalzium, Phosphor und 24-Stunden-Kalzium im Urin sollten regelmäßig bestimmt werden.
Die meisten erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren haben auf Dosierungen im Bereich von 0,5 µg bis 2 µg täglich angesprochen. Pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren mit Hypoparathyreoidismus erhielten normalerweise 0,25 µg bis 0,75 µg täglich. Die Zahl der behandelten Patienten mit Pseudohypoparathyreoidismus unter 6 Jahren ist zu gering, um Dosierungsempfehlungen abzugeben.
Bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus wird gelegentlich eine Malabsorption beobachtet; Daher können größere Dosen von Calcitriol-Kapseln erforderlich sein.
Prädialysepatienten
Die empfohlene Anfangsdosis von Calcitriol-Kapseln beträgt 0,25 µg/Tag bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren. Diese Dosierung kann bei Bedarf auf 0,5 µg/Tag erhöht werden.
Für pädiatrische Patienten unter 3 Jahren beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Calcitriol 10 bis 15 ng/kg/Tag.
Wie werden Calcitriol-Kapseln geliefert?
Kapseln: 0,25 µg Calcitriol in weicher Gelatine, orangefarbene, ovale Kapseln, mit der Aufschrift 673;
Überverpackt mit 10 Kapseln pro Beutel, NDC 55154-8186-0
Calcitriol-Kapseln sollten vor Licht geschützt werden.
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °C) lagern. [See USP Controlled Room Temperature]
FÜR DEINE SICHERHEIT: Nicht verwenden, wenn die Blase zerrissen oder zerbrochen ist.
Verweise
1. Jones CL, et al. Vergleiche zwischen oralem und intraperitonealem 1,25-Dihydroxyvitamin D 3 Therapie bei Kindern, die mit Peritonealdialyse behandelt werden. Klinik Nephrol. 1994; 42:44-49.
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