Captopril-Tabletten
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zur Patientenberatung
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
WARNUNG: Fötale Toxizität
- Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie die Einnahme von Captopril-Tabletten so schnell wie möglich ab.
- Medikamente, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können beim sich entwickelnden Fötus zu Verletzungen und zum Tod führen. Sehen WARNHINWEISE: Fötale Toxizität
Beschreibung der Captopril-Tabletten
Captopril-Tabletten, USP, sind ein spezifischer kompetitiver Inhibitor des Angiotensin I-Converting-Enzyms (ACE), dem Enzym, das für die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II verantwortlich ist.
Captopril wird chemisch als 1- bezeichnet.[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionyl]-L-Prolin und hat die folgende Strukturformel:
MW 217,29
Captopril ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver, das einen leicht schwefeligen Geruch haben kann; Es ist in Wasser (ca. 160 mg/ml), Methanol und Ethanol löslich und in Chloroform und Ethylacetat kaum löslich.
Jede Tablette zur oralen Verabreichung enthält 12,5 mg, 25 mg, 50 mg oder 100 mg Captopril. Darüber hinaus enthält jede Tablette die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: wasserfreie Laktose, kolloidales Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat (aus Kartoffeln gewonnen), Stärke (aus Mais gewonnen) und Stearinsäure.
Captopril-Tabletten – Klinische Pharmakologie
Wirkmechanismus:
Der Wirkmechanismus von Captopril-Tabletten ist noch nicht vollständig geklärt. Seine wohltuende Wirkung bei Bluthochdruck und Herzinsuffizienz scheint hauptsächlich auf der Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beruhen. Es besteht jedoch kein konsistenter Zusammenhang zwischen dem Reninspiegel und der Reaktion auf das Medikament. Renin, ein von den Nieren synthetisiertes Enzym, wird in den Kreislauf freigesetzt, wo es auf ein Plasmaglobulinsubstrat einwirkt und Angiotensin I produziert, ein relativ inaktives Decapeptid. Angiotensin I wird dann durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt, eine starke endogene vasokonstriktorische Substanz. Angiotensin II stimuliert auch die Aldosteronsekretion aus der Nebennierenrinde und trägt so zur Natrium- und Flüssigkeitsretention bei.
Captopril-Tabletten verhindern die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II durch Hemmung von ACE, einer Peptidyldipeptid-Carboxyhydrolase. Diese Hemmung wurde sowohl bei gesunden Menschen als auch bei Tieren nachgewiesen, indem gezeigt wurde, dass der durch exogen verabreichtes Angiotensin I verursachte Blutdruckanstieg durch Captopril abgeschwächt oder aufgehoben wurde. In Tierversuchen veränderte Captopril die blutdrucksenkenden Reaktionen auf eine Reihe anderer Wirkstoffe, einschließlich Angiotensin II und Noradrenalin, nicht, was auf eine Spezifität der Wirkung hinweist.
ACE ist identisch mit „Bradykininase“ und Captopril-Tabletten können auch den Abbau des Vasodepressorpeptids Bradykinin beeinträchtigen. Erhöhte Konzentrationen von Bradykinin oder Prostaglandin E2 kann auch eine Rolle bei der therapeutischen Wirkung von Captopril-Tabletten spielen.
Die Hemmung von ACE führt zu einem verringerten Plasma-Angiotensin-II-Spiegel und einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Letztere resultiert aus dem Verlust der negativen Rückkopplung auf die Renin-Freisetzung, die durch die Reduzierung von Angiotensin-II verursacht wird. Die Verringerung von Angiotensin II führt zu einer verminderten Aldosteronsekretion und infolgedessen kann es zu einem geringfügigen Anstieg des Serumkaliums sowie zu einem Natrium- und Flüssigkeitsverlust kommen. Die blutdrucksenkende Wirkung hält über einen längeren Zeitraum an als die nachweisbare Hemmung des zirkulierenden ACE. Es ist nicht bekannt, ob das im Gefäßendothel vorhandene ACE länger gehemmt wird als das ACE im zirkulierenden Blut.
Pharmakokinetik:
Nach oraler Verabreichung therapeutischer Dosen von Captopril-Tabletten kommt es zu einer schnellen Resorption, wobei die Spitzenwerte im Blut nach etwa einer Stunde erreicht werden. Das Vorhandensein von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt verringert die Absorption um etwa 30 bis 40 Prozent; Captopril sollte daher eine Stunde vor den Mahlzeiten verabreicht werden. Basierend auf der Kohlenstoff-14-Kennzeichnung beträgt die durchschnittliche minimale Absorption etwa 75 Prozent. Innerhalb von 24 Stunden werden über 95 Prozent der aufgenommenen Dosis mit dem Urin ausgeschieden; 40 bis 50 Prozent sind unverändertes Medikament; Der größte Teil des Rests ist das Disulfid-Dimer von Captopril-Tabletten und Captopril-Cystein-Disulfid.
Ungefähr 25 bis 30 Prozent des zirkulierenden Arzneimittels sind an Plasmaproteine gebunden. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit der gesamten Radioaktivität im Blut beträgt wahrscheinlich weniger als 3 Stunden. Eine genaue Bestimmung der Halbwertszeit von unverändertem Captopril ist derzeit nicht möglich, sie liegt jedoch wahrscheinlich bei weniger als 2 Stunden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kommt es jedoch zu einer Retention von Captopril (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Pharmakodynamik:
Die Verabreichung von Captopril-Tabletten führt bei hypertensiven Patienten zu einer Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands, ohne dass sich das Herzzeitvolumen ändert oder es zu einem Anstieg kommt. Nach der Verabreichung von Captopril-Tabletten kommt es zu einem Anstieg des Nierenblutflusses und die glomeruläre Filtrationsrate bleibt normalerweise unverändert.
Die Blutdrucksenkung ist in der Regel 60 bis 90 Minuten nach oraler Gabe einer Einzeldosis Captopril-Tabletten maximal. Die Wirkungsdauer ist dosisabhängig. Die Senkung des Blutdrucks kann fortschreitend erfolgen, so dass zur Erzielung der maximalen therapeutischen Wirkung eine mehrwöchige Therapie erforderlich sein kann. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Captopril und Diuretika vom Thiazidtyp addieren sich. Im Gegensatz dazu haben Captopril und Betablocker eine weniger als additive Wirkung.
Der Blutdruck wird sowohl im Stehen als auch in Rückenlage etwa gleich stark gesenkt. Orthostatische Effekte und Tachykardie sind selten, können aber bei Patienten mit Volumenmangel auftreten. Ein abruptes Absetzen von Captopril-Tabletten wurde nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdrucks in Verbindung gebracht.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurden ein signifikant verringerter peripherer (systemischer Gefäß-)Widerstand und Blutdruck (Nachlast), ein verringerter pulmonaler Kapillarkeildruck (Vorlast) und ein verringerter pulmonaler Gefäßwiderstand, ein erhöhtes Herzzeitvolumen und eine längere Belastungstoleranzzeit (ETT) nachgewiesen. Diese hämodynamischen und klinischen Effekte treten nach der ersten Dosis auf und scheinen während der gesamten Therapiedauer anzuhalten. Placebokontrollierte Studien mit einer Dauer von 12 Wochen an Patienten, die nicht ausreichend auf Diuretika und Digitalis reagierten, zeigten keine Toleranz gegenüber den positiven Auswirkungen von ETT; Offene Studien mit einer Expositionszeit von teilweise bis zu 18 Monaten deuten ebenfalls darauf hin, dass der ETT-Vorteil erhalten bleibt. Bei einigen Patienten, bei denen die akuten hämodynamischen Auswirkungen minimal waren, wurde eine klinische Verbesserung beobachtet.
Die Survival and Ventricular Enlargement (SAVE)-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die an 2.231 Patienten (im Alter von 21 bis 79 Jahren) durchgeführt wurde, die die akute Phase des Myokardinfarkts überlebten und keine aktive Ischämie aufwiesen. Die Patienten hatten eine linksventrikuläre Dysfunktion (LVD), definiert als eine ruhende linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 %, waren aber zum Zeitpunkt der Randomisierung nicht ausreichend symptomatisch, um eine ACE-Hemmer-Therapie bei Herzinsuffizienz zu benötigen. Etwa die Hälfte der Patienten hatte in der Vergangenheit Symptome einer Herzinsuffizienz. Die Patienten erhielten eine Testdosis von 6,25 mg oralen Captopril-Tabletten und wurden innerhalb von 3 bis 16 Tagen nach dem Infarkt randomisiert und erhielten zusätzlich zur konventionellen Therapie entweder Captopril-Tabletten oder Placebo. Die Behandlung mit Captopril-Tabletten wurde mit 6,25 mg oder 12,5 mg 3-mal täglich begonnen und nach zwei Wochen auf eine angestrebte Erhaltungsdosis von 50 mg 3-mal täglich erhöht. Etwa 80 % der Patienten erhielten am Ende der Studie die Zieldosis. Die Patienten wurden mindestens zwei Jahre und bis zu fünf Jahre lang beobachtet, mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 3,5 Jahren.
Der Ausgangsblutdruck betrug 113/70 mmHg bzw. 112/70 mmHg für die Placebo- bzw. Captopril-Tablettengruppe. Der Blutdruck stieg während der Studie in beiden Behandlungsgruppen leicht an und war in der Captopril-Tabletten-Gruppe etwas niedriger (119/74 vs. 125/77 mmHg nach 1 Jahr).
Die Therapie mit Captopril-Tabletten verbesserte das Langzeitüberleben und die klinischen Ergebnisse im Vergleich zu Placebo. Die Risikoreduktion für die Gesamtmortalität betrug 19 % (P = 0,02) und für den kardiovaskulären Tod 21 % (P = 0,014). Mit Captopril behandelte Probanden hatten 22 % (P = 0,034) weniger erste Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz. Im Vergleich zu Placebo entwickelten 22 % weniger Patienten, die Captopril erhielten, Symptome einer offensichtlichen Herzinsuffizienz. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Gesamtzahl der Krankenhauseinweisungen aus allen Gründen (2.056 Placebo; 2.036 Captopril). Captopril-Tabletten wurden in Kombination mit anderen Therapien wie Aspirin, Betablockern, Nitraten, Vasodilatatoren, Kalziumantagonisten und Diuretika gut vertragen.
In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 409 Patienten im Alter von 18 bis 49 Jahren beiderlei Geschlechts mit oder ohne Bluthochdruck mit insulinabhängigem Diabetes mellitus Typ I (juveniler Typ, Beginn vor dem 30. Lebensjahr), Retinopathie und Proteinurie untersucht ≥ 500 mg pro Tag und Serumkreatinin ≤ 2,5 mg/dl, wurden randomisiert Placebo oder Captopril-Tabletten (25 mg dreimal täglich) zugeteilt und bis zu 4,8 Jahre (Median 3 Jahre) nachbeobachtet. Um eine Blutdruckkontrolle zu erreichen, wurden den Patienten beider Gruppen nach Bedarf zusätzliche blutdrucksenkende Mittel (Diuretika, Betablocker, zentral wirkende Mittel oder Vasodilatatoren) hinzugefügt.
In der Gruppe mit Captopril-Tabletten verringerte sich das Risiko einer Verdoppelung des Serumkreatinins um 51 % (P < 0,01) und das Risiko für den kombinierten Endpunkt einer Nierenerkrankung im Endstadium (Dialyse oder Transplantation) oder Tod (P < 0,01) verringerte sich um 51 %. . Die Behandlung mit Captopril-Tabletten führte innerhalb der ersten drei Monate zu einer 30-prozentigen Verringerung der Proteinausscheidung im Urin (P < 0,05), die während der gesamten Studie beibehalten wurde. Die Captopril-Tabletten-Gruppe hatte eine etwas bessere Blutdruckkontrolle als die Placebo-Gruppe, aber die Auswirkungen von Captopril-Tabletten auf die Nierenfunktion waren größer, als aufgrund der Gruppenunterschiede allein bei der Blutdrucksenkung zu erwarten wäre. Captopril-Tabletten wurden von dieser Patientengruppe gut vertragen.
In zwei multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien wurden insgesamt 235 normotensive Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus, Retinopathie und Mikroalbuminurie (20 bis 200 µg/min) randomisiert einer Placebo- oder Captopril-Tablette (50 mg 2-mal täglich) zugeteilt und nachbeobachtet für bis zu 2 Jahre. Captopril-Tabletten verzögerten in beiden Studien das Fortschreiten einer manifesten Nephropathie (Proteinurie ≥ 500 mg/Tag) (Risikoreduktion 67 % bis 76 %; P < 0,05). Captopril-Tabletten reduzierten auch die Albumin-Ausscheidungsrate. Der langfristige klinische Nutzen einer Verringerung des Fortschreitens von Mikroalbuminurie zu Proteinurie wurde jedoch nicht nachgewiesen.
Studien an Ratten und Katzen zeigen, dass Captopril-Tabletten die Blut-Hirn-Schranke nicht in nennenswertem Maße passieren.
Indikationen und Verwendung für Captopril-Tabletten
Hypertonie:
Captopril-Tabletten, USP, sind zur Behandlung von Bluthochdruck indiziert.
Bei der Anwendung von Captopril-Tabletten sollte das Risiko einer Neutropenie/Agranulozytose berücksichtigt werden (siehe). WARNHINWEISE).
Captopril-Tabletten können als Ersttherapie für Patienten mit normaler Nierenfunktion eingesetzt werden, bei denen das Risiko relativ gering ist. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, insbesondere solchen mit Kollagen-Gefäßerkrankungen, sollte Captopril Hypertonikern vorbehalten bleiben, die entweder bei anderen Arzneimitteln inakzeptable Nebenwirkungen entwickelt haben oder auf Arzneimittelkombinationen nicht zufriedenstellend angesprochen haben.
Captopril-Tabletten sind allein und in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere Diuretika vom Thiazid-Typ, wirksam. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Captopril und Thiaziden sind annähernd additiv.
Herzinsuffizienz:
Captopril-Tabletten sind zur Behandlung von Herzinsuffizienz in der Regel in Kombination mit Diuretika und Digitalis indiziert. Die positive Wirkung von Captopril bei Herzinsuffizienz erfordert nicht das Vorhandensein von Digitalis. Die meisten kontrollierten klinischen Studien mit Captopril wurden jedoch bei Patienten durchgeführt, die Digitalis sowie eine Diuretikabehandlung erhielten.
Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt:
Captopril-Tabletten sollen das Überleben nach einem Myokardinfarkt bei klinisch stabilen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion, die sich in einer Ejektionsfraktion ≤ 40 % manifestiert, verbessern und das Auftreten einer manifesten Herzinsuffizienz und anschließende Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz bei diesen Patienten reduzieren.
Diabetische Nephropathie:
Captopril-Tabletten sind zur Behandlung der diabetischen Nephropathie (Proteinurie > 500 mg/Tag) bei Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus Typ I und Retinopathie indiziert. Captopril-Tabletten, USP, verringern die Progressionsrate einer Niereninsuffizienz und die Entwicklung schwerwiegender unerwünschter klinischer Folgen (Tod oder Notwendigkeit einer Nierentransplantation oder Dialyse).
Bei der Erwägung der Verwendung von Captopril-Tabletten ist zu beachten, dass ACE-Hemmer in kontrollierten Studien eine geringere Auswirkung auf den Blutdruck haben als bei nichtschwarzen Patienten. Darüber hinaus verursachen ACE-Hemmer (für die ausreichende Daten vorliegen) bei schwarzen Patienten eine höhere Rate an Angioödemen als bei nicht schwarzen Patienten (siehe WARNHINWEISE: Angioödem im Kopf- und Halsbereich Und Darmangioödem).
Kontraindikationen
Captopril-Tabletten sind bei Patienten kontraindiziert, die überempfindlich auf dieses Produkt oder einen anderen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer reagieren (z. B. ein Patient, bei dem während der Therapie mit einem anderen ACE-Hemmer ein Angioödem aufgetreten ist).
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Captopril-Tabletten angewendet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen).
Captopril-Tabletten sind in Kombination mit einem Neprilysin-Inhibitor (z. B. Sacubitril) kontraindiziert. Verabreichen Sie Captopril-Tabletten nicht innerhalb von 36 Stunden nach der Umstellung auf oder von Sacubitril/Valsartan, einem Neprilysin-Inhibitor (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen).
Warnungen
Anaphylaktoide und möglicherweise verwandte Reaktionen:
Vermutlich weil Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer den Stoffwechsel von Eicosanoiden und Polypeptiden, einschließlich endogenem Bradykinin, beeinflussen, können bei Patienten, die ACE-Hemmer (einschließlich Captopril-Tabletten) erhalten, verschiedene Nebenwirkungen auftreten, von denen einige schwerwiegend sind.
Angioödem im Kopf-Hals-Bereich:
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Captopril, behandelt wurden, wurden Angioödeme der Extremitäten, des Gesichts, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, der Stimmritze oder des Kehlkopfes beobachtet. Wenn ein Angioödem die Zunge, die Stimmritze oder den Kehlkopf betrifft, kann es zu einer Atemwegsobstruktion mit tödlichem Ausgang kommen. Eine Notfalltherapie, einschließlich, aber nicht unbedingt beschränkt auf die subkutane Verabreichung einer 1:1000-Lösung Adrenalin, sollte umgehend eingeleitet werden.
Schwellungen, die auf das Gesicht, die Schleimhäute des Mundes, der Lippen und der Extremitäten beschränkt waren, klangen in der Regel nach Absetzen von Captopril ab; In einigen Fällen war eine medikamentöse Therapie erforderlich. (sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: Informationen für Patienten Und NEBENWIRKUNGEN.)
Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit einem ACE-Hemmer und einem mTOR-Inhibitor (Mammalian Target of Rapamycin) (z. B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) oder einem Neprilysin-Inhibitor erhalten, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme. (sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen).
Darmangioödem:
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet. Diese Patienten litten unter Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); In einigen Fällen gab es in der Vorgeschichte keine Gesichtsangioödeme und die C-1-Esterase-Werte waren normal. Das Angioödem wurde durch Eingriffe wie CT oder Ultraschall des Abdomens oder bei einer Operation diagnostiziert und die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Intestinale Angioödeme sollten in die Differenzialdiagnose von Patienten mit ACE-Hemmern und Bauchschmerzen einbezogen werden.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung:
Zwei Patienten, die sich einer desensibilisierenden Behandlung mit Hymenopterengift unterzogen und gleichzeitig ACE-Hemmer erhielten, erlitten lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die Einnahme von ACE-Hemmern vorübergehend unterbrochen wurde, sie traten jedoch bei versehentlicher erneuter Gabe wieder auf.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Membranexposition:
Bei Patienten, die mit High-Flux-Membranen dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Anaphylaktoide Reaktionen wurden auch bei Patienten berichtet, die sich einer Low-Density-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat-Absorption unterzogen.
Neutropenie/Agranulozytose
Neutropenie (< 1000/mm3) mit myeloischer Hypoplasie ist auf die Anwendung von Captopril zurückzuführen. Etwa die Hälfte der neutropenischen Patienten entwickelte systemische Infektionen oder Infektionen der Mundhöhle oder andere Merkmale des Agranulozytose-Syndroms. Das Risiko einer Neutropenie hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab:
In klinischen Studien mit Patienten mit Bluthochdruck und normaler Nierenfunktion (Serumkreatinin unter 1,6 mg/dl und keine Kollagen-Gefäßerkrankung) wurde bei einem von über 8.600 exponierten Patienten Neutropenie beobachtet.
Bei Patienten mit einem gewissen Grad an Nierenversagen (Serumkreatinin mindestens 1,6 mg/dl), aber ohne Kollagen-Gefäßerkrankung, betrug das Risiko einer Neutropenie in klinischen Studien etwa 1 von 500, eine Häufigkeit, die mehr als 15-mal höher ist als bei unkomplizierter Hypertonie. Die Tagesdosen von Captopril waren bei diesen Patienten relativ hoch, insbesondere angesichts ihrer verminderten Nierenfunktion. In ausländischen Marketingerfahrungen bei Patienten mit Nierenversagen wurde die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol mit Captopril mit Neutropenie in Verbindung gebracht, dieser Zusammenhang wurde jedoch in US-Berichten nicht erwähnt.
Bei Patienten mit Kollagen-Gefäßerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie) und eingeschränkter Nierenfunktion trat in klinischen Studien bei 3,7 Prozent der Patienten eine Neutropenie auf.
Während keiner der über 750 Patienten in formellen klinischen Studien zur Herzinsuffizienz eine Neutropenie entwickelte, trat diese im weiteren klinischen Verlauf auf. Etwa die Hälfte der gemeldeten Fälle hatte einen Serumkreatininwert von ≥ 1,6 mg/dl und mehr als 75 Prozent betrafen Patienten, die zusätzlich Procainamid erhielten. Bei einer Herzinsuffizienz scheinen die gleichen Risikofaktoren für eine Neutropenie vorhanden zu sein.
Die Neutropenie wird in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Beginn der Behandlung mit Captopril festgestellt. Knochenmarkuntersuchungen bei Patienten mit Neutropenie zeigten durchweg eine myeloische Hypoplasie, häufig begleitet von erythroider Hypoplasie und verminderter Anzahl von Megakaryozyten (z. B. hypoplastisches Knochenmark und Panzytopenie); Manchmal wurden Anämie und Thrombozytopenie beobachtet.
Im Allgemeinen normalisierten sich die Neutrophilenzahlen etwa zwei Wochen nach Absetzen von Captopril wieder, und schwere Infektionen waren auf klinisch komplexe Patienten beschränkt. Ungefähr 13 Prozent der Fälle von Neutropenie endeten tödlich, aber fast alle Todesfälle ereigneten sich bei Patienten mit schwerer Erkrankung, Kollagen-Gefäßerkrankung, Nierenversagen, Herzversagen oder immunsuppressiver Therapie oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren.
Die Beurteilung des Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz sollte immer eine Beurteilung der Nierenfunktion umfassen.
Wenn Captopril bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, sollten vor Beginn der Behandlung und in etwa zweiwöchigen Abständen über einen Zeitraum von etwa drei Monaten und anschließend in regelmäßigen Abständen die Anzahl der weißen Blutkörperchen und der Differenzialwerte untersucht werden.
Bei Patienten mit Kollagen-Gefäßerkrankungen oder bei Patienten, die anderen Arzneimitteln ausgesetzt sind, von denen bekannt ist, dass sie die weißen Blutkörperchen oder die Immunantwort beeinträchtigen, insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion, sollte Captopril nur nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung und dann mit Vorsicht angewendet werden.
Alle mit Captopril behandelten Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Infektion (z. B. Halsschmerzen, Fieber) zu melden. Bei Verdacht auf eine Infektion sollte unverzüglich eine Zählung der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden.
Da das Absetzen von Captopril und anderen Arzneimitteln bei Bestätigung einer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 1000/mm3) im Allgemeinen zu einer sofortigen Normalisierung der Leukozytenzahl geführt hat3) sollte der Arzt Captopril absetzen und den Behandlungsverlauf des Patienten genau verfolgen.
Proteinurie
Bei etwa 0,7 Prozent der Patienten, die Captopril erhielten, wurden Gesamtproteine im Urin von mehr als 1 g pro Tag beobachtet. Etwa 90 Prozent der betroffenen Patienten hatten Hinweise auf eine frühere Nierenerkrankung oder erhielten relativ hohe Dosen Captopril (über 150 mg/Tag) oder beides. Das nephrotische Syndrom trat bei etwa einem Fünftel der Proteinurie-Patienten auf. In den meisten Fällen ließ die Proteinurie nach oder verschwand innerhalb von sechs Monaten, unabhängig davon, ob Captopril weiter eingenommen wurde oder nicht. Parameter der Nierenfunktion wie BUN und Kreatinin waren bei Patienten mit Proteinurie selten verändert.
Hypotonie
Eine übermäßige Hypotonie wurde bei Bluthochdruckpatienten selten beobachtet, ist jedoch eine mögliche Folge der Anwendung von Captopril bei Personen mit Salz-/Volumenmangel (z. B. solchen, die intensiv mit Diuretika behandelt werden), Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die sich einer Nierendialyse unterziehen (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN: Arzneimittelwechselwirkungen).
Bei Herzinsuffizienz, bei der der Blutdruck entweder normal oder niedrig war, wurde bei etwa der Hälfte der Patienten ein vorübergehender Abfall des mittleren Blutdrucks um mehr als 20 Prozent festgestellt. Diese vorübergehende Hypotonie tritt mit größerer Wahrscheinlichkeit nach den ersten mehreren Dosen auf und wird in der Regel gut vertragen. Sie führt entweder zu keinen Symptomen oder zu kurzzeitiger leichter Benommenheit, obwohl sie in seltenen Fällen mit Herzrhythmusstörungen oder Erregungsleitungsstörungen verbunden war. Hypotonie war bei 3,6 Prozent der Patienten mit Herzinsuffizienz der Grund für das Absetzen des Arzneimittels.
Aufgrund des möglichen Blutdruckabfalls bei diesen Patienten sollte die Therapie unter sehr strenger medizinischer Aufsicht begonnen werden. Eine Anfangsdosis von 6,25 oder 12,5 mg dreimal täglich kann die blutdrucksenkende Wirkung minimieren. Die Patienten sollten in den ersten beiden Behandlungswochen und bei jeder Erhöhung der Dosis von Captopril und/oder Diuretikum engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Reduzierung der Diuretikumdosis, sofern möglich, den Blutdruckabfall minimieren.
Hypotonie ist es nicht an sich ein Grund, Captopril abzusetzen. Eine gewisse Senkung des systemischen Blutdrucks ist eine häufige und wünschenswerte Beobachtung zu Beginn der Behandlung mit Captopril-Tabletten bei Herzinsuffizienz. Das Ausmaß der Abnahme ist zu Beginn der Behandlung am größten; Dieser Effekt stabilisiert sich innerhalb von ein bis zwei Wochen und kehrt im Allgemeinen innerhalb von zwei Monaten auf das Niveau vor der Behandlung zurück, ohne dass die therapeutische Wirksamkeit nachlässt.
Fetale Toxizität
Schwangerschaftskategorie D
Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod von Föten und Neugeborenen. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie die Einnahme von Captopril-Tabletten so schnell wie möglich ab. Diese unerwünschten Folgen sind normalerweise mit der Einnahme dieser Medikamente im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester verbunden. In den meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach blutdrucksenkender Anwendung im ersten Trimester untersucht wurden, wurde keine Unterscheidung zwischen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen blutdrucksenkenden Mitteln getroffen. Eine angemessene Behandlung der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse für Mutter und Fötus zu optimieren.
In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für einen bestimmten Patienten keine geeignete Alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen. Wenn ein Oligohydramnion beobachtet wird, brechen Sie die Einnahme von Captopril ab, es sei denn, dies wird als lebensrettend für die Mutter angesehen. Abhängig von der Schwangerschaftswoche kann eine fetale Untersuchung angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass ein Oligohydramnion möglicherweise erst auftritt, nachdem der Fötus eine irreversible Schädigung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit einer Vorgeschichte genau in utero Exposition gegenüber Captopril-Tabletten bei Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Pädiatrische Verwendung).
Wenn Captopril Kaninchen in Dosen verabreicht wurde, die etwa dem 0,8- bis 70-fachen (auf mg/kg-Basis) der maximal empfohlenen Humandosis entsprachen, kam es nur selten zu kraniofazialen Missbildungen. In Studien an trächtigen Ratten und Hamstern wurden keine teratogenen Wirkungen von Captopril beobachtet. Auf mg/kg-Basis betrugen die verwendeten Dosen bis zum 150-fachen (bei Hamstern) bzw. 625-fachen (bei Ratten) der maximal empfohlenen menschlichen Dosis.
Leberversagen
In seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten und Gelbsucht oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und sich einer angemessenen medizinischen Nachsorge unterziehen.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Bluthochdruck – Bei einigen Patienten mit Nierenerkrankungen, insbesondere solchen mit schwerer Nierenarterienstenose, kam es nach der Senkung des Blutdrucks mit Captopril zu einem Anstieg des BUN-Werts und des Serumkreatinins. Möglicherweise ist eine Reduzierung der Captopril-Dosis und/oder das Absetzen des Diuretikums erforderlich. Bei einigen dieser Patienten ist es möglicherweise nicht möglich, den Blutdruck zu normalisieren und eine ausreichende Nierenperfusion aufrechtzuerhalten.
Herzinsuffizienz – Etwa 20 Prozent der Patienten entwickeln nach einer Langzeitbehandlung mit Captopril stabile Erhöhungen von BUN und Serumkreatinin um mehr als 20 Prozent über den Normalwert oder den Ausgangswert. Weniger als 5 Prozent der Patienten, im Allgemeinen solche mit schwerer vorbestehender Nierenerkrankung, mussten die Behandlung aufgrund des fortschreitenden Anstiegs des Kreatinins abbrechen; Die spätere Besserung hängt wahrscheinlich von der Schwere der zugrunde liegenden Nierenerkrankung ab.
Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, DOSIERUNG UND ANWENDUNG, NEBENWIRKUNGEN: Veränderte Laborbefunde.
Hyperkaliämie:
Bei einigen Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Captopril, behandelt wurden, wurden Erhöhungen des Serumkaliums beobachtet. Bei der Behandlung mit ACE-Hemmern besteht bei Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie Folgendes: Niereninsuffizienz; Diabetes Mellitus; und diejenigen, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe einnehmen; oder anderen Arzneimitteln, die mit einem Anstieg des Serumkaliums verbunden sind, betrug in einer Studie mit Typ-I-Diabetikern mit Proteinurie die Häufigkeit eines Abbruchs der Behandlung mit Captopril gegen Hyperkaliämie 2 % (4/207). In zwei Studien mit normotensiven Typ-I-Diabetikern und Mikroalbuminurie hatte kein Proband der Captopril-Gruppe eine Hyperkaliämie (0/116) (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Informationen für Patienten Und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten; NEBENWIRKUNGEN: Veränderte Laborbefunde).
Husten:
Vermutlich aufgrund der Hemmung des Abbaus von endogenem Bradykinin wurde bei allen ACE-Hemmern über anhaltenden, unproduktiven Husten berichtet, der nach Absetzen der Therapie immer wieder abklang. Bei der Differenzialdiagnose von Husten sollte ein ACE-Hemmer-induzierter Husten in Betracht gezogen werden.
Klappenstenose:
Aus theoretischer Sicht besteht die Sorge, dass bei Patienten mit Aortenstenose ein besonderes Risiko für eine verminderte Koronarperfusion besteht, wenn sie mit Vasodilatatoren behandelt werden, da bei ihnen keine so starke Nachlastreduktion auftritt wie bei anderen.
Operation/Anästhesie:
Bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder während einer Narkose mit blutdrucksenkenden Mitteln behandelt werden, blockiert Captopril die Angiotensin-II-Bildung als Folge der kompensatorischen Reninfreisetzung. Wenn eine Hypotonie auftritt und man davon ausgeht, dass sie auf diesen Mechanismus zurückzuführen ist, kann sie durch Volumenexpansion korrigiert werden.
Hämodialyse
Jüngste klinische Beobachtungen haben einen Zusammenhang von überempfindlichkeitsähnlichen (anaphylaktoiden) Reaktionen während der Hämodialyse mit High-Flux-Dialysemembranen (z. B. AN69) bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, gezeigt. Bei diesen Patienten sollte über den Einsatz einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Medikamentenklasse nachgedacht werden (s WARNHINWEISE: Anaphylaktoide Reaktionen während der Membranexposition).
Informationen für Patienten
Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt sofort alle Anzeichen oder Symptome zu melden, die auf ein Angioödem hinweisen (z. B. Schwellung von Gesicht, Augen, Lippen, Zunge, Kehlkopf und Extremitäten; Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen; Heiserkeit) und die Therapie abzubrechen. (sehen Warnhinweise: Kopf und Hals Angioödem Und Darmangioödem.)
Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich alle Anzeichen einer Infektion (z. B. Halsschmerzen, Fieber) zu melden, die ein Zeichen einer Neutropenie oder eines fortschreitenden Ödems sein können, das mit Proteinurie und nephrotischem Syndrom zusammenhängen könnte.
Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass übermäßiges Schwitzen und Dehydrierung aufgrund der Verringerung des Flüssigkeitsvolumens zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen können. Andere Ursachen für einen Volumenmangel wie Erbrechen oder Durchfall können ebenfalls zu einem Blutdruckabfall führen; Den Patienten sollte geraten werden, Rücksprache mit dem Arzt zu halten.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffe ohne Rücksprache mit ihrem Arzt zu verwenden (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemein Und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten; NEBENWIRKUNGEN).
Patienten sollten vor einer Unterbrechung oder einem Absetzen der Medikation gewarnt werden, es sei denn, der Arzt weist sie an.
Patienten mit Herzinsuffizienz unter Captopril-Therapie sollten vor einem schnellen Anstieg der körperlichen Aktivität gewarnt werden.
Patienten sollten darüber informiert werden, dass Captopril-Tabletten eine Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen werden sollten (siehe). DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Schwangerschaft:
Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten über die Folgen einer Exposition gegenüber Captopril-Tabletten während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. Besprechen Sie die Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Patientinnen sollten gebeten werden, Schwangerschaften so bald wie möglich ihrem Arzt zu melden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)
Eine doppelte Blockade des RAS mit Angiotensin-Rezeptor-Blockern, ACE-Hemmern oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden. Die meisten Patienten, die die Kombination zweier RAS-Hemmer erhalten, erzielen im Vergleich zur Monotherapie keinen zusätzlichen Nutzen. Vermeiden Sie generell die kombinierte Anwendung von RAS-Hemmern.
Überwachen Sie den Blutdruck, die Nierenfunktion und die Elektrolyte bei Patienten, die Captopril-Tabletten und andere Arzneimittel, die das RAS blockieren, einnehmen, genau.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Captopril-Tabletten angewendet werden. Vermeiden Sie die Anwendung von Aliskiren zusammen mit Captopril-Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min).
Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer): Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, mit ACE-Hemmern, einschließlich Captopril, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen , einschließlich möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die eine Captopril- und NSAID-Therapie erhalten. Die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern, einschließlich Captopril, kann durch NSAIDs abgeschwächt werden.
Hypotonie – Patienten unter Diuretikatherapie: Bei Patienten, die Diuretika einnehmen, und insbesondere bei solchen, bei denen vor Kurzem eine Diuretikatherapie begonnen wurde, sowie bei Patienten, die eine starke Salzrestriktion in der Nahrung oder eine Dialyse einhalten, kann es gelegentlich zu einem starken Blutdruckabfall kommen, meist innerhalb der ersten Stunde nach Erhalt der Anfangsdosis Captopril.
Die Möglichkeit einer blutdrucksenkenden Wirkung von Captopril kann minimiert werden, indem etwa eine Woche vor Beginn der Behandlung mit Captopril-Tabletten entweder das Diuretikum abgesetzt oder die Salzaufnahme erhöht wird oder die Therapie mit kleinen Dosen (6,25 oder 12,5 mg) begonnen wird. Alternativ ist eine ärztliche Überwachung für mindestens eine Stunde nach der Anfangsdosis erforderlich. Tritt eine Hypotonie auf, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion normaler Kochsalzlösung erhalten. Diese vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion stellt keine Kontraindikation für weitere Dosen dar, die problemlos verabreicht werden können, sobald der Blutdruck nach Volumenexpansion angestiegen ist.
Wirkstoffe mit gefäßerweiternder Wirkung: Es liegen keine Daten zur Wirkung der gleichzeitigen Anwendung anderer Vasodilatatoren bei Patienten vor, die Captopril-Tabletten wegen Herzinsuffizienz erhalten. Daher sollten Nitroglycerin oder andere Nitrate (wie sie zur Behandlung von Angina pectoris verwendet werden) oder andere Arzneimittel mit gefäßerweiternder Wirkung nach Möglichkeit abgesetzt werden, bevor mit der Einnahme von Captopril-Tabletten begonnen wird. Bei Wiederaufnahme der Therapie mit Captopril-Tabletten sollten solche Mittel vorsichtig und möglicherweise in einer niedrigeren Dosierung verabreicht werden.
Wirkstoffe, die die Freisetzung von Renin verursachen: Die Wirkung von Captopril wird durch blutdrucksenkende Wirkstoffe verstärkt, die eine Reninfreisetzung bewirken. Beispielsweise können Diuretika (z. B. Thiazide) das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktivieren.
Wirkstoffe, die die sympathische Aktivität beeinflussen: Das sympathische Nervensystem kann bei der Aufrechterhaltung des Blutdrucks bei Patienten, die Captopril allein oder zusammen mit Diuretika erhalten, besonders wichtig sein. Daher sollten Wirkstoffe, die die sympathische Aktivität beeinflussen (z. B. Ganglienblocker oder adrenerge Neuronenblocker), mit Vorsicht angewendet werden. Betablocker verleihen Captopril eine weitere blutdrucksenkende Wirkung, die Gesamtwirkung ist jedoch nicht additiv.
Wirkstoffe, die den Serumkaliumspiegel erhöhen: Da Captopril die Aldosteronproduktion verringert, kann es zu einem Anstieg des Serumkaliums kommen. Kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, Triamteren oder Amilorid oder Kaliumpräparate sollten nur bei dokumentierter Hypokaliämie und dann mit Vorsicht verabreicht werden, da sie zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen können. Auch kaliumhaltige Salzersatzstoffe sollten mit Vorsicht verwendet werden.
Lithium: Bei Patienten, die gleichzeitig eine Lithium- und ACE-Hemmer-Therapie erhielten, wurde über erhöhte Lithiumspiegel im Serum und Symptome einer Lithiumtoxizität berichtet. Diese Medikamente sollten mit Vorsicht gleichzeitig verabreicht werden und es wird eine häufige Überwachung des Serumlithiumspiegels empfohlen. Wenn zusätzlich ein Diuretikum verwendet wird, kann dies das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen.
Herzglykoside: In einer Studie an jungen gesunden männlichen Probanden konnten keine Hinweise auf eine direkte pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Captopril und Digoxin gefunden werden.
Schleifendiuretika: Die gleichzeitige Anwendung von Furosemid mit Captopril verändert die Pharmakokinetik von Captopril bei hypertensiven Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht.
Allopurinol: In einer Studie mit gesunden männlichen Probanden traten keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen auf, wenn Captopril und Allopurinol 6 Tage lang gleichzeitig verabreicht wurden.
Neprilysin-Inhibitor: Bei Patienten, die gleichzeitig Neprilysin-Inhibitoren einnehmen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (siehe WARNHINWEISE: Angioödem im Kopf- und Halsbereich).
Gold: Bei Patienten unter Therapie mit injizierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) und gleichzeitiger ACE-Hemmer-Therapie, einschließlich Captopril-Tabletten, wurde selten über nitritoide Reaktionen (Symptome wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) berichtet.
Wechselwirkung zwischen Medikamenten und Labortests
Captopril kann zu einem falsch positiven Urintest auf Aceton führen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Zweijährige Studien mit Dosen von 50 bis 1350 mg/kg/Tag an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial. Die hohe Dosis in diesen Studien beträgt das 150-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis von 450 mg, ausgehend von einem 50 kg schweren Probanden. Bezogen auf die Körperoberfläche betragen die hohen Dosen für Mäuse und Ratten das 13- bzw. 26-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen.
Studien an Ratten haben keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit ergeben.
Tiertoxikologie
Studien zur chronischen oralen Toxizität wurden an Ratten (2 Jahre), Hunden (47 Wochen; 1 Jahr), Mäusen (2 Jahre) und Affen (1 Jahr) durchgeführt. Zu den signifikanten arzneimittelbedingten Toxizitäten gehörten Auswirkungen auf die Hämatopoese, Nierentoxizität, Erosion/Ulzeration des Magens und Veränderungen der Blutgefäße in der Netzhaut.
Eine Verringerung der Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerte wurde bei Mäusen, Ratten und Affen bei Dosen beobachtet, die dem 50- bis 150-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 450 mg entsprachen, ausgehend von einem 50 kg schweren Probanden. Bezogen auf die Körperoberfläche betragen diese Dosen das 5- bis 25-fache der empfohlenen Höchstdosis (MRHD). Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie und Knochenmarkssuppression traten bei Hunden bei Dosen auf, die das 8- bis 30-fache der MRHD auf Körpergewichtsbasis (4- bis 15-fache der MRHD auf Oberflächenbasis) betrugen. Die Verringerung der Hämoglobin- und Hämatokritwerte bei Ratten und Mäusen war erst nach einem Jahr signifikant und normalisierte sich bei fortgesetzter Dosierung am Ende der Studie wieder. Bei Hunden wurde bei allen Dosierungen (8- bis 30-fache MRHD) eine ausgeprägte Anämie beobachtet, wohingegen mäßige bis ausgeprägte Leukopenie nur bei 15- und 30-facher MRHD und Thrombozytopenie bei 30-facher MRHD festgestellt wurde. Die Anämie könnte nach Absetzen der Dosierung rückgängig gemacht werden. Die Unterdrückung des Knochenmarks trat in unterschiedlichem Ausmaß auf und trat nur bei Hunden auf, die in der 1-Jahres-Studie starben oder in moribundem Zustand geopfert wurden. In der 47-wöchigen Studie mit einer 30-fachen MRHD-Dosis wurde jedoch festgestellt, dass die Knochenmarkssuppression bei fortgesetzter Arzneimittelverabreichung reversibel war.
Captopril verursachte bei Mäusen und Ratten eine Hyperplasie des juxtaglomerulären Apparats der Nieren bei Dosen, die das 7- bis 200-fache der MRHD auf Körpergewichtsbasis (0,6- bis 35-fache der MRHD auf Oberflächenbasis) betrugen; bei Affen mit dem 20- bis 60-fachen MRHD auf Basis des Körpergewichts (7- bis 20-fache MRHD auf Basis der Oberfläche); und bei Hunden bei 30-facher MRHD auf Körpergewichtsbasis (15-facher MRHD auf Oberflächenbasis).
Magenerosionen/Ulzerationen traten bei männlichen Ratten ab dem 20- bis 200-fachen der MRHD auf Körpergewichtsbasis (3,5- und 35-fache der MRHD auf der Basis der Oberfläche) häufiger auf; bei Hunden mit dem 30-fachen der MRHD auf Körpergewichtsbasis (15-fache der MRHD auf der Basis der Oberfläche); und bei Affen mit dem 65-fachen MRHD auf Basis des Körpergewichts (20-fache MRHD auf Basis der Oberfläche). Kaninchen entwickelten Magen- und Darmgeschwüre, wenn ihnen über einen Zeitraum von nur 5 bis 7 Tagen orale Dosen verabreicht wurden, die etwa dem 30-fachen der MRHD auf Körpergewichtsbasis (10-facher MRHD auf der Basis der Oberfläche) entsprachen.
In der zweijährigen Rattenstudie traten bei allen Dosisstufen (7- bis 200-fache MRHD) auf Körpergewichtsbasis irreversible und fortschreitende Veränderungen im Kaliber der Netzhautgefäße (fokale Aussackungen und Verengungen) auf; Das 1- bis 35-fache der MRHD auf Oberflächenbasis, dosisabhängig. Der Effekt wurde erstmals im Jahr 88 beobachtetTh Woche der Einnahme, wobei die Inzidenz danach progressiv zunahm, selbst nach Beendigung der Einnahme.
Stillende Mutter
Die Captopril-Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa ein Prozent derjenigen im mütterlichen Blut. Da Captopril bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen kann, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung von Captopril-Tabletten für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder das Medikament abgesetzt werden soll. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: Anwendung bei Kindern.)
Pädiatrische Verwendung
Neugeborene mit einer Vorgeschichte von In utero Exposition gegenüber Captopril-Tabletten:
Wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, richten Sie Ihre Aufmerksamkeit auf die Unterstützung des Blutdrucks und der Nierenperfusion. Um die Hypotonie umzukehren und/oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen, können Austauschtransfusionen oder eine Dialyse erforderlich sein. Während Captopril durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf von Erwachsenen entfernt werden kann, liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit der Hämodialyse bei der Entfernung von Captopril aus dem Blutkreislauf von Neugeborenen oder Kindern vor. Eine Peritonealdialyse ist zur Entfernung von Captopril nicht wirksam; Es liegen keine Informationen über Austauschtransfusionen zur Entfernung von Captopril aus dem allgemeinen Kreislauf vor.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. In der Literatur liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Captopril bei Kindern vor. Es wurde allgemein berichtet, dass die Dosierung, bezogen auf das Gewicht, mit der bei Erwachsenen verwendeten vergleichbar oder niedriger war.
Säuglinge, insbesondere Neugeborene, sind möglicherweise anfälliger für die nachteiligen hämodynamischen Wirkungen von Captopril. Über übermäßige, anhaltende und unvorhersehbare Blutdrucksenkungen und damit verbundene Komplikationen, einschließlich Oligurie und Krampfanfälle, wurde berichtet.
Captopril-Tabletten sollten bei pädiatrischen Patienten nur angewendet werden, wenn andere Maßnahmen zur Blutdruckkontrolle nicht wirksam waren.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die gemeldeten Inzidenzen basieren auf klinischen Studien mit etwa 7.000 Patienten.
Nieren: Etwa einer von 100 Patienten entwickelte eine Proteinurie (siehe WARNHINWEISE).
Die folgenden Symptome wurden jeweils bei etwa 1 bis 2 von 1.000 Patienten beobachtet und stehen in ungewissem Zusammenhang mit dem Drogenkonsum: Niereninsuffizienz, Nierenversagen, nephrotisches Syndrom, Polyurie, Oligurie und häufiges Wasserlassen.
Hämatologische: Neutropenie/Agranulozytose ist aufgetreten (siehe WARNHINWEISE). Fälle von Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie wurden berichtet.
Dermatologisch: Hautausschlag, oft mit Pruritus und manchmal mit Fieber, Arthralgie und Eosinophilie, trat bei etwa 4 bis 7 (je nach Nierenstatus und Dosis) von 100 Patienten auf, normalerweise während der ersten vier Wochen der Therapie. Es ist meist makulopapulös und selten urtikariell. Der Ausschlag ist normalerweise mild und verschwindet innerhalb weniger Tage nach Dosisreduktion, kurzfristiger Behandlung mit einem Antihistaminikum und/oder Absetzen der Therapie. Eine Remission kann auch dann auftreten, wenn Captopril fortgesetzt wird. Pruritus ohne Hautausschlag tritt bei etwa 2 von 100 Patienten auf. Zwischen 7 und 10 Prozent der Patienten mit Hautausschlag zeigten eine Eosinophilie und/oder positive ANA-Titer. Es wurde auch über eine reversible, damit einhergehende Pemphigoid-ähnliche Läsion und Lichtempfindlichkeit berichtet.
Bei 2 bis 5 von 1.000 Patienten wurde über Rötung oder Blässe berichtet.
Herz-Kreislauf: Hypotonie kann auftreten; sehen WARNHINWEISE Und VORSICHTSMASSNAHMEN [Drug Interactions] zur Diskussion der Hypotonie unter Captopril-Therapie.
Tachykardie, Brustschmerzen und Herzklopfen wurden jeweils bei etwa 1 von 100 Patienten beobachtet.
Angina pectoris, Myokardinfarkt, Raynaud-Syndrom und Herzinsuffizienz traten jeweils bei 2 bis 3 von 1.000 Patienten auf.
Dysgeusie: Ungefähr 2 bis 4 (je nach Nierenstatus und Dosis) von 100 Patienten entwickelten eine Verminderung oder einen Verlust der Geschmackswahrnehmung. Eine Geschmacksbeeinträchtigung ist reversibel und selbst bei fortgesetzter Medikamenteneinnahme in der Regel selbstlimitierend (2 bis 3 Monate). Gewichtsverlust kann mit Geschmacksverlust einhergehen.
Angioödem: Bei etwa einem von 1.000 Patienten wurde über Angioödeme mit Beteiligung der Extremitäten, des Gesichts, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, der Stimmritze oder des Kehlkopfes berichtet. Angioödeme, die die oberen Atemwege betreffen, haben zu einer tödlichen Atemwegsobstruktion geführt (siehe Warnhinweise: Angioödem im Kopf- und Halsbereich, intestinales Angioödem Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Informationen für Patienten).
Husten: In klinischen Studien wurde bei 0,5 bis 2 % der mit Captopril behandelten Patienten über Husten berichtet (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemein, Husten).
Folgendes wurde bei etwa 0,5 bis 2 Prozent der Patienten berichtet, trat jedoch im Vergleich zu Placebo oder anderen in kontrollierten Studien verwendeten Behandlungen nicht häufiger auf: Magenreizung, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Anorexie, Verstopfung, Aphthen, Magengeschwür, Schwindel, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Atemnot, Alopezie, Parästhesien.
Weitere klinische Nebenwirkungen, über die seit der Markteinführung des Arzneimittels berichtet wurde, sind nachstehend nach Körpersystem aufgeführt. In dieser Situation kann eine Inzidenz oder ein Kausalzusammenhang nicht genau bestimmt werden.
Körper als Ganzes: Anaphylaktoide Reaktionen (siehe Warnhinweise: Anaphylaktoide und mögliche damit verbundene Reaktionen Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Hämodialyse).
Allgemein: Asthenie, Gynäkomastie.
Herz-Kreislauf: Herzstillstand, zerebrovaskulärer Unfall/Insuffizienz, Rhythmusstörungen, orthostatische Hypotonie, Synkope.
Dermatologisch: Bullöser Pemphigus, Erythema multiforme (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom), exfoliative Dermatitis.
Magen-Darm: Pankreatitis, Glossitis, Dyspepsie.
Hämatologische: Anämie, einschließlich aplastischer und hämolytischer.
Hepatobiliär: Gelbsucht, Hepatitis, einschließlich seltener Fälle von Nekrose, Cholestase.
Stoffwechsel: Symptomatische Hyponatriämie.
Bewegungsapparat: Myalgie, Myasthenie.
Nervös/psychiatrisch: Ataxie, Verwirrtheit, Depression, Nervosität, Schläfrigkeit.
Atemwege: Bronchospasmus, eosinophile Pneumonitis, Rhinitis.
Besondere Sinne: Verschwommene Sicht.
Urogenital: Impotenz.
Wie bei anderen ACE-Hemmern wurde über ein Syndrom berichtet, das Folgendes umfassen kann: Fieber, Myalgie, Arthralgie, interstitielle Nephritis, Vaskulitis, Hautausschlag oder andere dermatologische Manifestationen, Eosinophilie und eine erhöhte ESR.
Veränderte Laborbefunde
Serumelektrolyte: Hyperkaliämie: Geringer Anstieg des Serumkaliums, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Hyponatriämie: Besonders bei Patienten, die eine natriumarme Diät oder gleichzeitig Diuretika erhalten.
BUN/Serumkreatinin: Vorübergehende Erhöhungen von BUN oder Serumkreatinin können insbesondere bei Patienten mit Volumen- oder Salzmangel oder Patienten mit renovaskulärer Hypertonie auftreten. Eine schnelle Senkung eines über einen längeren Zeitraum bestehenden oder deutlich erhöhten Blutdrucks kann zu einer Verringerung der glomerulären Filtrationsrate und damit wiederum zu einem Anstieg des BUN-Werts oder des Serumkreatinins führen.
Hämatologische: Es wurde eine positive ANA gemeldet.
Leberfunktionstest: Es kam zu einem Anstieg der Lebertransaminasen, der alkalischen Phosphatase und des Serumbilirubins.
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an West-Ward Pharmaceuticals Corp. unter 1-877-233-2001 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Überdosierung
Die Korrektur der Hypotonie wäre von vorrangiger Bedeutung. Die Volumenexpansion mit einer intravenösen Infusion normaler Kochsalzlösung ist die Behandlung der Wahl zur Wiederherstellung des Blutdrucks.
Während Captopril durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf von Erwachsenen entfernt werden kann, liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit der Hämodialyse bei der Entfernung von Captopril aus dem Blutkreislauf von Neugeborenen oder Kindern vor. Eine Peritonealdialyse ist zur Entfernung von Captopril nicht wirksam; Es liegen keine Informationen über Austauschtransfusionen zur Entfernung von Captopril aus dem allgemeinen Kreislauf vor.
Dosierung und Verabreichung von Captopril-Tabletten
Captopril-Tabletten sollten eine Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dosierung muss individuell erfolgen.
Hypertonie:
Zu Beginn der Therapie müssen die kürzlich erfolgte blutdrucksenkende medikamentöse Behandlung, das Ausmaß des Blutdruckanstiegs, die Salzrestriktion und andere klinische Umstände berücksichtigt werden. Wenn möglich, unterbrechen Sie die vorherige blutdrucksenkende Medikamenteneinnahme des Patienten eine Woche lang, bevor Sie mit der Einnahme von Captopril-Tabletten beginnen.
Die Anfangsdosis von Captopril-Tabletten beträgt 25 mg zweimal oder dreimal täglich. Wenn nach ein bis zwei Wochen keine zufriedenstellende Senkung des Blutdrucks erreicht wurde, kann die Dosis auf 50 mg zweimal oder dreimal täglich erhöht werden. Eine gleichzeitige Natriumeinschränkung kann bei der Anwendung von Captopril-Tabletten von Vorteil sein allein.
Die Dosis von Captopril-Tabletten bei Bluthochdruck überschreitet normalerweise nicht 50 mg 3-mal täglich. Wenn der Blutdruck mit dieser Dosis nach ein bis zwei Wochen nicht zufriedenstellend kontrolliert werden konnte (und der Patient nicht bereits ein Diuretikum erhält), kann daher eine bescheidene Dosis von ein Diuretikum vom Thiazid-Typ (z. B. Hydrochlorothiazid, 25 mg täglich) sollte hinzugefügt werden. Die Diuretikumdosis kann in ein- bis zweiwöchigen Abständen erhöht werden, bis die höchste übliche blutdrucksenkende Dosis erreicht ist.
Wenn bei einem Patienten, der bereits ein Diuretikum erhält, mit der Einnahme von Captopril-Tabletten begonnen wird, sollte die Therapie mit Captopril-Tabletten unter strenger ärztlicher Aufsicht eingeleitet werden (siehe). WARNHINWEISE Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten bezüglich Hypotonie) mit Dosierung und Titration von Captopril-Tabletten wie oben angegeben.
Wenn eine weitere Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Dosis der Captopril-Tabletten auf 100 mg zweimal oder dreimal und dann, falls erforderlich, auf 150 mg zweimal oder dreimal erhöht werden (unter Beibehaltung des Diuretikums). Der übliche Dosisbereich liegt bei 25 bis 150 mg zweimal oder dreimal. Eine maximale Tagesdosis von 450 mg Captopril-Tabletten sollte nicht überschritten werden.
Bei Patienten mit schwerer Hypertonie (z. B. akzelerierter oder bösartiger Hypertonie), wenn ein vorübergehendes Absetzen der aktuellen blutdrucksenkenden Therapie nicht praktikabel oder wünschenswert ist oder wenn eine sofortige Titration auf normotensive Blutdruckwerte angezeigt ist, sollte die Diuretika-Therapie fortgesetzt, andere aktuelle blutdrucksenkende Medikamente jedoch abgesetzt werden und die Dosierung von Captopril-Tabletten sollte umgehend mit 25 mg 2-mal oder 3-mal täglich unter strenger ärztlicher Aufsicht eingeleitet werden.
Wenn es der klinische Zustand des Patienten erfordert, kann die tägliche Dosis von Captopril-Tabletten alle 24 Stunden oder weniger unter ständiger ärztlicher Aufsicht erhöht werden, bis eine zufriedenstellende Blutdruckreaktion erreicht wird oder die maximale Dosis von Captopril-Tabletten erreicht ist. Bei dieser Therapie kann auch die Zugabe eines stärkeren Diuretikums, z. B. Furosemid, angezeigt sein.
Betablocker können auch in Verbindung mit der Therapie mit Captopril-Tabletten eingesetzt werden (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN: Arzneimittelwechselwirkungen), aber die Wirkungen der beiden Medikamente sind weniger als additiv.
Herzinsuffizienz:
Zu Beginn der Therapie müssen eine kürzlich durchgeführte Diuretika-Therapie und die Möglichkeit eines schweren Salz-/Volumenmangels berücksichtigt werden. Bei Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck, die intensiv mit Diuretika behandelt wurden und möglicherweise hyponatriämisch und/oder hypovolämisch sind, kann eine Anfangsdosis von 6,25 oder 12,5 mg dreimal täglich das Ausmaß oder die Dauer der blutdrucksenkenden Wirkung minimieren (siehe). Warnhinweise: Hypotonie); Bei diesen Patienten kann dann innerhalb der nächsten Tage eine Titration auf die übliche Tagesdosis erfolgen.
Für die meisten Patienten beträgt die übliche anfängliche Tagesdosis 25 mg 3-mal täglich. Nachdem eine Dosis von 50 mg 3-mal täglich erreicht ist, sollten weitere Dosiserhöhungen möglichst um mindestens zwei Wochen verschoben werden, um festzustellen, ob ein zufriedenstellendes Ansprechen eintritt. Bei den meisten untersuchten Patienten kam es bei 50 oder 100 mg 3-mal täglich zu einer zufriedenstellenden klinischen Besserung. Eine maximale Tagesdosis von 450 mg Captopril-Tabletten sollte nicht überschritten werden.
Captopril-Tabletten sollten im Allgemeinen in Verbindung mit einem Diuretikum und Digitalis angewendet werden. Die Therapie mit Captopril-Tabletten muss unter strengster ärztlicher Aufsicht eingeleitet werden.
Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt:
Die empfohlene Dosis für die Langzeitanwendung bei Patienten nach einem Myokardinfarkt ist eine angestrebte Erhaltungsdosis von 50 mg dreimal täglich
Die Therapie kann bereits drei Tage nach einem Herzinfarkt begonnen werden. Nach einer Einzeldosis von 6,25 mg sollte die Therapie mit Captopril-Tabletten mit 12,5 mg 3-mal täglich begonnen werden. Captopril-Tabletten sollten dann in den nächsten Tagen auf 25 mg 3-mal täglich und in den nächsten Wochen je nach Verträglichkeit auf eine Zieldosis von 50 mg 3-mal täglich erhöht werden ( sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Captopril-Tabletten können bei Patienten angewendet werden, die mit anderen Therapien nach einem Myokardinfarkt behandelt werden, z. B. Thrombolytika, Aspirin, Betablocker.
Diabetische Nephropathie:
Die empfohlene Dosis von Captopril-Tabletten zur Langzeitanwendung zur Behandlung der diabetischen Nephropathie beträgt 25 mg 3-mal täglich
Andere blutdrucksenkende Mittel wie Diuretika, Betablocker, zentral wirkende Mittel oder Vasodilatatoren können in Verbindung mit Captopril-Tabletten angewendet werden, wenn eine zusätzliche Therapie zur weiteren Senkung des Blutdrucks erforderlich ist.
Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion:
Da Captopril-Tabletten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, ist die Ausscheidungsrate bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verringert. Bei diesen Patienten dauert es länger, bis der Captopril-Steady-State-Spiegel erreicht ist, und bei einer gegebenen Tagesdosis werden höhere Steady-State-Spiegel erreicht als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher reagieren diese Patienten möglicherweise auf geringere oder seltenere Dosen.
Dementsprechend sollte bei Patienten mit erheblicher Nierenfunktionsstörung die anfängliche Tagesdosis von Captopril-Tabletten reduziert werden und die Titration in kleineren Schritten erfolgen, die recht langsam erfolgen sollte (Intervalle von ein bis zwei Wochen). Nachdem die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht wurde, sollte die Dosis langsam zurücktitriert werden, um die minimal wirksame Dosis zu ermitteln. Wenn eine begleitende Diuretikatherapie erforderlich ist, wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ein Schleifendiuretikum (z. B. Furosemid) anstelle eines Thiaziddiuretikums bevorzugt (siehe). WARNHINWEISE: Anaphylaktoide Reaktionen während der Membranexposition Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Hämodialyse).
Wie werden Captopril-Tabletten geliefert?
Captopril-Tabletten, USP sind wie folgt erhältlich:
12,5 mg – weiße, runde Tabletten; Mit der Prägung „W-7“ auf der einen Seite und der Kerbe auf der anderen Seite.
Flaschen mit 100 Tabletten NDC 0143-1171-01
Flaschen mit 1000 Tabletten NDC 0143-1171-10
25 mg – Weiße, runde Tabletten; Prägung „WW 172“ auf der einen Seite und Quadrisect Scored auf der anderen Seite.
Flaschen mit 100 Tabletten NDC 0143-1172-01
Flaschen mit 1000 Tabletten NDC 0143-1172-10
50 mg – Weiße, längliche Tabletten; Auf der einen Seite ist die Prägung „WW 173“ und auf der anderen Seite die Prägung „WW 173“ eingeprägt.
Flaschen mit 100 Tabletten NDC 0143-1173-01
Flaschen mit 1000 Tabletten NDC 0143-1173-10
100 mg – Weiße, längliche Tabletten; Auf der einen Seite ist „WW 174“ eingeprägt und auf der anderen Seite ist eine Kerbe angebracht.
Flaschen mit 100 Tabletten NDC 0143-1174-01
Alle Captopril-Tabletten, USP, sind weiß und können einen leichten schwefeligen Geruch aufweisen.
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [See USP Controlled Room Temperature].
Flaschen dicht verschlossen halten (vor Feuchtigkeit schützen).
In einem dichten, lichtbeständigen Behälter gemäß USP mit kindersicherem Verschluss abgeben.
Vertrieben von:
West-Ward Pharmaceuticals Corp.
Eatontown, NJ 07724 USA
Hergestellt von:
HIKMA Pharmaceuticals
Postfach 182400
Amman 11118 – Jordanien
Überarbeitet im November 2019
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0143-1171-01
Captopril-Tabletten, USP
12,5 mg
100 Tabletten
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0143-1172-01
Captopril-Tabletten, USP
25 mg
100 Tabletten
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0143-1173-01
Captopril-Tabletten, USP
50 mg
100 Tabletten
Nur Rx
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0143-1174-01
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100 Tabletten
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| Etikettierer – Hikma Pharmaceuticals USA Inc. (001230762) |
- Verschlimmern ACE-Hemmer COVID-19?