Colesevelam-Tabletten

Verschreibungsinformationen für Colesevelam-Tabletten

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von COLESEVELAM-HYDROCHLORID-TABLETTEN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für COLESEVELAM-HYDROCHLORID-TABLETTEN an.

COLESEVELAM-HYDROCHLORID-Tabletten zur oralen Anwendung

Erste US-Zulassung: 2000

Indikationen und Verwendung für Colesevelam-Tabletten

Colesevelamhydrochlorid ist ein Gallensäure-Sequestriermittel, das als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt ist, um:
• Senkung des erhöhten Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) bei Erwachsenen mit primärer Hyperlipidämie (1.1).
• Senkung des LDL-C-Spiegels bei Jungen und postmenarchalen Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie
(HeFH), nicht in der Lage, die LDL-C-Zielwerte zu erreichen, obwohl eine angemessene Ernährungs- und Lebensstiländerung durchgeführt wurde (1.1).

• Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus (1.2).

Nutzungsbeschränkungen (1.3):
• Nicht zur Behandlung von Typ-1-Diabetes oder diabetischer Ketoazidose verwenden.
• Nicht bei Fredrickson-Dyslipidämien Typ I, III, IV und V untersucht

Dosierung und Verabreichung von Colesevelam-Tabletten

• Ermitteln Sie die Lipidparameter, einschließlich der Serumtriglyceridspiegel (TG), bevor Sie mit der Einnahme von Colesevelamhydrochlorid-Tabletten beginnen (2.1).
• Die empfohlene Dosierung für Erwachsene sowie für Jungen und postmenarchale Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit primärer Hyperlipidämie beträgt
3,75 Gramm täglich. Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 beträgt 3,75 Gramm täglich. Colesevelamhydrochlorid-Tabletten sollten wie folgt eingenommen werden (2.2, 2.4):

Tablets

Nehmen Sie einmal täglich 6 Tabletten oder zweimal täglich 3 Tabletten zu einer Mahlzeit und Flüssigkeit ein.

Darreichungsformen und Stärken

• Tabletten: 625 mg (3)

Kontraindikationen

• Patienten mit Serumtriglyceridspiegeln über 500 mg/dl (4)
• Patienten mit einer Hypertriglyceridämie-induzierten Pankreatitis in der Vorgeschichte (4)
• Patienten mit Darmverschluss in der Vorgeschichte (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Hypertriglyceridämie und Pankreatitis: Colesevelamhydrochorid kann die TG erhöhen. Hypertriglyceridämie kann eine akute Pankreatitis verursachen. Überwachen Sie Lipide, einschließlich TG. Weisen Sie die Patienten an, Colesevelamhydrochorid abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome einer akuten Pankreatitis auftreten (5.1).
• Magen-Darm-Obstruktion: Fälle von Darmverschluss sind aufgetreten. Colesevelamhydrochorid wird nicht empfohlen bei Patienten mit Gastroparese, anderen gastrointestinalen Motilitätsstörungen und bei Patienten, die sich einer größeren Magen-Darm-Operation unterzogen haben und bei denen möglicherweise ein Risiko für einen Darmverschluss besteht (5.2).
• Mangel an Vitamin K oder fettlöslichen Vitaminen: Colesevelamhydrochorid kann die Aufnahme fettlöslicher Vitamine verringern. Patienten mit einer Anfälligkeit für einen Mangel an Vitamin K (z. B. Patienten, die Warfarin einnehmen, Patienten mit Malabsorptionssyndromen) oder anderen fettlöslichen Vitaminen können einem erhöhten Risiko ausgesetzt sein. Patienten, die eine orale Vitaminergänzung erhalten, sollten ihre Vitamine mindestens 4 Stunden vor Colesevelamhydrochorid einnehmen (5.3).
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Aufgrund der Möglichkeit einer verringerten Resorption anderer Arzneimittel, deren Wechselwirkungen nicht getestet wurden, sollte die Verabreichung von Colesevelamhydrochorid mindestens 4 Stunden vor der Einnahme in Betracht gezogen werden (5.4, 7, 12.3).

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

In klinischen Studien waren Verstopfung, Dyspepsie und Übelkeit die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2 % und höher als bei Placebo) unter Colesevelamhydrochlorid (6,1).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Ascend Laboratories, LLC unter 1-877-272-7901 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die gleichzeitige Anwendung mit Colesevelamhydrochorid kann die Exposition gegenüber folgenden Arzneimitteln verringern: Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin), Phenytoin, Schilddrüsenhormonersatztherapie, Warfarin, orale Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Norethindron enthalten, Olmesartanmedoxomil und Sulfonylharnstoffe (Glimepirid). , Glipizid, Glyburid). Verabreichen Sie diese Arzneimittel 4 Stunden vor den Colesevelamhydrochlorid-Tabletten. Überwachen Sie bei Patienten, die Warfarin einnehmen, den International Normalised Ratio (INR) häufig zu Beginn und dann regelmäßig (7.1).

Die gleichzeitige Anwendung mit Colesevelamhydrochorid kann die Exposition gegenüber folgenden Arzneimitteln erhöhen: Metformin mit verlängerter Freisetzung. Überwachen Sie die Blutzuckerkontrolle der Patienten (7.2).

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 8/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung für Colesevelam-Tabletten

1.1 Primäre Hyperlipidämie

Colesevelam-Hydrochlorid-Tabletten sind als Ergänzung zu Diät und Bewegung indiziert, um erhöhte LDL-Cholesterinspiegel (Low Density Lipoprotein) bei Erwachsenen mit primärer Hyperlipidämie zu senken.

Colesevelam-Hydrochlorid-Tabletten sollen den LDL-C-Spiegel bei Jungen und Mädchen nach der Menarchie im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) senken, die trotz einer angemessenen Prüfung der Ernährungstherapie und des Lebensstils nicht in der Lage sind, die LDL-C-Zielwerte zu erreichen Änderung.

1.2 Diabetes mellitus Typ 2

Colesevelamhydrochlorid ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern.

1.3 Nutzungsbeschränkungen

• Colesevelamhydrochlorid sollte nicht zur Behandlung von Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.
• Colesevelamhydrochlorid wurde bei Fredrickson-Dyslipidämien vom Typ I, III, IV und V nicht untersucht.

2. Dosierung und Anwendung von Colesevelam-Tabletten

2.1 Tests vor Beginn der Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid

Ermitteln Sie die Lipidparameter, einschließlich der Triglyceridspiegel (TG), bevor Sie mit der Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid beginnen. Colesevelamhydrochlorid ist bei Patienten mit TG-Werten über 500 mg/dl kontraindiziert [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1)].

2.2 Empfohlene Dosierung bei primärer Hyperlipidämie und Typ-2-Diabetes mellitus

Die empfohlene Dosierung von Colesevelamhydrochlorid für Erwachsene sowie für Jungen und postmenarchale Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit primärer Hyperlipidämie beträgt 3,75 Gramm täglich. Die empfohlene Dosierung von Colesevelamhydrochlorid für Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 beträgt 3,75 Gramm täglich.

Colesevelamhydrochlorid-Tabletten sollten wie folgt eingenommen werden:

Tablets

Nehmen Sie einmal täglich 6 Tabletten oder zweimal täglich 3 Tabletten ein. Aufgrund der Tablettengröße wird Colesevelamhydrochlorid zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

2.3 Wichtige Dosierungsinformationen bei primärer Hyperlipidämie

Colesevelamhydrochlorid kann gleichzeitig mit einem Statin verabreicht werden, oder Colesevelamhydrochlorid und das Statin können getrennt dosiert werden. Überwachen Sie die Lipidwerte innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid.

2.4 Verwaltungsanweisungen

Tablets

Nehmen Sie Colesevelamhydrochlorid-Tabletten zu einer Mahlzeit und mit Flüssigkeit ein. Bei Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten verwenden Sie Colesevelamhydrochlorid als Suspension zum Einnehmen [see Warnings and Precautions (5.2)].

3. Darreichungsformen und Stärken

• Cremefarbene bis hellgelbe, ovale Filmtabletten mit dem Aufdruck „C625“ auf einer Seite.

4. Kontraindikationen

Colesevelamhydrochlorid ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Serum-TG-Konzentrationen über 500 mg/dl [see Warnings and Precautions (5.1)]
• Vorgeschichte einer durch Hypertriglyceridämie verursachten Pankreatitis [see Warnings and Precautions (5.1)]
• Eine Vorgeschichte von Darmverschluss [see Warnings and Precautions (5.2)]

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Hypertriglyceridämie und Pankreatitis

Colesevelamhydrochlorid kann wie andere Gallensäurekomplexbildner die TG-Konzentration im Serum erhöhen. Hypertriglyceridämie kann eine akute Pankreatitis verursachen.

Colesevelamhydrochlorid hatte in Studien mit Patienten mit primärer Hyperlipidämie Auswirkungen auf die Serum-TG (mittlerer Anstieg um 5 % im Vergleich zu Placebo).

In Studien mit Patienten mit Typ-2-Diabetes kam es zu einem stärkeren Anstieg der TG-Spiegel, wenn Colesevelamhydrochlorid als Monotherapie angewendet wurde (mittlerer Anstieg 9,7 % im Vergleich zu Placebo) und wenn Colesevelamhydrochlorid in Kombination mit Pioglitazon angewendet wurde (mittlerer Anstieg 11 % im Vergleich zu Placebo). Kombination mit Pioglitazon), Sulfonylharnstoffe (mittlerer Anstieg 18 % im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Sulfonylharnstoffen) und Insulin (mittlerer Anstieg 22 % im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Insulin) [see Adverse Reactions (6.1)].

Ermitteln Sie Lipidparameter, einschließlich der TG-Werte, bevor Sie mit der Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid beginnen und danach in regelmäßigen Abständen. Colesevelamhydrochlorid ist bei Patienten mit TG-Werten über 500 mg/dl oder bei Patienten mit einer durch Hypertriglyceridämie induzierten Pankreatitis in der Vorgeschichte kontraindiziert [see Contraindications (4)]. Bei Patienten mit TG-Spiegeln über 300 mg/dl kann es unter Colesevelamhydrochlorid zu einem stärkeren Anstieg der TG-Spiegel im Serum kommen und eine zusätzliche TG-Überwachung erforderlich sein. Weisen Sie die Patienten an, Colesevelamhydrochlorid abzusetzen und umgehend einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome einer akuten Pankreatitis auftreten (z. B. starke Bauchschmerzen mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen). Brechen Sie die Einnahme von Colesevelamhydrochlorid ab, wenn der TG-Spiegel 500 mg/dl übersteigt [see Adverse Reactions (6.1)].

5.2 Magen-Darm-Obstruktion

Nach der Markteinführung sind unter Colesevelamhydrochlorid Fälle von Darmverschluss aufgetreten [see Adverse Reactions (6.2)]. Aufgrund seiner verstopfenden Wirkung wird Colesevelamhydrochlorid bei Patienten mit Gastroparese, anderen gastrointestinalen Motilitätsstörungen und bei Patienten, die sich einer größeren Magen-Darm-Operation unterzogen haben und bei denen möglicherweise ein Risiko für einen Darmverschluss besteht, nicht empfohlen. Colesevelamhydrochlorid ist bei Patienten mit Darmverschluss in der Vorgeschichte kontraindiziert [see Contraindications (4)]. Weisen Sie die Patienten an, Colesevelamhydrochlorid unverzüglich abzusetzen und einen Arzt aufzusuchen, wenn starke Bauchschmerzen oder schwere Verstopfung auftreten.

Aufgrund der Tablettengröße können Colesevelamhydrochlorid-Tabletten Dysphagie oder Verstopfung der Speiseröhre verursachen. Bei Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten verwenden Sie Colesevelamhydrochlorid als Suspension zum Einnehmen.

5.3 Mangel an Vitamin K oder fettlöslichen Vitaminen

Colesevelamhydrochlorid kann die Aufnahme der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K verringern. Bei Patienten mit einer Anfälligkeit für einen Mangel an Vitamin K (z. B. Patienten unter Warfarin, Patienten mit Malabsorptionssyndromen) oder anderen fettlöslichen Vitaminen kann dies der Fall sein erhöhtes Risiko bei Einnahme von Colesevelamhydrochlorid.

Patienten, die eine orale Vitaminergänzung erhalten, sollten ihre Vitamine mindestens 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid einnehmen.[see Drug Interactions (7.1)].

5.4 Arzneimittelwechselwirkungen

Colesevelamhydrochlorid verringert die gastrointestinale Absorption einiger Arzneimittel. Arzneimittel mit bekannten Wechselwirkungen mindestens 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreichen[see Drug Interactions (7)].

Aufgrund der Möglichkeit einer verringerten Absorption anderer Arzneimittel, deren Wechselwirkungen nicht getestet wurden, insbesondere solcher mit einer geringen therapeutischen Breite, sollten Sie die Verabreichung von Colesevelamhydrochlorid mindestens 4 Stunden vor der Einnahme in Betracht ziehen[see Clinical Pharmacology (12.3)].

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden unten und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Hypertriglyceridämie und Pankreatitis [see Warnings and Precautions (5.1)]
• Magen-Darm-Obstruktion [see Warnings and Precautions (5.2)]
• Mangel an Vitamin K oder fettlöslichen Vitaminen [see Warnings and Precautions (5.3)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in klinischen Studien zu einem anderen Arzneimittel beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Primäre Hyperlipidämie
In 7 doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien wurden 807 Patienten mit primärer Hyperlipidämie (Altersbereich 18 bis 86 Jahre, 50 % Frauen, 90 % Kaukasier, 7 % Schwarze, 2 % Hispanoamerikaner, 1 % Asiaten) und erhöhtem LDL-C untersucht wurden über einen Zeitraum von 4 bis 24 Wochen mit 1,5 g/Tag bis 4,5 g/Tag Colesevelamhydrochlorid behandelt (Gesamtexposition 199 Patientenjahre).

Tabelle 1

Klinische Studien zu Colesevelamhydrochlorid bei primärer Hyperlipidämie: Nebenwirkungen wurden bei ≥ 2 % der Patienten und häufiger als bei Placebo berichtet

	Colesevelamhydrochlorid N = 807	Placebo N = 258
Verstopfung	11,0 %	7,0 %
Dyspepsie	8,3 %	3,5 %
Brechreiz	4,2 %	3,9 %
Unfallverletzung	3,7 %	2,7 %
Asthenie	3,6 %	1,9 %
Pharyngitis	3,2 %	1,9 %
Grippesyndrom	3,2 %	3,1 %
Rhinitis	3,2 %	3,1 %
Myalgie	2,1 %	0,4 %

Pädiatrische Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren
In einer 8-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Jungen und postmenarchale Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit HeFH (n=194) mit Colesevelamhydrochlorid-Tabletten (1,9 bis 3,8 g, täglich) behandelt. oder Placebo-Tabletten.

Tabelle 2

Klinische Studie von Colesevelamhydrochlorid für primäre Hyperlipidämie bei pädiatrischen HeFH-Patienten: Nebenwirkungen wurden bei ≥2 % der Patienten und häufiger als bei Placebo berichtet

	Colesevelamhydrochlorid N = 129	Placebo N = 65
Nasopharyngitis	6,2 %	4,6 %
Kopfschmerzen	3,9 %	3,1 %
Ermüdung	3,9 %	1,5 %
Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase	2,3 %	0,0 %
Rhinitis	2,3 %	0,0 %
Erbrechen	2,3 %	1,5 %

Die berichteten Nebenwirkungen während der zusätzlichen 18-wöchigen offenen Behandlungsperiode mit 3,8 g Colesevelamhydrochlorid pro Tag ähnelten denen während der Doppelblindperiode und umfassten Kopfschmerzen (7,6 %), Nasopharyngitis (5,4 %) und Infektionen der oberen Atemwege (4,9 %), Grippe (3,8 %) und Übelkeit (3,8 %).

Typ 2 Diabetes mellitus

In 5 doppelblinden, 12 bis 26 Wochen dauernden, placebokontrollierten klinischen Studien mit Zusatzkombinationen und 1 Monotherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wurden 1022 Patienten mit Colesevelamhydrochlorid behandelt. Die mittlere Expositionsdauer betrug 20 Wochen (Gesamtexposition 393 Patientenjahre). Die Patienten sollten 3,8 Gramm Colesevelamhydrochlorid pro Tag erhalten. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 55,7 Jahre, 52,8 % der Bevölkerung waren männlich und 61,9 % waren Kaukasier, 4,8 % waren Asiaten und 15,9 % waren Schwarze oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung einen durchschnittlichen Hämoglobin-A1c-Wert (HbA1c) von 8,2 % und 26 % hatten in der Vorgeschichte Hinweise auf mikrovaskuläre Komplikationen bei Diabetes.

Tabelle 3 zeigt Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Colesevelamhydrochlorid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Diese Nebenwirkungen waren zu Studienbeginn nicht vorhanden, traten unter Colesevelamhydrochlorid häufiger auf als unter Placebo und traten bei mindestens 2 % der mit Colesevelamhydrochlorid behandelten Patienten auf.

Tisch 3

Klinische Studien von Colesevelamhydrochlorid bei Typ-2-Diabetes: Nebenwirkungen wurden bei ≥ 2 % der Patienten und häufiger als bei Placebo berichtet

	Colesevelamhydrochlorid N=1022	Placebo N= 1010
Verstopfung	6,5 %	2,2 %
Hypoglykämie	3,4 %	3,1 %
Dyspepsie	2,8 %	1,0 %
Brechreiz	2,6 %	1,6 %
Hypertonie	2,6 %	1,9 %
Rückenschmerzen	2,3 %	1,3 %

Insgesamt 5,3 % der mit Colesevelamhydrochlorid behandelten Patienten und 3,6 % der mit Placebo behandelten Patienten wurden aufgrund von Nebenwirkungen aus den Diabetesstudien ausgeschlossen. Dieser Unterschied wurde hauptsächlich durch gastrointestinale Nebenwirkungen wie Bauchschmerzen und Verstopfung verursacht.

Ein Patient in der Zusatzstudie zu Sulfonylharnstoff brach die Behandlung ab, weil am ersten Tag der Einnahme von Colesevelamhydrochlorid ein Ausschlag am Körper und Blasenbildung im Mund auftraten, was auf eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Colesevelamhydrochlorid hinweisen könnte.

Hypertriglyceridämie

Patienten mit Nüchtern-Serum-TG-Werten über 500 mg/dl wurden von den klinischen Diabetes-Studien ausgeschlossen. In den Diabetes-Studien hatten 1292 (67,7 %) Patienten einen Nüchtern-TG-Serumspiegel zu Studienbeginn von weniger als 200 mg/dl, 426 (22,3 %) hatten einen Nüchtern-TG-Serumspiegel zu Studienbeginn zwischen 200 und weniger als 300 mg/dl, 175 (9,2 %) hatten zu Studienbeginn Nüchtern-TG-Serumspiegel zwischen 300 und 500 mg/dl, und 16 (0,8 %) hatten Nüchtern-Serum-TG-Spiegel von mindestens 500 mg/dl. Die mittlere Nüchtern-TG-Konzentration zu Studienbeginn betrug 160 mg/dl; Die mittlere Nüchtern-TG nach der Behandlung betrug 180 mg/dl in der Colesevelam-Hydrochlorid-Gruppe und 162 mg/dl in der Placebo-Gruppe. Die Therapie mit Colesevelamhydrochlorid führte in der Monotherapiestudie zu einem mittleren, placebokorrigierten Anstieg der Serum-TG von 9,7 % (p=0,03) und von 5 % (p=0,22), 11 % (p<0,001), 18 % (p<0,001). ) und 22 % (p<0,001) bei Zugabe zu Metformin, Pioglitazon, Sulfonylharnstoffen bzw. Insulin. Im Vergleich dazu führte Colesevelamhydrochlorid in einer 24-wöchigen Monotherapie-Studie zur Lipidsenkung zu einem mittleren Anstieg der Serum-TG um 5 % im Vergleich zu Placebo (p = 0,42).

Nüchtern-TG-Konzentrationen von ≥ 500 mg/dl traten in den Diabetes-Studien bei 0,9 % der mit Colesevelamhydrochlorid behandelten Patienten auf, verglichen mit 0,7 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei diesen Patienten waren die TG-Konzentrationen unter Colesevelamhydrochlorid (Median 606 mg/dl; Interquartilbereich 570–794 mg/dl) ähnlich denen, die unter Placebo beobachtet wurden (Median 663 mg/dl; Interquartilbereich 542–984 mg/dl). Fünf (0,6 %) Patienten unter Colesevelamhydrochlorid und 3 (0,3 %) Patienten unter Placebo entwickelten TG-Erhöhungen > 1000 mg/dl.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Während der Diabetes-Studien betrug die Häufigkeit von Patienten mit schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Herz-Kreislauf-System 2,2 % (22/1022) in der Colesevelamhydrochlorid-Gruppe und 1 % (10/1010) in der Placebo-Gruppe. Diese Gesamtraten umfassten unterschiedliche Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt, Aortenstenose und Bradykardie); Daher ist die Bedeutung dieses Ungleichgewichts unbekannt.

6.2 Erfahrung nach dem Inverkehrbringen

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Colesevelamhydrochlorid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen[see Drug Interactions (7)]: Erhöhte Anfallsaktivität oder verringerte Phenytoinspiegel bei Patienten, die Phenytoin erhalten, verringerte International Normalized Ratio (INR) bei Patienten, die eine Warfarin-Therapie erhalten, und erhöhtes Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) bei Patienten, die eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie erhalten

Magen-Darm: Darmverschluss (bei Patienten mit Darmverschluss oder -resektion in der Vorgeschichte), Dysphagie oder Speiseröhrenverschluss (was gelegentlich einen medizinischen Eingriff erfordert), Kotstauung, Pankreatitis, Blähungen, Verschlimmerung von Hämorrhoiden und erhöhte Transaminasen

Laboranomalien: Hypertriglyceridämie

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Wechselwirkungen mit Colesevelamhydrochlorid, die die Exposition gegenüber dem Begleitmedikament verringern

Tabelle 4 enthält eine Liste von Arzneimitteln, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Colesevelamhydrochlorid die Exposition der Begleitmedikation verringern, sowie Anweisungen zu deren Vorbeugung oder Behandlung.

Tabelle 4

Wechselwirkungen mit Colesevelamhydrochlorid, die die Exposition des Arzneimittels verringern

Begleitmedikation

Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung mit Colesevelamhydrochlorid kann die Exposition des Arzneimittels mit enger therapeutischer Breite verringern. In vivo Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigten eine Verringerung der Ciclosporin-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung mit Colesevelamhydrochlorid [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Intervention:	Verabreichen Sie das Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite mindestens 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid. Überwachen Sie gegebenenfalls den Arzneimittelspiegel.
Beispiele:	Cyclosporin
Phenytoin
Klinische Auswirkungen:	Nach der Markteinführung gab es Berichte über eine erhöhte Anfallsaktivität oder einen verringerten Phenytoinspiegel bei Patienten, die Phenytoin erhielten [see Adverse Reactions (6.2)].
Intervention:	Phenytoin 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreichen.
Schilddrüsenhormonersatztherapie
Klinische Auswirkungen:	In vivo Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigten eine Verringerung der Levothyroxin-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Colesevelamhydrochlorid [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Nach der Markteinführung gab es Berichte über einen Anstieg des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) bei Patienten, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten [see Adverse Reactions (6.2)].
Intervention:	Führen Sie 4 Stunden vor der Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid eine Schilddrüsenhormonersatztherapie durch.
Warfarin
Klinische Auswirkungen:	Nach der Markteinführung gab es Berichte über einen verringerten INR-Wert bei Patienten, die eine Warfarin-Therapie erhielten [see Adverse Reactions (6.2)].
Intervention:	Überwachen Sie den INR-Wert häufig während der Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid und danach in regelmäßigen Abständen.
Orale Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Norethindron enthalten
Klinische Auswirkungen:	In vivo Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigten eine Verringerung der Exposition von Ethinylestradiol und Norethindron bei gleichzeitiger Anwendung mit Colesevelamhydrochlorid [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Intervention:	Verabreichen Sie orale Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Norethindron enthalten, 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid.
Olmesartan Medoxomil
Klinische Auswirkungen:	In vivo Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigten einen Rückgang von Olmesartanmedoxomil bei gleichzeitiger Anwendung mit Colesevelamhydrochlorid [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Intervention:	Olmesartanmedoxomil 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreichen.
Sulfonylharnstoffe
Klinische Auswirkungen:	In vivo Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigten einen Rückgang der Sulfonylharnstoffe bei gleichzeitiger Gabe von Colesevelamhydrochlorid [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Intervention:	Sulfonylharnstoffe 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreichen.
Beispiele:	Glimepirid, Glipizid und Glyburid
Orale Vitaminpräparate
Klinische Auswirkungen:	Colesevelamhydrochlorid kann die Aufnahme der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K verringern [see Warnings and Precautions (5.3)].
Intervention:	Patienten, die eine orale Vitaminergänzung erhalten, sollten ihre Vitamine mindestens 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid einnehmen.

7.2 Wechselwirkungen mit Colesevelamhydrochlorid, die die Exposition der Begleitmedikation erhöhen

Tabelle 5

Wechselwirkungen mit Colesevelamhydrochlorid, die die Exposition der Begleitmedikation erhöhen

Metformin Extended Release (ER)
Klinische Auswirkungen:	In vivo Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigten einen Anstieg der verlängerten Freisetzung (ER) von Metformin bei gleichzeitiger Anwendung mit Colesevelamhydrochlorid [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Intervention:	Überwachen Sie die Blutzuckerkontrolle der Patienten.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Colesevelamhydrochlorid wird nach oraler Verabreichung nicht systemisch resorbiert und es ist nicht zu erwarten, dass die Anwendung bei Müttern zu einer Exposition des Fötus gegenüber dem Arzneimittel führt. Die begrenzten verfügbaren Daten zur Anwendung von Colesevelamhydrochlorid reichen nicht aus, um ein arzneimittelbedingtes Risiko schwerer angeborener Missbildungen oder Fehlgeburten festzustellen. In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bei Ratten oder Kaninchen, die Colesevelamhydrochlorid während der fetalen Organogenese dem 8- bzw. 5-fachen der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von 3,75 g/Tag ausgesetzt waren, keine Hinweise auf maternale oder fötale Toxizität gefunden , basierend auf der Körperoberfläche (mg/m).2). Bei Ratten, denen das Fünffache der MRHD verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf das Überleben und die Entwicklung der Nachkommen beobachtet (siehe Daten). Colesevelamhydrochlorid kann die Absorption fettlöslicher Vitamine verringern [see Warnings and Precautions (5.3)]. Es liegen keine Daten zur Wirkung von Colesevelamhydrochlorid auf die Aufnahme fettlöslicher Vitamine bei schwangeren Frauen vor. Wenn die Patientin während der Einnahme von Colesevelamhydrochlorid schwanger wird, sollte die Patientin darüber informiert werden, dass bei fortgesetzter Anwendung während der Schwangerschaft kein klinischer Nutzen bekannt ist.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Daten

Menschliche Daten

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Colesevelamhydrochlorid bei schwangeren Frauen vor.

Nach der Markteinführung gab es selten Berichte über Schwangerschaften unter der Anwendung von Colesevelamhydrochlorid und ein kausaler Zusammenhang mit angeborenen Anomalien wurde nicht nachgewiesen.

Tierdaten

Bei trächtigen Ratten, denen vom 7. bis zum 17. Trächtigkeitstag über die Nahrung Dosen von 0,3, 1,0 und 3,0 g/kg/Tag Colesevelamhydrochlorid verabreicht wurden, wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Die Exposition bei 3,0 g/kg/Tag betrug das Achtfache der menschlichen Exposition bei 3,75 g/Tag MRHD, basierend auf der Körperoberfläche (mg/m).2).

Bei trächtigen Kaninchen, denen vom 6. bis zum 18. Trächtigkeitstag per Schlundsonde Dosen von 0,1, 0,5 und 1,0 g/kg/Tag Colesevelamhydrochlorid verabreicht wurden, wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Die Exposition bei 1,0 g/kg/Tag betrug das Fünffache der menschlichen Exposition bei 3,75 g/Tag MRHD, basierend auf der Körperoberfläche (mg/m).2).

Bei trächtigen Ratten, denen vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 21. Laktationstag (Entwöhnung) per Schlundsonde Dosen von 0,1, 0,3, 1,0 g/kg/Tag Colesevelamhydrochlorid verabreicht wurden, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf das Überleben und die Entwicklung beobachtet. Die Exposition bei 1,0 g/kg/Tag betrug das Fünffache der menschlichen Exposition bei 3,75 g/Tag MRHD, basierend auf der Körperoberfläche (mg/m).2).

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht
Colesevelamhydrochlorid wird nach oraler Verabreichung von der Mutter nicht systemisch resorbiert und es ist nicht zu erwarten, dass das Kind während des Stillens Colesevelamhydrochlorid ausgesetzt wird.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Empfängnisverhütung

Die Anwendung von Colesevelamhydrochlorid kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verringern. Empfehlen Sie Patienten, mindestens 4 Stunden vor der Einnahme von Colesevelamhydrochlorid orale Kontrazeptiva einzunehmen [see Drug Interactions (7)].

8.4 Pädiatrische Verwendung

Primäre Hyperlipidämie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Colesevelamhydrochlorid zur Senkung des LDL-C-Spiegels bei Jungen und postmenarchalen Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit HeFH, die trotz einer adäquaten Studie mit Ernährungstherapie und Lebensstiländerung nicht in der Lage sind, die LDL-C-Zielwerte zu erreichen, wurden nachgewiesen. Die Verwendung von Colesevelamhydrochlorid für diese Indikation wird durch eine Studie an 129 mit Colesevelamhydrochlorid behandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit HeFH gestützt [see Clinical Studies (14.1)]. Zu den Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Placebo, jedoch nicht bei Erwachsenen, häufig beobachtet wurden, gehörten Kopfschmerzen (3,9 %), Anstieg der Kreatinphosphokinase (2,3 %) und Erbrechen (2,3 %). [see Adverse Reactions (6.1)]. Im Vergleich zu Placebo gab es bei heranwachsenden Jungen und Mädchen keine signifikanten Auswirkungen auf den Gehalt an fettlöslichen Vitaminen oder Gerinnungsfaktoren. Aufgrund der Tablettengröße von Colesevelamhydrochlorid wird Colesevelamhydrochlorid zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen [see Dosage and Administration (2.2, 2.4)]. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Colesevelamhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten mit HeFH unter 10 Jahren oder bei Frauen vor der Menarchie wurde nicht nachgewiesen.

Typ 2 Diabetes mellitus

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Colesevelamhydrochlorid zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei pädiatrischen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist nicht erwiesen. Die Wirksamkeit wurde in einer 6-monatigen, adäquaten und gut kontrollierten Studie an 141 mit Colesevelamhydrochlorid behandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Primäre Hyperlipidämie
Von den 1350 Patienten, die an den klinischen Studien zu Hyperlipidämie teilnahmen, waren 349 (26 %) ≥ 65 Jahre alt und 58 (4 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Typ 2 Diabetes mellitus

Von den 2048 Patienten, die an den sechs Diabetesstudien teilnahmen, waren 397 (19 %) ≥ 65 Jahre alt und 36 (2 %) waren ≥ 75 Jahre alt. In diesen Studien wurde der antidiabetischen Hintergrundtherapie zusätzlich Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag oder Placebo hinzugefügt. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

8.6 Nierenfunktionsstörung

Typ 2 Diabetes mellitus

Von den 2048 Patienten, die in die sechs Diabetes-Studien aufgenommen wurden, hatten 807 (39 %) eine leichte Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance). [CrCl] 50–<80 ml/min), 61 (3 %) hatten eine mittelschwere Niereninsuffizienz (CrCl 30–<50 ml/min) und keiner hatte eine schwere Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min), wie anhand des Ausgangsserumkreatinins geschätzt unter Verwendung der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease). Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten mit einer CrCl < 50 ml/min (n = 53) und Patienten mit einer CrCl ≥ 50 ml/min (n = 1.075) in der Zusatztherapie zu Metformin, Sulfonylharnstoffen und Insulin beobachtet Diabetes-Studien. In der Monotherapie-Studie und der Zusatzstudie zur Pioglitazon-Studie hatten nur 3 bzw. 5 Patienten eine mittelschwere Niereninsuffizienz.

10. Überdosierung

Colesevelamhydrochlorid wird nicht resorbiert und das Risiko einer systemischen Toxizität ist gering. Übermäßige Dosen von Colesevelamhydrochlorid können schwerwiegendere lokale gastrointestinale Wirkungen (z. B. Verstopfung) hervorrufen.

11. Beschreibung der Colesevelam-Tabletten

Colesevelamhydrochlorid ist ein nicht resorbierbares, polymeres, lipidsenkendes und glukosesenkendes Mittel zur oralen Verabreichung. Colesevelamhydrochlorid ist ein Gallensäure-bindendes Molekül mit hoher Kapazität.

Colesevelamhydrochlorid ist Poly(allylaminhydrochlorid), das mit Epichlorhydrin vernetzt und mit 1-Bromodecan und (6-Bromohexyl)-trimethylammoniumbromid alkyliert ist. Die chemische Bezeichnung (IUPAC) von Colesevelamhydrochlorid lautet Allylaminpolymer mit 1-Chlor-2,3-epoxypropan. [6-(allylamino)-hexyl]Trimethylammoniumchlorid und N-Allyldecylamin, Hydrochlorid. Die chemische Struktur von Colesevelamhydrochlorid wird durch die folgende Formel dargestellt:

wobei (a) Allylamin-Monomereinheiten darstellt, die weder durch die Alkylierungsmittel 1-Bromdecan noch durch (6-Bromhexyl)-trimethylammoniumbromid alkyliert oder durch Epichlorhydrin vernetzt wurden; (b) stellt Allylamineinheiten dar, die mit Epichlorhydrin vernetzt wurden; (c) steht für Allylamineinheiten, die mit einer Decylgruppe alkyliert wurden; (d) stellt Allylamineinheiten dar, die mit einer (6-Trimethylammonium)hexylgruppe alkyliert wurden, und m stellt eine Zahl ≥ 100 dar, um ein ausgedehntes Polymernetzwerk anzuzeigen. Ein kleiner Teil der Amine ist dialkyliert und in der obigen Formel nicht aufgeführt. Die Struktur impliziert keine regelmäßige Reihenfolge der Gruppen; Es wird erwartet, dass Vernetzung und Alkylierung zufällig entlang der Polymerketten erfolgen. Ein großer Teil der Amine wird protoniert. Das Polymer wird in der Hydrochloridform dargestellt; Ein kleiner Teil der Halogenide ist Bromid. Colesevelamhydrochlorid ist hydrophil und wasserunlöslich.

Colesevelamhydrochlorid-Tabletten sind cremefarbene bis hellgelbe, ovale Filmtabletten mit dem Aufdruck „C625“ auf einer Seite. Darüber hinaus enthält jede Tablette die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat. Das Beschichtungsmaterial enthält Hypromellose und Propylenglykol. Colesevelamhydrochlorid-Tabletten sind mit essbarer Tinte bedruckt, die Schellack, Eisenoxidschwarz und Propylenglykol enthält.

12. Colesevelam-Tabletten – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Primäre Hyperlipidämie: Colesevelamhydrochlorid, der pharmazeutische Wirkstoff in Colesevelamhydrochlorid, ist ein nicht resorbierbares, lipidsenkendes Polymer, das Gallensäuren im Darm bindet und so deren Rückresorption behindert. Wenn der Gallensäurepool erschöpft ist, wird das Leberenzym Cholesterin-7-α-hydroxylase hochreguliert, was die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren erhöht. Dies führt zu einem erhöhten Bedarf an Cholesterin in den Leberzellen, was zu einem doppelten Effekt führt: Erhöhung der Transkription und Aktivität des Cholesterin-Biosyntheseenzyms HMG-CoA-Reduktase und Erhöhung der Anzahl hepatischer LDL-Rezeptoren. Diese kompensatorischen Effekte führen zu einer erhöhten Clearance von LDL-C aus dem Blut, was zu einem verringerten LDL-C-Spiegel im Serum führt. Der Serum-TG-Spiegel kann ansteigen oder unverändert bleiben.

Typ 2 Diabetes mellitus: Der Mechanismus, durch den Colesevelamhydrochlorid die Blutzuckerkontrolle verbessert, ist unbekannt.

12.2 Pharmakodynamik

Eine maximale therapeutische Reaktion auf die lipidsenkende Wirkung von Colesevelamhydrochlorid wurde innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieb während der Langzeittherapie bestehen. In den klinischen Studien zu Diabetes wurde zunächst nach 4 bis 6 Behandlungswochen eine therapeutische Reaktion auf Colesevelamhydrochlorid, die sich in einer Senkung des HbA1c widerspiegelte, festgestellt und erreichte nach 12 bis 18 Behandlungswochen eine maximale oder nahezu maximale Wirkung.

12.3 Pharmakokinetik

Absorption

Colesevelamhydrochlorid ist ein hydrophiles, wasserunlösliches Polymer, das nicht durch Verdauungsenzyme hydrolysiert und nicht absorbiert wird.

Verteilung

Colesevelamhydrochlorid wird nicht resorbiert und ist daher auf den Magen-Darm-Trakt beschränkt.

Beseitigung

Stoffwechsel

Colesevelamhydrochlorid wird nicht systemisch metabolisiert und beeinträchtigt keine systemischen Arzneimittel-metabolisierenden Enzyme wie Cytochrom P450.

Ausscheidung
Bei 16 gesunden Freiwilligen wurden durchschnittlich 0,05 % der verabreichten Radioaktivität von einer einzigen Person aufgenommen 14Die Dosis von C-markiertem Colesevelamhydrochlorid wurde mit dem Urin ausgeschieden.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Colesevelam und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurden untersucht in vitro Studien und bestätigt in in vivo Studien. In vitro Studien zeigten, dass Cephalexin, Metformin und Ciprofloxacin eine vernachlässigbare Bindung an Colesevelamhydrochlorid aufwiesen. Daher ein in vivo Eine pharmakokinetische Wechselwirkung von Colesevelamhydrochlorid mit diesen Arzneimitteln ist unwahrscheinlich. Es wurde festgestellt, dass Colesevelamhydrochlorid keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Aspirin, Atenolol, Digoxin, Enalapril, Fenofibrat, Lovastatin, Metoprolol, Phenytoin, Pioglitazon, Chinidin, Rosiglitazon, Sitagliptin, Valproinsäure und Warfarin hat. Die Ergebnisse zusätzlicher in vivo Arzneimittelwechselwirkungen von Colesevelamhydrochlorid sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6

Mittlere Änderung der Arzneimittelexposition (AUC0 bis ∞ und Cmax) bei Verabreichung mit Colesevelamhydrochlorid (3,75 g)*

Arzneimittel	Dosis	Mitverwaltet		1 Stunde vorher Colesevelamhydrochlorid		4 Stunden vorher Colesevelamhydrochlorid
		AUC0 bis ∞	Cmax	AUC0 bis ∞	Cmax	AUC0 bis ∞	Cmax
Cyclosporin	200 mg	-34 %	-44 %	N / A	N / A	N / A	N / A
Ethinyl Östradiol†	0,035 mg	-24 %	-24 %	-18%	-1%	-12 %	0%
Glimepirid	4 mg	-18%	-8%	N / A	N / A	-6%	3%
Glipizid	20 mg	-12 %	-13%	N / A	N / A	-4%	0%
Glyburid	3 mg	-32 %	-47 %	-20 %	-15%	-7%	4 %
Levothyroxin	600 µg	-22 %	-33%	6 %	-2%	1 %	8 %
Metformin ER	1500 mg	44 %	8 %	N / A	N / A	N / A	N / A
Norethindron†	1 mg	-1%	-20 %	5 %	-3%	6 %	7 %
Olmesartan Medoxomil	40 mg	-39%	-28 %	N / A	N / A	-15%	-4%
Repaglinid	2 mg	-7%	-19%	-6%	-1%	N / A	N / A
Verapamil mit verzögerter Freisetzung	240 mg	-31 %	-11%	N / A	N / A	N / A	N / A

*Bei Verapamil betrug die Dosis von Colesevelamhydrochlorid 4,5 g.

†Orales Kontrazeptivum mit Norethindron und Ethinylestradiol

N/A – nicht verfügbar

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese
Eine 104-wöchige Kanzerogenitätsstudie mit Colesevelamhydrochlorid wurde an CD-1-Mäusen mit oralen Nahrungsdosen von bis zu 3 g/kg/Tag durchgeführt. Diese Dosis entsprach ungefähr dem 50-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis von 4,5 g/Tag, basierend auf dem Körpergewicht, mg/kg. Es gab keine signifikanten medikamenteninduzierten Tumorbefunde bei männlichen oder weiblichen Mäusen. In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie mit Colesevelamhydrochlorid an Harlan Sprague-Dawley-Ratten wurde bei männlichen Ratten bei Dosen von mehr als 1,2 g/kg/Tag (ungefähr das 20-fache des Maximums) ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von Pankreas-Azinuszelladenomen beobachtet menschliche Dosis, basierend auf dem Körpergewicht, mg/kg) (nur Trendtest). Ein statistisch signifikanter Anstieg des Schilddrüsen-C-Zell-Adenoms wurde bei weiblichen Ratten bei 2,4 g/kg/Tag beobachtet (ungefähr das 40-fache der maximalen menschlichen Dosis, basierend auf dem Körpergewicht, mg/kg).

Mutagenese
Colesevelamhydrochlorid und vier in der Arzneimittelsubstanz enthaltene Abbaustoffe wurden im Ames-Test und einem Chromosomenaberrationstest an Säugetieren auf Mutagenität untersucht. Die 4 Abbaustoffe und ein Extrakt der Ausgangsverbindung zeigten in einer Studie keine genetische Toxizität in vitro Bakterienmutagenesetest in S. typhimurium und E. coli (Ames-Test) mit oder ohne metabolische Aktivierung der Rattenleber. Ein Extrakt der Ausgangsverbindung war im Chromosomenaberrationstest an Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung positiv und bei fehlender metabolischer Aktivierung negativ. Die Ergebnisse des CHO-Zell-Chromosomenaberrationstests mit zwei der vier Abbauprodukte, Decylamin-HCl und Aminohexyltrimethyl-Ammoniumchlorid-HCl, waren bei fehlender metabolischer Aktivierung zweideutig und bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung negativ. Die anderen beiden Abbaustoffe, Didecylamin-HCl und 6-Decylaminohexyltrimethyl-Ammoniumchlorid-HCl, waren in Gegenwart und Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Colesevelamhydrochlorid beeinträchtigte die Fruchtbarkeit bei Ratten bei Dosen von bis zu 3 g/kg/Tag (ungefähr das 50-fache der maximalen menschlichen Dosis, basierend auf dem Körpergewicht, mg/kg).

13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Studien zur Reproduktionstoxikologie

Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 3 g/kg/Tag bzw. 1 g/kg/Tag (ungefähr das 50- bzw. 17-fache der maximalen menschlichen Dosis, basierend auf dem Körpergewicht, mg/kg) durchgeführt ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus durch Colesevelamhydrochlorid.

14. Klinische Studien

14.1 Primäre Hyperlipidämie

Colesevelamhydrochlorid senkt das Gesamtcholesterin (TC), LDL-C, Apolipoprotein B (Apo B) und nicht hochdichtes Lipoproteincholesterin (nicht HDL-C), wenn es allein oder in Kombination mit einem Statin bei Patienten mit primärer Hyperlipidämie verabreicht wird.

Ungefähr 1.600 Patienten wurden in 9 klinischen Studien mit Behandlungsdauern zwischen 4 und 50 Wochen untersucht. Mit Ausnahme einer offenen, unkontrollierten Langzeitverlängerungsstudie waren alle Studien multizentrisch, randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. Eine maximale therapeutische Reaktion auf Colesevelamhydrochlorid wurde innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieb während der Langzeittherapie bestehen.

Monotherapie
In einer Studie an Patienten mit LDL-C-Werten zwischen 130 mg/dl und 220 mg/dl (Mittelwert 158 ​​mg/dl) wurde Colesevelamhydrochlorid 24 Wochen lang in aufgeteilten Dosen zum Morgen- und Abendessen verabreicht.

Wie in Tabelle 7 gezeigt, betrug die mittlere LDL-C-Reduktion 15 % bzw. 18 % bei den Dosen 3,8 g und 4,5 g. Die jeweiligen mittleren TC-Reduktionen betrugen 7 % bzw. 10 %. Die durchschnittliche Apo-B-Reduktion betrug in beiden Behandlungsgruppen 12 %. Colesevelamhydrochlorid erhöhte in beiden Dosen HDL-C um 3 %. Bei beiden Colesevelamhydrochlorid-Dosierungen wurde ein Anstieg der TG um 9 bis 10 % beobachtet, die Veränderungen unterschieden sich jedoch statistisch nicht von Placebo.

Tabelle 7

Reaktion auf eine Colesevelam-Hydrochlorid-Monotherapie in einer 24-wöchigen Studie – Prozentuale Veränderung der Lipidparameter gegenüber dem Ausgangswert

Gramm/ Tag	N	TC	LDL-C	Apo B	HDL-C*	Nicht-HDL-C	TG*
Placebo	88	+1	0	0	–1	+1	+5
3,8 g (6 Tabletten)	95	–7†	-15†	–12†	+3†	–10†	+10
4,5 g (7 Tabletten)	94	–10†	–18†	–12†	+3	–13†	+9

* Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
†p weniger als 0,05 für Lipidparameter im Vergleich zu Placebo, für Apo B im Vergleich zum Ausgangswert

In einer Studie an 98 Patienten mit LDL-C-Werten zwischen 145 mg/dl und 250 mg/dl (Mittelwert 169 mg/dl) wurden 3,8 g Colesevelamhydrochlorid 6 Wochen lang als Einzeldosis zum Frühstück und als Einzeldosis zum Abendessen verabreicht oder als geteilte Dosis zum Frühstück und Abendessen. Die durchschnittliche LDL-C-Reduktion betrug 18 %, 15 % bzw. 18 % für die drei Dosierungsschemata. Die Reduktionen bei diesen drei Therapien unterschieden sich statistisch gesehen nicht voneinander.

Kombinationstherapie

Die gleichzeitige Verabreichung von Colesevelamhydrochlorid und einem Statin (Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin) zeigte in drei klinischen Studien eine additive Senkung des LDL-C. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 184 mg/dl in der Atorvastatin-Studie (Bereich 156 bis 236 mg/dl), 171 mg/dl in der Lovastatin-Studie (Bereich 115 bis 247 mg/dl) und 188 mg/dl in der Studie Simvastatin-Studie (Bereich 148 bis 352 mg/dl). Wie in Tabelle 8 gezeigt, führten Colesevelamhydrochlorid-Dosen von 2,3 g bis 3,8 g zu einer zusätzlichen Senkung des LDL-C um 8 % bis 16 % im Vergleich zu Statin allein.

Tabelle 8

Reaktion auf Colesevelamhydrochlorid in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin oder Lovastatin – Prozentuale Änderung der Lipidparameter

Dosis/Tag	N	TC	LDL-C	Apo B	HDL-C*	Nicht-HDL-C	TG*
Atorvastatin-Studie (4 Wochen)
Placebo	19	+4	+3	-3	+4	+4	+10
Atorvastatin 10 mg	18	–27†	–38†	–32†	+8	–35†	–24†
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/ Atorvastatin 10 mg	18	–31†	–48†	–38†	+11	–40†	–1
Atorvastatin 80 mg	20	–39†	–53†	–46†	+6	–50†	–33†
Simvastatin-Studie (6 Wochen)
Placebo	33	–2	–4	–4†	-3	–2	+6†
Simvastatin 10 mg	35	–19†	–26†	–20†	+3†	–24†	–17†
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/ Simvastatin 10 mg	34	–28†	–42†	–33†	+10†	–37†	–12†
Simvastatin 20 mg	39	–23†	–34†	–26†	+7†	–30†	–12†
Colesevelamhydrochlorid 2,3 g/ Simvastatin 20 mg	37	–29†	–42†	–32†	+4†	–37†	–12†
Lovastatin-Studie (4 Wochen)
Placebo	26	+1	0	0	+1	+1	+1
Lovastatin 10 mg	26	–14†	–22†	–16†	+5	–19†	0
Colesevelamhydrochlorid 2,3 g/ Lovastatin 10 mg Zusammen	27	–21†	–34†	–24†	+4	–27†	–1
Colesevelamhydrochlorid 2,3 g/Lovastatin 10 mg Einzeln	23	–21†	–32†	–24†	+2	–28†	–2

*Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

†p weniger als 0,05 für Lipidparameter im Vergleich zu Placebo, für Apo B im Vergleich zum Ausgangswert

In allen drei Studien war die LDL-C-Reduktion, die mit der Kombination von Colesevelamhydrochlorid und einer gegebenen Statin-Therapie erreicht wurde, statistisch gesehen besser als die, die mit Colesevelamhydrochlorid oder dieser Statin-Dosis allein erreicht wurde. Die LDL-C-Reduktion mit 80 mg Atorvastatin unterschied sich statistisch nicht signifikant von der Kombination aus 3,8 g Colesevelamhydrochlorid und 10 mg Atorvastatin.

Kindertherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Colesevelamhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten wurden in einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie, gefolgt von einer offenen Phase, an 194 Jungen und postmenarchalen Mädchen im Alter von 10 bis 18 Jahren untersucht 17 Jahre alt (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit HeFH, Einnahme einer stabilen Dosis eines von der FDA zugelassenen Statins (mit LDL-C-Wert über 130 mg/dL) oder keine Behandlung mit einer lipidsenkenden Therapie (mit LDL-C-Wert über 160). mg/dL). Diese Studie umfasste drei Phasen: eine einfach verblindete Placebo-Stabilisierungsphase; eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenbehandlungsperiode; und eine 18-wöchige, offene Behandlungsperiode. Siebenundvierzig (24 %) Patienten nahmen Statine ein und 147 (76 %) Patienten waren zum Zeitpunkt des Screenings statinnaiv. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert am ersten Tag betrug etwa 199 mg/dl.

Während der doppelblinden Behandlungsphase wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung zugeteilt: Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag (n=64), Colesevelamhydrochlorid 1,9 g/Tag (n=65) oder Placebo (n=65). Insgesamt schlossen 186 Patienten die doppelblinde Behandlungsphase ab. Nach 8-wöchiger Behandlung senkte Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag die Plasmaspiegel von LDL-C, Nicht-HDL-C, TC und Apo B signifikant und erhöhte HDL-C signifikant. Im Vergleich zu Placebo wurde ein moderater, statistisch nicht signifikanter Anstieg der TG beobachtet (Tabelle 9).

Tabelle 9

Reaktion auf Colesevelamhydrochlorid 3,8 g im Vergleich zu Placebo bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren – Mittlere prozentuale Änderung der Lipidparameter vom Ausgangswert bis Woche 8

Behandlung Unterschied	TC (N=128)	LDL-C (N=128)	Apo B (N=124)	HDL-C (N=128)	Nicht-HDL-C (N=128)	TG*(N=128)
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g vs. Placebo	-7†	-13†	-8†	+6†	-11†	+5

*Für Triglyceride: mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
†p≤0,05 für Lipidparameter im Vergleich zu Placebo. Die Werte stellen den LS-Mittelwert dar. In dieser Tabelle sind nur Patienten mit Werten sowohl zum Studienbeginn als auch zum Studienendpunkt enthalten. Der Studienausgangswert wurde als der letzte Wert definiert, der vor oder am Tag 1 vor der ersten Dosis der randomisierten Studienmedikation gemessen wurde.

Die Ergebnisse basierten auf der ITT-Population mit LOCF.

Während des offenen Behandlungszeitraums wurden die Patienten mit 3,8 g Colesevelamhydrochlorid pro Tag behandelt. Insgesamt schlossen 173 (89 %) Patienten die 26-wöchige Behandlung ab. Die Ergebnisse in Woche 26 stimmten mit denen in Woche 8 überein.

14.2 Diabetes mellitus Typ 2

Colesevelamhydrochlorid wurde als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, Pioglitazon, Sulfonylharnstoffen und Insulin untersucht. In diesen Studien wurden Colesevelamhydrochlorid und Placebo entweder als 3 Tabletten zweimal täglich zum Mittag- und Abendessen oder als 6 Tabletten allein zum Abendessen verabreicht.

Monotherapie

Die Wirksamkeit von Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag als Anti-Diabetes-Monotherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 357 Patienten (176 Colesevelamhydrochlorid und 181 Placebo) mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht, die therapienaiv waren oder bereits behandelt worden waren innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn keine antihyperglykämischen Medikamente erhalten haben. Bei 13 % der mit Colesevelamhydrochlorid behandelten Patienten und bei 16 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde über den Einsatz von Statinen zu Studienbeginn berichtet.

Colesevelamhydrochlorid führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Senkung des HbA1c um 0,27 % (Tabelle 10).

Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug in der Monotherapie-Studie 121 mg/dl. Die Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid führte zu einer placebokorrigierten Senkung des LDL-C um 11 %. Die Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid reduzierte auch Serum-TC, ApoB und Nicht-HDL-C (Tabelle 11). Die mittlere Veränderung des Körpergewichts betrug -0,6 kg für Colesevelamhydrochlorid und -0,7 kg für die Placebo-Behandlungsgruppen.

Tabelle 10

Glykämische Parameter in einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie von Colesevelamhydrochlorid-Monotherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

	Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag	Placebo
HbA1c (%), Bedeuten
N	175	169
Grundlinie	8.25	8.17
Änderung gegenüber dem Ausgangswert*	-0,26	0,01
Behandlungsunterschied (p-Wert)	-0,27(p=0,013)
FPG (mg/dl), Mittelwert
N	172	166
Grundlinie	172	168
Änderung gegenüber dem Ausgangswert*	-4.6	5.7
Behandlungsunterschied (p-Wert)	-10,3(p=0,037†)

* Mittelwertänderung nach der Methode der kleinsten Quadrate, berechnet aus einem Modell der Kovarianzanalyse

†Nomineller p=Wert, nicht kontrolliert für Multiplizitätstests

FPG = Nüchternplasmaglukose

Tabelle 11

Prozentuale Veränderung der Lipidparameter in einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie zur Colesevelamhydrochlorid-Monotherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Dosis/Tag	N *	TC	LDL-C	Apo B	HDL-C	Nicht-HDL-C	TG †
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g	162	-3.3‡	-10,0‡	-5.6‡	1.7	-4.4 ‡	15.5
Placebo	160	1.8	1.2	0,9	-0,1	3,0	5.8

* Die Anzahl der Patienten mit analysierbaren Daten, d. h. einem Ausgangswert und einem Wert nach der Behandlung (letzte übertragene Beobachtung), variierte geringfügig zwischen den verschiedenen Parametern. Das angegebene N stellt die kleinste Anzahl von Patienten dar, die für einen Parameter in die Analyse einbezogen wurden.

† Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

‡ p<0,001 für Lipidparameter im Vergleich zu Placebo (Dieses strengere Kriterium für die statistische Signifikanz berücksichtigt die Multiplizitätsprüfung der Lipidparameter, die sekundäre Endpunkte in den Diabetes-Studien waren.)

Ergänzende Kombinationstherapie

Die Wirksamkeit von Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wurde in 5 doppelblinden, placebokontrollierten Zusatztherapiestudien mit insgesamt 1691 Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von 7,5–9,5 % untersucht. Die Patienten wurden aufgenommen und erhielten ihre bereits bestehende, stabile Antidiabetika-Hintergrundtherapie. Bei 41 % der mit Colesevelamhydrochlorid behandelten Patienten und bei 48 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde über den Einsatz von Statinen zu Studienbeginn berichtet.

In drei Studien zur Zusatzkombinationstherapie (Metformin, Sulfonylharnstoff und Insulin) führte die Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid zu einer statistisch signifikanten Senkung des HbA1c um 0,5 % im Vergleich zu Placebo. Ähnliche placebokorrigierte Senkungen des HbA1c traten bei Patienten auf, die Colesevelamhydrochlorid in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoff oder Insulin-Monotherapie oder Kombinationen dieser Therapien mit anderen Antidiabetika erhielten. In der Pioglitazon-Studie führte die Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid zu einer statistisch signifikanten Senkung des HbA1c um 0,32 % im Vergleich zu Placebo. In den Studien zu Metformin, Pioglitazon und Sulfonylharnstoff führte die Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid im Vergleich zu Placebo auch zu einer statistisch signifikanten Verringerung des FPG um mindestens 14 mg/dl.

Colesevelamhydrochlorid hatte konsistente Auswirkungen auf HbA1c in allen Untergruppen von Alter, Geschlecht, Rasse, Body-Mass-Index und HbA1c-Ausgangswert. Die Auswirkungen von Colesevelamhydrochlorid auf HbA1c waren bei beiden Dosierungsschemata ebenfalls ähnlich (3 Tabletten zum Mittagessen und Abendessen oder 6 Tabletten allein zum Abendessen).

Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 104 mg/dl in der Metformin-Studie (Bereich 32–214 mg/dl), 107 mg/dl in der Pioglitazon-Studie (Bereich 48–263 mg/dl) und 106 mg/dl in der Sulfonylharnstoff-Studie Studie (Bereich 41–264 mg/dl), 102 mg/dl in der Insulinstudie (Bereich 35–204 mg/dl). In diesen Studien war die Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid mit einer 12- bis 16-prozentigen Senkung des LDL-C-Spiegels verbunden. Die prozentualen LDL-C-Abfälle waren in einem ähnlichen Ausmaß wie bei Patienten mit primärer Hyperlipidämie. Die Behandlung mit Colesevelamhydrochlorid war in den Studien mit Patienten unter Insulin, Patienten unter Sulfonylharnstoff und Patienten unter Pioglitazon mit einem statistisch signifikanten Anstieg der TG-Spiegel verbunden, nicht jedoch in der Studie mit Patienten unter Metformin. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhungen ist unbekannt. Colesevelamhydrochlorid ist bei Patienten mit TG-Werten > 500 mg/dl kontraindiziert [see Contraindications (4)], und eine regelmäßige Überwachung der Lipidparameter, einschließlich TG, wird empfohlen [see Warnings and Precautions (5.1) and Adverse Reactions (6.1)].

In keiner der Add-on-Kombinationsdiabetes-Studien stieg das Körpergewicht gegenüber dem Ausgangswert unter der Colesevelamhydrochlorid-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant an.

Zusätzliche Kombinationstherapie mit Metformin In einer 26-wöchigen Studie mit 316 Patienten, die bereits eine Behandlung mit Metformin allein (N=159) oder Metformin in Kombination mit anderen oralen Wirkstoffen (N=157) erhielten, wurde Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag oder Placebo zur antidiabetischen Hintergrundtherapie hinzugefügt. Insgesamt 60 % dieser Patienten erhielten ≥ 1.500 mg Metformin pro Tag. In Kombination mit Metformin führte Colesevelamhydrochlorid zu einer statistisch signifikanten, placebokorrigierten Senkung von HbA1c und FPG (Tabelle 12). Colesevelamhydrochlorid reduzierte auch TC, LDL-C, Apo B und Nicht-HDL-C (Tabelle 13). Die mittlere prozentuale Veränderung der Serum-LDL-C-Spiegel unter Colesevelamhydrochlorid im Vergleich zu Placebo betrug -16 % bei Statin-Anwendern und Statin-Nichtanwendern; Die mittlere prozentuale Veränderung der Serum-TG-Spiegel unter Colesevelamhydrochlorid im Vergleich zu Placebo betrug -2 % bei Statin-Anwendern und 10 % bei Statin-Nichtanwendern. Die mittlere Veränderung des Körpergewichts betrug -0,5 kg für Colesevelamhydrochlorid und -0,3 kg für Placebo.

Tabelle 12

Glykämische Parameter in einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie von Colesevelamhydrochlorid in Kombination mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

	Gesamte Patientenpopulation			Metformin allein			Metformin in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika
	Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag	Placebo	Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag		Placebo	Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag		Placebo
HbA1c (%), Mittelwert
N	148	152	79		76	69		76
Grundlinie	8.1	8.1	8.2		8.2	8.1		8,0
Änderung gegenüber dem Ausgangswert*	-0,4	0,2	-0,4		0,0	-0,4		0,3
Behandlungsunterschied (p-Wert)	-0,5(p<0,001)			-0,5(p=0,002)			-0,6(p<0,001)
FPG (mg/dl), Mittelwert
N	149	152	79		76	70		76
Grundlinie	178	174	184		180	171		168
Änderung gegenüber dem Ausgangswert*	-3	11	-7		8	0		13
Behandlungsunterschied (p-Wert)	-14(p=0,01)			-14(p=0,07)			-14(p=0,10)

* Mittelwertänderung nach der Methode der kleinsten Quadrate, berechnet aus einem Modell der Kovarianzanalyse

Tabelle 13

Prozentuale Veränderung der Lipidparameter in einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie mit Colesevelamhydrochlorid in Kombination mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Dosis/Tag	N*	TC	LDL-C	Apo B	HDL-C	Nicht-HDL- C	TG†
Gesamte Patientenpopulation
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g	125	-4‡	-12‡	-4‡	1	-6‡	12
Placebo	126	3	4	4	0	5	7
Metformin allein
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g	66	-3	-9	-2	1	-4	15
Placebo	61	2	0	1	-2	4	8
Metformin in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g	59	-6‡	-15‡	-6‡	1	-7‡	8
Placebo	65	4	7	7	2	6	5

*Die Anzahl der Patienten mit analysierbaren Daten, d. h. einem Ausgangswert und einem Wert nach der Behandlung (letzte übertragene Beobachtung), variierte geringfügig zwischen den verschiedenen Parametern. Das angegebene N stellt die kleinste Anzahl von Patienten dar, die für einen Parameter in die Analyse einbezogen wurden.

† Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

‡ p<0,001 für Lipidparameter im Vergleich zu Placebo (Dieses strengere Kriterium für die statistische Signifikanz berücksichtigt die Multiplizitätsprüfung der Lipidparameter, die sekundäre Endpunkte in den Diabetes-Studien waren.)

Ergänzende Kombinationstherapie mit Pioglitazon

Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag oder Placebo wurden in einer 24-wöchigen Studie mit 562 Patienten, die bereits eine Behandlung mit Pioglitazon allein (N=51) oder Pioglitazon in Kombination mit anderen oralen Wirkstoffen (N=511) erhielten, zur antidiabetischen Hintergrundtherapie hinzugefügt. Die meisten davon erhielten eine Doppeltherapie mit Metformin (N=298) oder eine Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (N=139). In Kombination mit einer Pioglitazon-basierten Therapie führte Colesevelamhydrochlorid im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Senkung von HbA1c und FPG (Tabelle 14). Colesevelamhydrochlorid reduzierte auch TC, LDL-C, Apo B und Nicht-HDL-C, erhöhte jedoch die Serum-TG (Tabelle 15). Die mittlere Veränderung des Körpergewichts betrug 0,8 kg unter Colesevelamhydrochlorid und 0,4 kg unter Placebo.

Tabelle 14

Glykämische Parameter in einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie zu Colesevelamhydrochlorid in Kombination mit einer Pioglitazon-basierten Therapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

	Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag	Placebo
HbA1c (%), Mittelwert
N	271	276
Grundlinie	8.2	8.1
Änderung gegenüber dem Ausgangswert*	-0,34	-0,02
Behandlungsunterschied (p-Wert)	-0,32 (0,0001)
FPG (mg/dl), Mittelwert
N	268	270
Grundlinie	155	157
Änderung gegenüber dem Ausgangswert*	-4,8	+9,9
Behandlungsunterschied (p-Wert)	-14,7 (<0,0001)

* Mittelwert der kleinsten Quadrate, berechnet anhand eines Kovarianzanalysemodells

Tabelle 15

Prozentuale Veränderung der Lipidparameter in einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie mit Colesevelamhydrochlorid in Kombination mit einer Pioglitazon-basierten Therapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Dosis/Tag	N*	TC	LDL-C	Apo B	HDL-C	Nicht-HDL-C	TG†
Gesamte Patientenkohorte
Colesevelam Hydrochlorid 3,8 g	262	-3‡	-9‡	-5‡	+3	-5‡	+14‡
Placebo	262	+3	+7	+4	+1	+5	+2

* Das angegebene N stellt die kleinste Anzahl von Patienten dar, die für einen Parameter in die Analyse einbezogen wurden.

† Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

‡ p<0,001 für Lipidparameter im Vergleich zu Placebo

Ergänzende Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff

In einer 26-wöchigen Studie mit 460 Patienten, die bereits mit Sulfonylharnstoff allein (N=156) oder Sulfonylharnstoff in Kombination mit anderen oralen Wirkstoffen (N=304) behandelt wurden, wurde Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag oder Placebo zur antidiabetischen Hintergrundtherapie hinzugefügt. Insgesamt 72 % dieser Patienten erhielten mindestens halbmaximale Dosen einer Sulfonylharnstofftherapie. In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff führte Colesevelamhydrochlorid zu einer statistisch signifikanten, placebokorrigierten Senkung von HbA1c und FPG (Tabelle 16). Colesevelamhydrochlorid reduzierte auch TC, LDL-C, Apo B und Nicht-HDL-C, erhöhte jedoch die Serum-TG (Tabelle 17). Die mittlere prozentuale Veränderung der Serum-LDL-C-Spiegel unter Colesevelamhydrochlorid im Vergleich zu Placebo betrug -18 % bei Statin-Anwendern und -15 % bei Statin-Nichtanwendern; Der mittlere prozentuale Anstieg der Serum-TG unter Colesevelamhydrochlorid im Vergleich zu Placebo betrug 29 % bei Statin-Anwendern und 9 % bei Statin-Nichtanwendern. Die mittlere Veränderung des Körpergewichts betrug 0,0 kg für Colesevelamhydrochlorid und -0,4 kg für Placebo.

Tabelle 16

Glykämische Parameter in einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie mit Colesevelamhydrochlorid in Kombination mit Sulfonylharnstoff bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

	Gesamte Patientenpopulation		Sulfonylharnstoff allein		Sulfonylharnstoff in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika
	Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag	Placebo	Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag	Placebo		Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag	Placebo
HbA1c (%), Mittelwert
N	218	218	69	80		149	138
Grundlinie	8.2	8.3	8.2	8.4		8.2	8.3
Änderung gegenüber dem Ausgangswert*	-0,3	0,2	-0,3	0,5		-0,4	0,0
Behandlungsunterschied (p-Wert)	-0,5 (p<0,001)		-0,8 (p<0,001)		-0,4 (p<0,001)
FPG (mg/dl), Mittelwert
N	218	217	70	80		148	137
Grundlinie	177	181	181	186		175	178
Änderung gegenüber dem Ausgangswert*	-4	10	3	15		-11	4
Behandlungsunterschied (p-Wert)	-14 (p=0,009)		-12 (p=0,18)		-14 (p=0,03)

*Mittelwertänderung nach der Methode der kleinsten Quadrate, berechnet aus einem Modell der Kovarianzanalyse

Tabelle 17

Prozentuale Veränderung der Lipidparameter in einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie mit Colesevelamhydrochlorid in Kombination mit Sulfonylharnstoff bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Dosis/Tag	N*	TC	LDL-C	Apo B	HDL-C	Nicht-HDL- C	TG†
Gesamte Patientenpopulation
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g	186	-5‡	-16‡	-6‡	1	-6‡	20‡
Placebo	193	0	1	1	0	1	1
Sulfonylharnstoff allein
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g	57	-5	-14‡	-5	-1	-6	17
Placebo	68	0	1	1	1	0	-1
Sulfonylharnstoff in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g	129	-5	-18‡	-7‡	1	-6	21‡
Placebo	125	0	0	1	0	1	2

* Die Anzahl der Patienten mit analysierbaren Daten, d. h. einem Ausgangswert und einem Wert nach der Behandlung (letzte Beobachtung).

vorgetragen) schwankte zwischen verschiedenen Parametern geringfügig. Das angegebene N stellt die kleinste Anzahl von Patienten dar, die für einen Parameter in die Analyse einbezogen wurden.

† Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

‡ p<0,001 für Lipidparameter im Vergleich zu Placebo (Dieses strengere Kriterium für die statistische Signifikanz berücksichtigt die Multiplizitätsprüfung der Lipidparameter, die sekundäre Endpunkte in den Diabetes-Studien waren.)

Ergänzende Kombinationstherapie mit Insulin

In einer 16-wöchigen Studie mit 287 Patienten, die bereits mit Insulin allein (N=116) oder Insulin in Kombination mit oralen Wirkstoffen (N=171) behandelt wurden, wurde Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag oder Placebo zur antidiabetischen Hintergrundtherapie hinzugefügt. Zu Studienbeginn betrug die mittlere tägliche Insulindosis 70 Einheiten in der Colesevelamhydrochlorid-Gruppe und 65 Einheiten in der Placebo-Gruppe. In Kombination mit Insulin führte Colesevelamhydrochlorid zu einer statistisch signifikanten, placebokorrigierten Senkung des HbA1c (Tabelle 18). Colesevelamhydrochlorid reduzierte auch LDL-C und Apo B, erhöhte jedoch die Serum-TG (Tabelle 19). Die mittlere prozentuale Veränderung der Serum-LDL-C-Spiegel unter Colesevelamhydrochlorid im Vergleich zu Placebo betrug -13 % bei Statin-Anwendern und Statin-Nichtanwendern; Der mittlere prozentuale Anstieg der Serum-TG-Spiegel unter Colesevelamhydrochlorid im Vergleich zu Placebo betrug 24 % bei Statin-Anwendern und 17 % bei Statin-Nichtanwendern. Die mittlere Veränderung des Körpergewichts betrug 0,6 kg unter Colesevelamhydrochlorid und 0,2 kg unter Placebo.

Tabelle 18

Glykämische Parameter in einer 16-wöchigen placebokontrollierten Studie zu Colesevelamhydrochlorid in Kombination mit Insulin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

	Gesamte Patientenpopulation		Insulin allein		Insulin in Kombination mit oralen Antidiabetika
	Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag	Placebo	Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag	Placebo	Colesevelamhydrochlorid 3,8 g/Tag	Placebo
HbA1c (%), Mittelwert
N	144	136	54	55	90	81
Grundlinie	8.3	8.2	8.2	8.3	8.3	8.2
Änderung gegenüber dem Ausgangswert*	-0,4	0,1	-0,4	0,2	-0,4	0,0
Behandlungsunterschied (p-Wert)	-0,5 (p<0,001)		-0,6 (p<0,001)		-0,4 (p<0,001)
FPG (mg/dl), Mittelwert
N	144	136	54	55	90	81
Grundlinie	165	151	165	163	165	143
Änderung gegenüber dem Ausgangswert*	2	16	8	17	-4	14
Behandlungsunterschied (p-Wert)	-15 (p=0,08)		-9 (p=0,51)		-18 (p=0,09)

* Mittelwertänderung nach der Methode der kleinsten Quadrate, berechnet aus einem Modell der Kovarianzanalyse

Tabelle 19

Prozentuale Veränderung der Lipidparameter in einer 16-wöchigen placebokontrollierten Studie mit Colesevelamhydrochlorid in Kombination mit Insulin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Dosis/Tag	N*	TC	LDL-C	Apo B	HDL-C	Nicht-HDL- C	TG†
Gesamte Patientenkohorte
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g	129	-3	-12 ‡	-4	-1	-3	23 ‡
Placebo	121	1	1	1	0	1	0
Insulin allein
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g	46	-3	-12	-5	0	-3	19
Placebo	48	2	4	2	3	2	-2
Insulin in Kombination mit oralen Antidiabetika
Colesevelamhydrochlorid 3,8 g	83	-4	-13	-4	-1	-3	25 ‡
Placebo	73	-1	-3	0	-1	-1	2

* Die Anzahl der Patienten mit analysierbaren Daten, d. h. einem Ausgangswert und einem Wert nach der Behandlung (letzte übertragene Beobachtung), variierte geringfügig zwischen den verschiedenen Parametern. Das angegebene N stellt die kleinste Anzahl von Patienten dar, die für einen Parameter in die Analyse einbezogen wurden.

† Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

‡ p<0,001 für Lipidparameter im Vergleich zu Placebo (Dieses strengere Kriterium für die statistische Signifikanz berücksichtigt die Multiplizitätsprüfung der Lipidparameter, die sekundäre Endpunkte in den Diabetes-Studien waren.)

16. Wie werden Colesevelam-Tabletten verabreicht?

Colesevelamhydrochlorid-Tabletten sind cremefarbene bis hellgelbe, ovale Filmtabletten mit dem Aufdruck „C625“ auf einer Seite.

Sie werden wie folgt geliefert:

Flasche mit 30 Stück: NDC 67877-506-30

Flasche mit 90 Stück: NDC 67877-506-90

Flasche mit 180 Stück: NDC 67877-506-51

Flasche mit 500 Stück: NDC 67877-506-05

Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt zwischen 15° und 30°C (59° bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Vor Feuchtigkeit schützen. Eine kurze Einwirkung von 40 °C (104 °F) beeinträchtigt Colesevelamhydrochlorid-Tabletten nicht.

17. Informationen zur Patientenberatung

Hypertriglyceridämie und Pankreatitis

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Colesevelamhydrochlorid ihre Serumtriglyceride erhöhen kann, was zu Hypertriglyceridämie und Pankreatitis führen kann. Weisen Sie die Patienten an, Colesevelamhydrochlorid abzusetzen und umgehend einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome einer akuten Pankreatitis auftreten (z. B. starke Bauchschmerzen mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen). [see Warnings and Precautions (5.1)].

Magen-Darm

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Colesevelamhydrochlorid einen Darmverschluss verursachen kann. Weisen Sie die Patienten an, Colesevelamhydrochlorid unverzüglich abzusetzen und einen Arzt aufzusuchen, wenn starke Bauchschmerzen oder schwere Verstopfung auftreten [see Warnings and Precautions (5.2)].

Arzneimittel- und Vitaminwechselwirkungen

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Colesevelamhydrochlorid Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hat und dass Colesevelamhydrochlorid die Absorption der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K verringern kann. Weisen Sie die Patienten an, mindestens 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid orale Vitamine einzunehmen. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt über alle Medikamente und Vitamine zu informieren, die ihnen verschrieben oder rezeptfrei eingenommen werden [see Warnings and Precautions (5.3) and Drug Interactions (7)].

Hypertriglyceridämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Colesevelamhydrochlorid die Serumtriglyceride erhöhen kann und dass die langfristige Auswirkung einer Hypertriglyceridämie auf das Risiko einer koronaren Herzkrankheit ungewiss ist [see Warnings and Precautions (5.1)].

Verwaltung [see Dosage and Administration (2.2, 2.4)]:

Tablets Empfehlen Sie Patienten, Colesevelamhydrochlorid-Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit und Flüssigkeit einzunehmen. Informieren Sie die Patienten darüber, dass Colesevelamhydrochlorid-Tabletten einmal täglich als 6 Tabletten oder zweimal täglich als 3 Tabletten eingenommen werden können.

Weibchen mit reproduktivem Potenzial

Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, dass Colesevelamhydrochlorid die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verringern kann, und nehmen Sie orale Kontrazeptiva mindestens 4 Stunden vor der Einnahme von Colesevelamhydrochlorid ein[see Drug Interactions (7.1) and Use in Specific Populations (8.3)].

Hergestellt von:

Alkem Laboratories Ltd.,

INDIEN.

Vertrieben von:

Ascend Laboratories, LLC

Parsippany, NJ 07054

Überarbeitet: August 2023

PT 2632-06

VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD

NDC 67877-506-51

Colesevelamhydrochlorid-Tabletten 625 mg

Nur Rx

180 Tabletten

COLESEVELAM HCL Colesevelam HCL Tablette, filmbeschichtet

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:67877-506 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke COLESEVELAM-HYDROCHLORID (UNII: P4SG24WI5Q) (COLESEVELAM – UNII:1XU104G55N) COLESEVELAM-HYDROCHLORID 625 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke MIKROKRISTALLINE CELLULOSE (UNII: OP1R32D61U) SILICIUMDIOXID (UNII: ETJ7Z6XBU4) MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30) Natriumstearylfumarat (UNII: 7CV7WJK4UI) HYPROMELLOSE 2910 (15 MPA.S) (UNII: 36SFW2JZ0W) PROPYLENGLYKOL (UNII: 6DC9Q167V3) SCHELLACK (UNII: 46N107B71O) FERROSOFERRIC OXID (UNII: XM0M87F357) BUTYLALKOHOL (UNII: 8PJ61P6TS3) AMMONIAK (UNII: 5138Q19F1X)

Produkteigenschaften Farbe GELB (Grauweiß bis Hellgelb) Punktzahl keine Punktzahl Form OVAL Größe 19mm Geschmack Impressum-Code C625 Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:67877-506-30 30 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 10.06.2018 2 NDC:67877-506-90 90 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 10.06.2018 3 NDC:67877-506-51 180 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 10.06.2018 4 NDC:67877-506-05 500 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 10.06.2018

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA209038 10.06.2018

Etikettierer – Ascend Laboratories, LLC (141250469)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Alkem Laboratories Limited		677605851	HERSTELLER(67877-506)

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