Cyclophosphamid-Kapseln
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Verweise
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
„Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von CYCLOPHOSPHAMID-KAPSELN erforderlich sind.“ „Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für CYCLOPHOSPHAMID-KAPSELN an.“
„CYCLOPHOSPHAMID-Kapseln“
„Erste US-Zulassung: 1959“
Indikationen und Verwendung für Cyclophosphamid-Kapseln
Cyclophosphamid ist ein Alkylierungsmittel zur Behandlung von:
- Bösartige Erkrankungen: maligne Lymphome: Morbus Hodgkin, lymphozytisches Lymphom, Lymphom vom gemischtzelligen Typ, histiozytisches Lymphom, Burkitt-Lymphom; Multiples Myelom, Leukämien, Mycosis fungoides, Neuroblastom, Adenokarzinom des Eierstocks, Retinoblastom, Brustkrebs (1.1)
-
Nephrotisches Syndrom mit minimaler Veränderung bei pädiatrischen Patienten: durch Biopsie nachgewiesenes minimal-veränderliches nephrotisches Syndrom bei pädiatrischen Patienten, die nicht ausreichend auf eine Adrenocorticosteroid-Therapie ansprachen oder diese nicht vertragen (1.2)
Nutzungsbeschränkungen: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen oder anderer Nierenerkrankungen ist nicht erwiesen.
Dosierung und Verabreichung von Cyclophosphamid-Kapseln
Bösartige Erkrankungen: Erwachsene und pädiatrische Patienten ( 2.1)
- Oral: Normalerweise 1 mg pro kg und Tag bis 5 mg pro kg und Tag sowohl für die Anfangs- als auch für die Erhaltungsdosis.
Nephrotisches Syndrom mit minimaler Veränderung bei pädiatrischen Patienten ( 2.2)
- Empfohlene orale Dosis: 2 mg pro kg täglich für 8 bis 12 Wochen (maximale kumulative Dosis 168 mg pro kg). Eine Behandlung über 90 Tage hinaus erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Sterilität bei Männern.
Darreichungsformen und Stärken
Kapseln: 25 mg und 50 mg (3)
Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid (4)
- Obstruktion des Harnabflusses (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Myelosuppression, Immunsuppression, Knochenmarksversagen und Infektionen – Eine schwere Immunsuppression kann zu schweren und manchmal tödlichen Infektionen führen. Eine engmaschige hämatologische Überwachung ist erforderlich. ( 5.1)
- Harnwegs- und Nierentoxizität – Hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie können auftreten. Vor der Behandlung etwaige Harnwegsobstruktionen ausschließen oder beheben. ( 5.2)
- Kardiotoxizität – Myokarditis, Myoperikarditis, Perikarderguss, Arrhythmien und Herzinsuffizienz, die tödlich sein können, wurden berichtet. Überwachen Sie Patienten, insbesondere solche mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität oder vorbestehenden Herzerkrankungen. ( 5.3)
- Lungentoxizität – Pneumonitis, Lungenfibrose und pulmonale Venenverschlusskrankheit, die zu Atemversagen führen können, können auftreten. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Lungentoxizität. ( 5.4)
- Sekundärmalignome (5,5)
- Venookklusive Lebererkrankung – kann tödlich verlaufen. ( 5.6)
- Embryo-fetale Toxizität – Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie Patientinnen über ihr Fortpflanzungspotenzial, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. ( 5.7, 8.1, 8.6)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen zählen Neutropenie, fieberhafte Neutropenie, Fieber, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. ( 6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an STI Pharma LLC unter 1-888-301-9680 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Verwendung in bestimmten Populationen
- Stillende Mütter: Beenden Sie die Einnahme von Medikamenten oder das Stillen. ( 8.3)
- Frauen und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter: Beraten Sie Patienten zur Schwangerschaftsprävention und -planung. ( 8.6)
- Nierenpatienten: Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung auf Toxizität achten. ( 8.7, 12.3)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 4/2017
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung für Cyclophosphamid-Kapseln
1.1 Bösartige Erkrankungen
Cyclophosphamid ist angezeigt zur Behandlung von:
- maligne Lymphome (Stadien III und IV des Ann-Arbor-Stufensystems), Morbus Hodgkin, lymphozytäres Lymphom (knotig oder diffus), Lymphom vom gemischtzelligen Typ, histiozytäres Lymphom, Burkitt-Lymphom
- Multiples Myelom
- Leukämien: chronische lymphatische Leukämie, chronische granulozytäre Leukämie (in der Regel bei akuter Blastenkrise unwirksam), akute myeloische und monozytäre Leukämie, akute lymphoblastische (Stammzell-)Leukämie (Cyclophosphamid, das während der Remission verabreicht wird, verlängert wirksam die Dauer)
- Mycosis fungoides (fortgeschrittene Erkrankung)
- Neuroblastom (disseminierte Erkrankung)
- Adenokarzinom des Eierstocks
- Retinoblastom
- Karzinom der Brust
Obwohl Cyclophosphamid allein bei anfälligen bösartigen Erkrankungen wirksam ist, wird es häufiger gleichzeitig oder nacheinander mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln angewendet.
1.2 Minimal Change Nephrotisches Syndrom bei pädiatrischen Patienten
Cyclophosphamid ist für die Behandlung des durch eine Biopsie nachgewiesenen nephrotischen Minimal-Change-Syndroms bei pädiatrischen Patienten indiziert, die nicht ausreichend auf eine Adrenocorticosteroid-Therapie angesprochen haben oder diese nicht vertragen.
Nutzungsbeschränkungen: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen oder anderer Nierenerkrankungen ist nicht erwiesen.
2. Dosierung und Anwendung von Cyclophosphamid-Kapseln
Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Flüssigkeitsmengen eingenommen oder infundiert werden, um eine Diurese zu erzwingen und das Risiko einer Harnwegstoxizität zu verringern. Daher sollte Cyclophosphamid morgens verabreicht werden.
2.1 Dosierung bei bösartigen Erkrankungen
Erwachsene und pädiatrische Patienten
Die orale Dosierung von Cyclophosphamid liegt üblicherweise im Bereich von 1 mg pro kg und Tag bis 5 mg pro kg und Tag sowohl für die Anfangs- als auch für die Erhaltungsdosierung.
Es wurde über viele andere Behandlungsschemata mit intravenösem und oralem Cyclophosphamid berichtet. Die Dosierung muss entsprechend dem Nachweis einer Antitumoraktivität und/oder Leukopenie angepasst werden. Die Gesamtleukozytenzahl ist ein guter, objektiver Anhaltspunkt für die Regulierung der Dosierung.
Wenn Cyclophosphamid in kombinierte zytotoxische Therapien einbezogen wird, kann es erforderlich sein, die Dosis von Cyclophosphamid sowie die der anderen Arzneimittel zu reduzieren.
2.2 Dosierung bei minimal-veränderlichem nephrotischem Syndrom bei pädiatrischen Patienten
Empfohlen wird eine orale Dosis von 2 mg pro kg täglich über 8 bis 12 Wochen (maximale kumulative Dosis 168 mg pro kg). Eine Behandlung über 90 Tage hinaus erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Sterilität bei Männern
[see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (
8.4)].
2.3 Handhabung und Verwaltung
Behandeln und entsorgen Sie Cyclophosphamid auf die gleiche Weise wie andere zytotoxische Arzneimittel.1 Beim Umgang mit Cyclophosphamid-Behältern und -Kapseln ist Vorsicht geboten. Um das Risiko einer Hautexposition zu minimieren, tragen Sie beim Umgang mit Cyclophosphamid-Behältern und -Kapseln immer Handschuhe. Um eine versehentliche Exposition gegenüber dem Wirkstoff zu verhindern, sollten die Cyclophosphamid-Kapseln im Ganzen geschluckt werden. Die Kapseln sollten nicht geöffnet, gekaut oder zerdrückt werden. Der Kontakt mit zerbrochenen Kapseln sollte vermieden werden. Bei Kontakt mit zerbrochenen Kapseln sofort und gründlich die Hände waschen.
3. Darreichungsformen und Stärken
Jede 25-mg-Kapsel zur oralen Verabreichung enthält 25 mg Cyclophosphamid USP. Es handelt sich um eine blau/blaue undurchsichtige Kapsel mit dem Aufdruck „STI 021“ in schwarzer Tinte auf der Kappe und dem Unterteil, die ein weißes bis cremefarbenes Pulver enthält.
Jede 50-mg-Kapsel zur oralen Verabreichung enthält 50 mg Cyclophosphamid USP. Es handelt sich um eine blau/blaue undurchsichtige Kapsel mit dem Aufdruck „STI 022“ in schwarzer Tinte auf der Kappe und dem Unterteil, die ein weißes bis cremefarbenes Pulver enthält.
4. Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit
Cyclophosphamid ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cyclophosphamid, einen seiner Metaboliten oder andere Bestandteile des Produkts aufgetreten sind. Unter Cyclophosphamid wurde über anaphylaktische Reaktionen bis hin zum Tod berichtet. Es kann zu einer Kreuzempfindlichkeit mit anderen Alkylierungsmitteln kommen.
- Behinderung des Harnabflusses
Cyclophosphamid ist bei Patienten mit Harnabflussbehinderung kontraindiziert
[see WARNINGS AND PRECAUTIONS (
5.2)]
.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Myelosuppression, Immunsuppression, Knochenmarkversagen und Infektionen
Cyclophosphamid kann Myelosuppression (Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Knochenmarkversagen und schwere Immunsuppression verursachen, die zu schweren und manchmal tödlichen Infektionen, einschließlich Sepsis und septischem Schock, führen kann. Latente Infektionen können reaktiviert werden
[see ADVERSE REACTIONS (
6.2)]
.
In bestimmten Fällen von Neutropenie kann nach Ermessen des leitenden Arztes eine antimikrobielle Prophylaxe angezeigt sein. Bei neutropenischem Fieber ist eine Antibiotikatherapie angezeigt. Antimykotika und/oder Virostatika können ebenfalls angezeigt sein.
Während der Behandlung mit Cyclophosphamid ist die Überwachung des großen Blutbildes unerlässlich, damit die Dosis bei Bedarf angepasst werden kann. Cyclophosphamid sollte Patienten mit Neutrophilen ≤ 1.500/mm nicht verabreicht werden
3 und Blutplättchen <50.000/mm 3. Bei Patienten, die eine schwere Infektion haben oder entwickeln, ist die Behandlung mit Cyclophosphamid möglicherweise nicht indiziert oder sollte unterbrochen oder die Dosis reduziert werden. G-CSF kann verabreicht werden, um das Risiko von Neutropenie-Komplikationen im Zusammenhang mit der Anwendung von Cyclophosphamid zu verringern. Bei allen Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für Neutropeniekomplikationen besteht, sollte eine primäre und sekundäre Prophylaxe mit G-CSF in Betracht gezogen werden. Die Tiefpunkte der Reduktion der Leukozyten- und Thrombozytenzahl werden üblicherweise in der 1. und 2. Behandlungswoche erreicht. Es wird erwartet, dass sich die Anzahl der peripheren Blutzellen nach etwa 20 Tagen normalisiert. Es wurde über Knochenmarkversagen berichtet. Insbesondere bei Patienten, die mit einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie vorbehandelt wurden und/oder gleichzeitig eine Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhalten, ist mit einer schweren Myelosuppression zu rechnen.
5.2 Harnwegs- und Nierentoxizität
Unter Cyclophosphamid wurde über hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie berichtet. Zur Behandlung langwieriger Fälle schwerer hämorrhagischer Zystitis kann eine unterstützende medizinische und/oder chirurgische Behandlung erforderlich sein. Bei schwerer hämorrhagischer Zystitis ist die Cyclophosphamid-Therapie abzubrechen.
Urotoxizität (Blasenulzeration, Nekrose, Fibrose, Kontraktur und Sekundärkrebs) kann eine Unterbrechung der Cyclophosphamid-Behandlung oder eine Zystektomie erforderlich machen. Urotoxizität kann tödlich sein. Urotoxizität kann bei kurz- oder langfristiger Anwendung von Cyclophosphamid auftreten.
Vor Beginn der Behandlung sollten eventuelle Harnwegsobstruktionen ausgeschlossen bzw. behoben werden
[see CONTRAINDICATIONS (
4)]
. Das Harnsediment sollte regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und andere Anzeichen von Urotoxizität und/oder Nephrotoxizität überprüft werden. Cyclophosphamid sollte bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden. Eine aggressive Flüssigkeitszufuhr mit forcierter Diurese und häufiger Blasenentleerung kann die Häufigkeit und Schwere von Blasentoxizität verringern. Mesna wurde zur Vorbeugung schwerer Blasentoxizität eingesetzt.
5.3 Kardiotoxizität
Myokarditis, Myoperikarditis, Perikarderguss einschließlich Herztamponade und kongestive Herzinsuffizienz, die tödlich sein kann, wurden im Zusammenhang mit der Cyclophosphamid-Therapie berichtet.
Supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und -flattern) und ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich schwerer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit ventrikulärer Tachyarrhythmie) wurden nach der Behandlung mit Schemata, die Cyclophosphamid enthielten, berichtet.
Das Risiko einer Kardiotoxizität kann bei hohen Dosen von Cyclophosphamid, bei Patienten im fortgeschrittenen Alter und bei Patienten mit vorheriger Strahlenbehandlung der Herzregion und/oder vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen erhöht sein.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen geboten.
Überwachen Sie Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und mit vorbestehenden Herzerkrankungen.
5.4 Lungentoxizität
Während und nach der Behandlung mit Cyclophosphamid wurde über Pneumonitis, Lungenfibrose, pulmonale Venenverschlusskrankheit und andere Formen pulmonaler Toxizität, die zu Atemversagen führen, berichtet. Eine spät einsetzende Pneumonitis (länger als 6 Monate nach Beginn der Cyclophosphamid-Behandlung) scheint mit einer erhöhten Mortalität verbunden zu sein. Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid kann sich eine Pneumonitis entwickeln.
Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Lungentoxizität.
5.5 Sekundäre Malignome
Cyclophosphamid ist genotoxisch
[see NONCLINICAL TOXICOLOGY (
13.1)]
. Sekundäre maligne Erkrankungen (Harnwegskrebs, Myelodysplasie, akute Leukämien, Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome) wurden bei Patienten berichtet, die mit Cyclophosphamid-haltigen Therapien behandelt wurden
. Das Risiko für Blasenkrebs kann durch die Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis verringert werden.
5.6 Venookklusive Lebererkrankung
Bei Patienten, die Cyclophosphamid-haltige Therapien erhielten, wurde über venookklusive Lebererkrankungen (VOD) mit tödlichem Ausgang berichtet. Als Hauptrisikofaktor wurde ein zytoreduktives Regime zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation identifiziert, das aus Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Wirkstoffen besteht. Es wurde auch berichtet, dass sich VOD allmählich bei Patienten entwickelt, die über einen längeren Zeitraum niedrig dosierte immunsuppressive Dosen von Cyclophosphamid erhalten. Weitere Risikofaktoren, die für die Entwicklung einer VOD prädisponieren, sind vorbestehende Leberfunktionsstörungen, eine vorangegangene Strahlentherapie des Abdomens und ein geringer Leistungsstatus.
5.7 Embryo-fetale Toxizität
Cyclophosphamid kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird
[see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (
8.1)]
. Die Exposition gegenüber Cyclophosphamid während der Schwangerschaft kann zu Geburtsfehlern, Fehlgeburten, Wachstumsverzögerungen des Fötus und fetotoxischen Wirkungen beim Neugeborenen führen. Cyclophosphamid ist bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen teratogen und embryo-fetal toxisch.
Informieren Sie Patientinnen über ihr Fortpflanzungspotenzial, um eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Behandlung und bis zu 1 Jahr nach Abschluss der Therapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
[see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (
8.6)]
.
5.8 Unfruchtbarkeit
Bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kann die männliche und weibliche Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit beeinträchtigt sein. Cyclophosphamid stört die Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern zu Unfruchtbarkeit führen. Die Entwicklung der Sterilität scheint von der Cyclophosphamid-Dosis, der Therapiedauer und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen. Bei einigen Patienten kann die durch Cyclophosphamid verursachte Sterilität irreversibel sein. Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken einer Unfruchtbarkeit
[see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (
8.4 and
8.6)]
.
5.9 Beeinträchtigung der Wundheilung
Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
5.10 Hyponatriämie
Es wurde über Hyponatriämie im Zusammenhang mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und einem SIADH-ähnlichen Syndrom (Syndrom der unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons) berichtet, das tödlich sein kann.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher besprochen.
- Überempfindlichkeit
[see Contraindications (
4)]
- Myelosuppression, Immunsuppression, Knochenmarkversagen und Infektionen
[see Warnings and Precautions (
5.1)]
- Harnwegs- und Nierentoxizität
[see Warnings and Precautions (
5.2)]
- Kardiotoxizität
[see Warnings and Precautions (
5.3)]
- Lungentoxizität
[see Warnings and Precautions (
5.4)]
- Sekundäre Malignome
[see Warnings and Precautions (
5.5)]
- Venookklusive Lebererkrankung
[see Warnings and Precautions (
5.6)]
- Embryo-fetale Toxizität
[see Warnings and Precautions (
5.7)]
- Toxizität des Fortpflanzungssystems
[see Warnings and Precautions (
5.8) and Use in Specific Populations (
8.4 and
8.6)]
- Beeinträchtigte Wundheilung
[see Warnings and Precautions (
5.9)]
- Hyponatriämie
[see Warnings and Precautions (
5.10)]
6.1 Häufige Nebenwirkungen
Hämatopoetisches System
Bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, tritt Neutropenie auf. Der Grad der Neutropenie ist besonders wichtig, da er mit einer Verringerung der Infektionsresistenz korreliert. Bei neutropenischen Patienten wurde über Fieber ohne dokumentierte Infektion berichtet.
Magen-Darm-System
Bei der Cyclophosphamid-Therapie kommt es zu Übelkeit und Erbrechen. Es können Anorexie und seltener auch Bauchbeschwerden oder -schmerzen und Durchfall auftreten. Es gibt vereinzelte Berichte über das Auftreten von hämorrhagischer Kolitis, Geschwüren der Mundschleimhaut und Gelbsucht während der Therapie.
Haut und ihre Strukturen
Alopezie tritt bei Patienten auf, die mit Cyclophosphamid behandelt werden. Bei Patienten, die das Arzneimittel erhalten, kommt es gelegentlich zu Hautausschlag. Es kann zu Pigmentierungen der Haut und Veränderungen der Nägel kommen.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder in der Überwachung nach dem Inverkehrbringen festgestellt. Da sie aus einer Population unbekannter Größe stammen, können keine genauen Schätzungen der Häufigkeit gemacht werden.
Herz: Herzstillstand, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss (fortschreitend zur Herztamponade), Myokardblutung, Myokardinfarkt, Herzversagen (einschließlich tödlichem Ausgang), Kardiomyopathie, Myokarditis, Perikarditis, Karditis, Vorhofflimmern, supraventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie, Herzklopfen, QT-Verlängerung.
Angeboren, familiär und genetisch: intrauteriner Tod, Missbildung des Fötus, Verzögerung des fetalen Wachstums, fetale Toxizität (einschließlich Myelosuppression, Gastroenteritis).
Ohr und Labyrinth: Taubheit, Schwerhörigkeit, Tinnitus.
Endokrin: Wasservergiftung.
Auge: Sehbehinderung, Konjunktivitis, Tränenfluss.
Magen-Darm: Magen-Darm-Blutungen, akute Pankreatitis, Kolitis, Enteritis, Cecitis, Stomatitis, Verstopfung, Entzündung der Ohrspeicheldrüse.
Allgemeine Störungen und administrative Standortbedingungen: Multiorganversagen, allgemeine körperliche Verschlechterung, grippeähnliche Erkrankung, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Venenentzündung, Entzündung, Schmerzen, Schwellung, Erythem), Fieber, Ödeme, Brustschmerzen, Schleimhautentzündung, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit , Unwohlsein, Kopfschmerzen.
Hämatologische: Myelosuppression, Knochenmarkversagen, disseminierte intravaskuläre Koagulation und hämolytisch-urämisches Syndrom (mit thrombotischer Mikroangiopathie).
Leber: venöse Lebererkrankung, cholestatische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Hepatitis, Cholestase; Hepatotoxizität mit Leberversagen, hepatische Enzephalopathie, Aszites, Hepatomegalie, erhöhtes Bilirubin im Blut, abnormale Leberfunktion, erhöhte Leberenzyme.
Immun: Immunsuppression, anaphylaktischer Schock und Überempfindlichkeitsreaktion.
Infektionen: Die folgenden Manifestationen wurden mit einer durch Cyclophosphamid verursachten Myelosuppression und Immunsuppression in Verbindung gebracht: erhöhtes Risiko und Schweregrad von Lungenentzündungen (einschließlich tödlichem Ausgang), anderen bakteriellen, pilzlichen, viralen, protozoischen und parasitären Infektionen; Reaktivierung latenter Infektionen (einschließlich Virushepatitis, Tuberkulose),
Pneumocystis jiroveciHerpes Zoster,
StrongyloidesSepsis und septischer Schock.
Untersuchungen: erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhtes C-reaktives Protein.
Stoffwechsel und Ernährung: Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention, Blutzucker erhöht, Blutzucker erniedrigt.
Bewegungsapparat und Bindegewebe: Rhabdomyolyse, Sklerodermie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie.
Neubildungen: akute Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, Lymphom, Sarkome, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckenkrebs, Blasenkrebs, Harnleiterkrebs, Schilddrüsenkrebs.
Nervöses System: Enzephalopathie, Krämpfe, Schwindel, Neurotoxizität wurden berichtet und manifestierten sich als reversibles hinteres Leukoenzephalopathie-Syndrom, Myelopathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie, Dysästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Tremor, Dysgeusie, Hypogeusie, Parosmie.
Schwangerschaft: vorzeitige Wehen.
Psychiatrie: verwirrter Zustand.
Nieren und Harn: Nierenversagen, Nierentubulusstörung, Nierenfunktionsstörung, toxische Nephropathie, hämorrhagische Zystitis, Blasennekrose, ulzerative Zystitis, Blasenkontraktur, Hämaturie, nephrogener Diabetes insipidus, atypische Harnblasenepithelzellen.
Fortpflanzungsapparat: Unfruchtbarkeit, Eierstockversagen, Eierstockerkrankung, Amenorrhoe, Oligomenorrhoe, Hodenatrophie, Azoospermie, Oligospermie.
Atemwege: Lungenvenenverschlusskrankheit, akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Lungenerkrankung, die sich durch Atemversagen (einschließlich tödlicher Folgen) manifestiert, obliterative Bronchiolitis, organisierende Pneumonie, allergische Alveolitis, Pneumonitis, Lungenblutung; Atemnot, pulmonale Hypertonie, Lungenödem, Pleuraerguss, Bronchospasmus, Atemnot, Hypoxie, Husten, verstopfte Nase, Nasenbeschwerden, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe.
Haut und Unterhautgewebe: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Strahlen-Recall-Dermatitis, toxischer Hautausschlag, Urtikaria, Dermatitis, Blasenbildung, Pruritus, Erythem, Nagelerkrankung, Gesichtsschwellung, Hyperhidrose.
Tumorlyse-Syndrom
: Wie andere Zytostatika kann Cyclophosphamid bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren ein Tumorlysesyndrom und Hyperurikämie auslösen.
Gefäß: Lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Bluthochdruck, Hypotonie, Hitzewallungen, Hitzewallungen.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
Cyclophosphamid ist ein Prodrug, das durch Cytochrom P450 aktiviert wird
[see CLINICAL PHARMACOLOGY (
12.3)]
.
Ein Anstieg der Konzentration zytotoxischer Metaboliten kann auftreten bei:
- Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Proteaseinhibitoren kann die Konzentration zytotoxischer Metaboliten erhöhen. Es wurde festgestellt, dass die Anwendung von auf Proteaseinhibitoren basierenden Therapien bei Patienten, die Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid (CDE) erhielten, mit einer höheren Inzidenz von Infektionen und Neutropenie verbunden war als die Verwendung einer auf Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren basierenden Therapie.
Die kombinierte oder aufeinanderfolgende Anwendung von Cyclophosphamid und anderen Wirkstoffen mit ähnlichen Toxizitäten kann die Toxizität verstärken.
- Eine erhöhte Hämatotoxizität und/oder Immunsuppression kann aus einer kombinierten Wirkung von Cyclophosphamid und beispielsweise folgenden Arzneimitteln resultieren:
- ACE-Hemmer: ACE-Hemmer können Leukopenie verursachen.
- Natalizumab
- Paclitaxel: Eine erhöhte Hämatotoxizität wurde berichtet, wenn Cyclophosphamid nach einer Paclitaxel-Infusion verabreicht wurde.
- Thiaziddiuretika
- Zidovudin
- Eine erhöhte Kardiotoxizität kann aus einer kombinierten Wirkung von Cyclophosphamid und beispielsweise folgenden Substanzen resultieren:
- Anthrazykline
- Cytarabin
- Pentostatin
- Strahlentherapie der Herzregion
- Trastuzumab
- Eine erhöhte Lungentoxizität kann aus einer kombinierten Wirkung von Cyclophosphamid und beispielsweise folgenden Substanzen resultieren:
- Amiodaron
- G-CSF, GM-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor): Berichte deuten auf ein erhöhtes Risiko einer Lungentoxizität bei Patienten hin, die mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden, die Cyclophosphamid und G-CSF oder GMCSF umfasst.
- Eine erhöhte Nephrotoxizität kann aus einer kombinierten Wirkung von Cyclophosphamid und zum Beispiel resultieren:
- Amphotericin B
- Indomethacin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Indomethacin wurde über akute Wasservergiftungen berichtet
- Anstieg anderer Toxizitäten:
- Azathioprin: Erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität (Lebernekrose)
- Busulfan: Es wurde über eine erhöhte Inzidenz von Lebervenenverschlusskrankheiten und Mukositis berichtet.
- Proteasehemmer: Erhöhte Inzidenz von Mukositis
- Ein erhöhtes Risiko einer hämorrhagischen Zystitis kann aus einer kombinierten Wirkung von Cyclophosphamid und einer früheren oder gleichzeitigen Strahlenbehandlung resultieren.
Etanercept: Bei Patienten mit Wegener-Granulomatose war die Zugabe von Etanercept zur Standardbehandlung, einschließlich Cyclophosphamid, mit einer höheren Inzidenz nichtkutaner bösartiger solider Tumoren verbunden.
Metronidazol: Bei einem Patienten, der Cyclophosphamid und Metronidazol erhielt, wurde über akute Enzephalopathie berichtet. Der kausale Zusammenhang ist unklar. In einer Tierstudie war die Kombination von Cyclophosphamid mit Metronidazol mit einer erhöhten Cyclophosphamid-Toxizität verbunden.
Tamoxifen: Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen und Chemotherapie kann das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen.
Cumarine: Bei Patienten, die Warfarin und Cyclophosphamid erhielten, wurde sowohl über eine erhöhte als auch eine verringerte Warfarinwirkung berichtet.
Cyclosporin: Bei Patienten, die eine Kombination aus Cyclophosphamid und Cyclosporin erhielten, wurden niedrigere Serumkonzentrationen von Cyclosporin beobachtet als bei Patienten, die nur Cyclosporin erhielten. Diese Wechselwirkung kann zu einem erhöhten Auftreten von Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen führen.
Depolarisierende Muskelrelaxantien: Die Behandlung mit Cyclophosphamid führt zu einer deutlichen und anhaltenden Hemmung der Cholinesterase-Aktivität. Bei gleichzeitiger Anwendung von depolarisierenden Muskelrelaxantien (z. B. Succinylcholin) kann es zu einer längeren Apnoe kommen. Wenn ein Patient innerhalb von 10 Tagen nach der Vollnarkose mit Cyclophosphamid behandelt wurde, benachrichtigen Sie den Anästhesisten.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Risikoübersicht
Cyclophosphamid kann aufgrund seines Wirkmechanismus und veröffentlichter Berichte über Wirkungen bei schwangeren Patientinnen oder Tieren zu Schäden am Fötus führen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Exposition gegenüber Cyclophosphamid während der Schwangerschaft kann zu Missbildungen des Fötus, Fehlgeburten, Wachstumsverzögerungen des Fötus und toxischen Wirkungen beim Neugeborenen führen. Cyclophosphamid ist bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen teratogen und embryo-fetal toxisch. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, informieren Sie die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus.
Menschliche Daten
Nach Exposition gegenüber Cyclophosphamid im ersten Trimester wurden Fehlbildungen des Skeletts, des Gaumens, der Gliedmaßen und der Augen sowie Fehlgeburten berichtet. Nach der Exposition gegenüber Cyclophosphamid wurde über eine Verzögerung des fetalen Wachstums und toxische Wirkungen beim Neugeborenen berichtet, darunter Leukopenie, Anämie, Panzytopenie, schwere Knochenmarkshypoplasie und Gastroenteritis.
Tierdaten
Die Verabreichung von Cyclophosphamid an trächtige Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen während der Organogenese in Dosen, die der Körperoberflächendosis der Patienten entsprachen oder darunter lagen, führte zu verschiedenen Missbildungen, darunter Neuralrohrdefekte, Gliedmaßen- und Fingerdefekte und andere Skelettanomalien , Lippen-Kiefer-Gaumenspalte und verminderte Skelettverknöcherung.
8.3 Stillende Mütter
Cyclophosphamid kommt in der Muttermilch vor. Bei Säuglingen, die von mit Cyclophosphamid behandelten Frauen gestillt wurden, wurde über Neutropenie, Thrombozytopenie, niedriges Hämoglobin und Durchfall berichtet. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen durch Cyclophosphamid sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder das Medikament abgesetzt werden soll.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Vorpubertäre Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, entwickeln im Allgemeinen normal sekundäre Geschlechtsmerkmale und haben eine regelmäßige Menstruation. Es wurde über Ovarialfibrose mit scheinbar vollständigem Verlust von Keimzellen nach längerer Cyclophosphamid-Behandlung in der späten Präpubertät berichtet. Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden und die Eierstockfunktion nach Abschluss der Behandlung beibehalten haben, haben ein erhöhtes Risiko, eine vorzeitige Menopause zu entwickeln.
Vorpubertäre Jungen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, entwickeln normalerweise sekundäre Geschlechtsmerkmale, können jedoch Oligospermie oder Azoospermie und eine erhöhte Gonadotropinsekretion aufweisen. Es kann zu einem gewissen Grad an Hodenatrophie kommen. Bei einigen Patienten ist eine durch Cyclophosphamid induzierte Azoospermie reversibel, allerdings kann es sein, dass die Reversibilität erst mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie eintritt.
8.5 Geriatrische Verwendung
Es liegen nicht genügend Daten aus klinischen Studien zu Cyclophosphamid für Patienten ab 65 Jahren vor, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.
8.6 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Empfängnisverhütung
Aufgrund des Risikos einer Schädigung des Fötus sollte während der Behandlung mit Cyclophosphamid eine Schwangerschaft vermieden werden
[see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (
8.1)].
Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zu 1 Jahr nach Abschluss der Behandlung hochwirksame Verhütungsmittel anwenden.
Männliche Patienten, die mit Partnerinnen, die schwanger sind oder werden könnten, sexuell aktiv sind, sollten während und für mindestens 4 Monate nach der Behandlung ein Kondom verwenden.
Unfruchtbarkeit
Weibchen
Bei einem Teil der mit Cyclophosphamid behandelten Frauen kommt es zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Amenorrhoe, die mit einem verminderten Östrogenspiegel und einer erhöhten Gonadotropinsekretion einhergeht. Bei den betroffenen Patienten kommt es im Allgemeinen innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie wieder zu einer regelmäßigen Menstruation. Das Risiko einer vorzeitigen Menopause unter Cyclophosphamid steigt mit zunehmendem Alter. Oligomenorrhoe wurde auch im Zusammenhang mit der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet.
Tierversuche deuten darauf hin, dass das Risiko einer gescheiterten Schwangerschaft steigt und Missbildungen nach Absetzen von Cyclophosphamid bestehen bleiben können, solange Eizellen/Follikel vorhanden sind, die während einer ihrer Reifungsphasen Cyclophosphamid ausgesetzt waren. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate betragen
[see NONCLINICAL TOXICOLOGY (
13.1)]
.
Männer
Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, können Oligospermie oder Azoospermie entwickeln, die normalerweise mit einem erhöhten Gonadotropin, aber einer normalen Testosteronsekretion einhergehen.
8.7 Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann eine verminderte renale Ausscheidung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen
[see CLINICAL PHARMACOLOGY (
12.3)]
. Überwachen Sie Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl = 10 ml/min bis 24 ml/min) auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität.
Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar, wobei je nach verwendetem Dialysesystem wahrscheinlich quantitative Unterschiede bestehen. Bei Patienten, die eine Dialyse benötigen, sollte die Einhaltung eines konsistenten Intervalls zwischen der Verabreichung von Cyclophosphamid und der Dialyse in Betracht gezogen werden.
8.8 Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Umwandlung von Cyclophosphamid in den aktiven 4-Hydroxyl-Metaboliten verringert, was möglicherweise die Wirksamkeit verringert
[see CLINICAL PHARMACOLOGY (
12.3)]
.
10. Überdosierung
Es ist kein spezifisches Gegenmittel für Cyclophosphamid bekannt.
Eine Überdosierung sollte mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden, einschließlich einer geeigneten Behandlung bei gleichzeitiger Infektion, Myelosuppression oder Herztoxizität, falls diese auftreten.
Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung gehören Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschließlich Herzversagen), venöse Verschlusskrankheit der Leber und Stomatitis
[see WARNINGS AND PRECAUTIONS (
5.1,
5.2,
5.3, and
5.6)]
.
Patienten, die eine Überdosis erhalten haben, sollten engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten, insbesondere hämatologischer Toxizität, überwacht werden.
Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar. Daher ist bei der Behandlung einer suizidalen oder versehentlichen Überdosierung oder Vergiftung eine schnelle Hämodialyse angezeigt.
Eine Zystitisprophylaxe mit Mesna kann hilfreich sein, um urotoxische Wirkungen bei einer Cyclophosphamid-Überdosierung zu verhindern oder zu begrenzen.
11. Beschreibung der Cyclophosphamid-Kapseln
Cyclophosphamid ist ein synthetisches antineoplastisches Medikament, das chemisch mit den Stickstoffsenfstoffen verwandt ist. Der chemische Name für Cyclophosphamid ist 2-[bis(2-chloroethyl)amino]Tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid-monohydrat und hat die folgende Strukturformel:
Cyclophosphamid hat die Summenformel C
7H
15Cl
2N
2Ö
2P • H
2O und ein Molekulargewicht von 279,1. Cyclophosphamid ist in Wasser, Kochsalzlösung und Ethanol löslich.
Jede Kapsel zur oralen Verabreichung enthält 25 mg oder 50 mg Cyclophosphamid (wasserfrei, USP) und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: vorverkleisterte Stärke und Natriumstearylfumarat.
Jede Gelatinekapselhülle enthält FD&C Blue #1, FD&C Red #3, Gelatine und Titandioxid.
Zusätzlich zu den oben aufgeführten Inhaltsstoffen enthält jede Kapsel TekPrint-Monogrammtinte (SW-9008 Black Ink). TekPrint (SW-9008 Black Ink) enthält Ammoniumlösung, Kaliumhydroxid, Eisenoxidschwarz, dehydrierten Alkohol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Propylenglykol, gereinigtes Wasser und Schellack.
12. Cyclophosphamid-Kapseln – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus die Vernetzung der DNA von Tumorzellen beinhaltet.
12.2 Pharmakodynamik
Cyclophosphamid wird hauptsächlich in der Leber durch ein mikrosomales Oxidasesystem mit gemischter Funktion in aktive alkylierende Metaboliten umgewandelt. Diese Metaboliten beeinträchtigen das Wachstum anfälliger, sich schnell vermehrender bösartiger Zellen.
12.3 Pharmakokinetik
Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t
½) reicht von 3 bis 12 Stunden mit Werten der Gesamtkörperclearance (CL) von 4 bis 5,6 l/h. Die Pharmakokinetik ist über den klinisch verwendeten Dosisbereich linear. Wenn Cyclophosphamid in einer Menge von 4,0 g/m verabreicht wurde
2 Während einer 90-minütigen Infusion beschreibt die sättigbare Elimination parallel zur renalen Elimination erster Ordnung die Kinetik des Arzneimittels.
Absorption
Nach oraler Verabreichung traten Spitzenkonzentrationen von Cyclophosphamid nach einer Stunde auf. Verhältnis der Fläche unter der Kurve für das Arzneimittel nach oraler und intravenöser Verabreichung (AUC).
po : AUC
iv) lag zwischen 0,87 und 0,96.
Verteilung
Ungefähr 20 % von Cyclophosphamid sind proteingebunden, ohne dosisabhängige Veränderungen. Einige Metaboliten sind zu mehr als 60 % proteingebunden. Das Verteilungsvolumen entspricht in etwa dem gesamten Körperwasser (30 bis 50 l).
Stoffwechsel
Die Leber ist der Hauptort der Cyclophosphamid-Aktivierung. Ungefähr 75 % der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis werden durch hepatische mikrosomale Cytochrom P450 aktiviert, einschließlich CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 und 2C19, wobei 2B6 die höchste 4-Hydroxylase-Aktivität aufweist. Cyclophosphamid wird aktiviert, um 4-Hydroxycyclophosphamid zu bilden, das im Gleichgewicht mit seinem ringgeöffneten Tautomer Aldophosphamid steht. 4-Hydroxycyclophosphamid und Aldophosphamid können durch Aldehyddehydrogenasen oxidiert werden, um die inaktiven Metaboliten 4-Ketocyclophosphamid bzw. Carboxyphosphamid zu bilden. Aldophosphamid kann einer β-Eliminierung unterliegen und dabei die aktiven Metaboliten Phosphoramid Senf und Acrolein bilden. Diese spontane Umwandlung kann durch Albumin und andere Proteine katalysiert werden. Weniger als 5 % des Cyclophosphamids können direkt durch Seitenkettenoxidation entgiftet werden, was zur Bildung des inaktiven Metaboliten 2-Dechlorethylcyclophosphamid führt. Bei hohen Dosen wird der durch 4-Hydroxylierung abgespaltene Anteil der Ausgangsverbindung verringert, was bei Patienten zu einer nichtlinearen Elimination von Cyclophosphamid führt. Cyclophosphamid scheint einen eigenen Stoffwechsel anzuregen. Die Autoinduktion führt zu einer Erhöhung der Gesamtclearance, einer erhöhten Bildung von 4-Hydroxyl-Metaboliten und einer Verkürzung der t
½ Werte nach wiederholter Verabreichung im Abstand von 12 bis 24 Stunden.
Beseitigung
Cyclophosphamid wird hauptsächlich als Metaboliten ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung werden 10 bis 20 % unverändert mit dem Urin und 4 % mit der Galle ausgeschieden.
Besondere Populationen
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Cyclophosphamid wurde nach einer einstündigen intravenösen Infusion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass die systemische Exposition gegenüber Cyclophosphamid mit abnehmender Nierenfunktion zunahm. Die mittlere dosiskorrigierte AUC erhöhte sich in der Gruppe mit mittelschwerer Nierenfunktion um 38 % (Kreatinin-Clearance CrCl von 25 bis 50 ml/min), in der Gruppe mit schwerer Nierenfunktion um 64 % (CrCl von 10 bis 24 ml/min) und um 23 %. in der Hämodialysegruppe (CrCl von <10 ml/min) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Der Anstieg der Exposition war in der schweren Gruppe signifikant (p>0,05); Daher sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung engmaschig auf Toxizität überwacht werden
[see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (
8.7)]
.
Die Dialysierbarkeit von Cyclophosphamid wurde bei vier Patienten unter Langzeithämodialyse untersucht. Die anhand der arteriell-venösen Differenz und der tatsächlichen Arzneimittelrückgewinnung im Dialysat berechnete Dialyse-Clearance betrug durchschnittlich 104 ml/min, was im Bereich der metabolischen Clearance von 95 ml/min für das Arzneimittel liegt. Durchschnittlich 37 % der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis wurden während der Hämodialyse entfernt. Die Eliminationshalbwertszeit (t
½) betrug bei Patienten während der Hämodialyse 3,3 Stunden, was einer Reduzierung der 6,5 Stunden bis t um 49 % entspricht
½ bei urämischen Patienten berichtet. Reduzierung der t
½eine größere Dialyse-Clearance als die metabolische Clearance, eine hohe Extraktionseffizienz und eine erhebliche Arzneimittelentfernung während der Dialyse legen nahe, dass Cyclophosphamid dialysierbar ist.
Leberfunktionsstörung
Die Gesamtkörperclearance (CL) von Cyclophosphamid ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 40 % verringert und die Eliminationshalbwertszeit (t
½) wird um 64 % verlängert. Mittlere CL und t
½ betrugen 45 ± 8,6 l/kg bzw. 12,5 ± 1,0 Stunden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und 63 ± 7,6 l/kg bzw. 7,6 ± 1,4 Stunden in der Kontrollgruppe
[see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (
8.8)]
.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Cyclophosphamid, das auf verschiedenen Wegen, einschließlich intravenöser, subkutaner oder intraperitonealer Injektion, oder über das Trinkwasser verabreicht wurde, verursachte Tumore sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten. Zusätzlich zu Leukämie und Lymphomen wurden gutartige und bösartige Tumoren an verschiedenen Gewebestellen gefunden, darunter Harnblase, Brustdrüse, Lunge, Leber und Injektionsstelle
[see WARNINGS AND PRECAUTIONS (
5.5)]
.
Cyclophosphamid wirkte mehrfach mutagen und klastogen
in vitro Und
in vivo Studien zur genetischen Toxikologie.
Cyclophosphamid wirkt in männlichen und weiblichen Keimzellen genotoxisch. Tierversuche deuten darauf hin, dass die Exposition von Eizellen gegenüber Cyclophosphamid während der Follikelentwicklung zu einer verringerten Implantationsrate und lebensfähigen Schwangerschaften sowie zu einem erhöhten Risiko für Missbildungen führen kann. Mit Cyclophosphamid behandelte männliche Mäuse und Ratten zeigen bei der Paarung Veränderungen in den männlichen Fortpflanzungsorganen (z. B. vermindertes Gewicht, Atrophie, Veränderungen in der Spermatogenese) und eine Abnahme des Fortpflanzungspotenzials (z. B. verringerte Implantationen und erhöhter Postimplantationsverlust) sowie eine Zunahme fetaler Missbildungen mit unbehandelten Weibchen
[see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (
8.6)]
.
15. Referenzen
1. Gefährliche Arzneimittel der OSHA.
OSHA.
16. Wie werden Cyclophosphamid-Kapseln geliefert?
Cyclophosphamid-Kapseln
25 mg, blaue undurchsichtige Kapseln mit dem Aufdruck STI 021 in schwarzer Tinte auf der Kapsel, enthaltend weißes bis cremefarbenes Pulver.
NDC 54879-021-01: Flasche mit 100 Kapseln
50 mg, blaue undurchsichtige Kapseln mit dem Aufdruck STI 022 in schwarzer Tinte auf der Kapsel, enthaltend weißes bis cremefarbenes Pulver.
NDC 54879-022-01: Flasche mit 100 Kapseln
Lagerung
Bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge sind zwischen 15°C und 30°C (59°F bis 86°F) erlaubt. [see USP Controlled Room Temperature]
Cyclophosphamid ist ein antineoplastisches Produkt. Befolgen Sie spezielle Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.
1
17. Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten auf Folgendes hin:
•Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit einer Myelosuppression, Immunsuppression und Infektionen. Erklären Sie die Notwendigkeit einer routinemäßigen Blutzellzählung. Weisen Sie die Patienten an, ihre Temperatur regelmäßig zu überwachen und jedes Auftreten von Fieber sofort zu melden
[see WARNINGS AND PRECAUTIONS (
5.1)].
• Weisen Sie den Patienten an, Harnsymptome (Patienten sollten melden, wenn sich ihr Urin rosa oder rot verfärbt hat) und die Notwendigkeit einer erhöhten Flüssigkeitsaufnahme und häufigen Harnlassens zu melden
[see WARNINGS AND PRECAUTIONS (
5.2)].
• Empfehlen Sie den Patienten, sich bei folgenden Symptomen sofort an einen Arzt zu wenden: neu auftretende oder sich verschlimmernde Kurzatmigkeit, Husten, Schwellung der Knöchel/Beine, Herzklopfen, Gewichtszunahme von mehr als 5 Pfund in 24 Stunden, Schwindel oder Gewichtsverlust Bewusstsein
[see WARNINGS AND PRECAUTIONS (
5.3)]
.•Warnen Sie Patienten vor der Möglichkeit der Entwicklung einer nichtinfektiösen Pneumonitis. Weisen Sie die Patienten an, alle neuen oder sich verschlimmernden Atemwegsbeschwerden unverzüglich zu melden
[see WARNINGS AND PRECAUTIONS (
5.4)]
.
• Weisen Sie gebärfähige Patientinnen darauf hin, während der Behandlung und bis zu einem Jahr nach Abschluss der Therapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Es besteht die Gefahr einer Schädigung des Fötus, wenn eine Patientin in diesem Zeitraum schwanger wird. Patientinnen sollten sich umgehend an ihren Arzt wenden, wenn sie schwanger werden oder in diesem Zeitraum der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht
[see WARNINGS AND PRECAUTIONS (
5.7) and USE IN SPECIFIC POPULATIONS (
8.1)]
.
• Raten Sie männlichen Patienten, die mit einer schwangeren oder schwangeren Partnerin sexuell aktiv sind, während der Behandlung und bis zu 4 Monate nach Abschluss der Therapie Kondome zu verwenden. Es besteht die Gefahr einer Schädigung des Fötus, wenn ein Patient in diesem Zeitraum ein Kind zeugt. Patientinnen sollten sich umgehend an ihren Arzt wenden, wenn ihre Partnerin schwanger wird oder in diesem Zeitraum der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht
[see WARNINGS AND PRECAUTIONS (
5.7) and USE IN SPECIFIC POPULATIONS (
8.1)]
.
• Raten Sie stillenden Müttern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, das Stillen abzubrechen oder Cyclophosphamid abzusetzen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist
[see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (
8.3)].
•Erklären Sie den Patienten, dass Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, beeinträchtigte Wundheilung, Amenorrhoe, vorzeitige Menopause, Sterilität und Haarausfall mit der Verabreichung von Cyclophosphamid verbunden sein können. Andere unerwünschte Wirkungen (einschließlich z. B. Schwindel, verschwommenes Sehen, Sehbehinderung) können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen
[see ADVERSE REACTIONS (
6.1 and
6.2)]
.
• Weisen Sie den Patienten an, Cyclophosphamid-Kapseln im Ganzen zu schlucken. Kapseln nicht öffnen, kauen oder zerdrücken
[see DOSAGE AND ADMINISTRATION (
2.3)]
.
•Bitten Sie das Pflegepersonal, beim Umgang mit Cyclophosphamid-Behältern und -Kapseln Handschuhe zu tragen und den Kontakt mit zerbrochenen Kapseln zu vermeiden. Bei Kontakt mit zerbrochenen Kapseln sofort und gründlich die Hände waschen
[see DOSAGE AND ADMINISTRATION (
2.3)]
.
Hergestellt für:
STI Pharma LLC
Newtown, PA 18940
Überarbeitet 04/2017
Hauptanzeigefeld für Verpackung/Etikett
Hauptanzeigefeld für Verpackung/Etikett
| CYCLOPHOSPHAMID Cyclophosphamid-Kapsel |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
| CYCLOPHOSPHAMID Cyclophosphamid-Kapsel |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
| Etikettierer – STI Pharma LLC (832714070) |
- Wie wirkt AC (Adriamycin und Cytoxan [cyclophosphamide]) gegen Brustkrebs arbeiten?