Cyclophosphamid-Konzentrat-Injektionen
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Verweise
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von CYCLOPHOSPHAMID-INJEKTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für CYCLOPHOSPHAMID-INJEKTION an.
CYCLOPHOSPHAMID-Injektion zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1959
Indikationen und Verwendung für die Cyclophosphamid-Konzentrat-Injektion
Cyclophosphamid-Injektion ist ein Alkylierungsmittel zur Behandlung von:
- Bösartige Erkrankungen: maligne Lymphome: Morbus Hodgkin, lymphozytisches Lymphom, Lymphom vom gemischtzelligen Typ, histiozytisches Lymphom, Burkitt-Lymphom; Multiples Myelom, Leukämien, Mycosis fungoides, Neuroblastom, Adenokarzinom des Eierstocks, Retinoblastom, Brustkrebs (1.1)
Dosierung und Verabreichung von Cyclophosphamid-Konzentrat-Injektionen
Bösartige Erkrankungen: Erwachsene und pädiatrische Patienten
- Intravenös: Erstbehandlung für Patienten ohne hämatologischen Mangel: 40 mg pro kg bis 50 mg pro kg in aufgeteilten Dosen über 2 bis 5 Tage. Andere Therapien umfassen 10 mg pro kg bis 15 mg pro kg alle 7 bis 10 Tage oder 3 mg pro kg bis 5 mg pro kg zweimal wöchentlich. (2.1)
Darreichungsformen und Stärken
- Injektion: 500 mg in 2,5 ml (200 mg/ml) in einer Einzeldosis-Durchstechflasche (3)
- Injektion: 1 g in 5 ml (200 mg/ml) in einer Einzeldosis-Durchstechflasche (3)
Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid (4)
- Harnabflussbehinderung (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Myelosuppression, Immunsuppression, Knochenmarksversagen und Infektionen – Eine schwere Immunsuppression kann zu schweren und manchmal tödlichen Infektionen führen. Eine engmaschige hämatologische Überwachung ist erforderlich. (5.1)
- Harnwegs- und Nierentoxizität – Hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie können auftreten. Vor der Behandlung etwaige Harnwegsobstruktionen ausschließen oder beheben. (5.2)
- Kardiotoxizität – Myokarditis, Myoperikarditis, Perikarderguss, Arrhythmien und Herzinsuffizienz, die tödlich sein können, wurden berichtet. Überwachen Sie Patienten, insbesondere solche mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität oder vorbestehenden Herzerkrankungen. (5.3)
- Lungentoxizität – Pneumonitis, Lungenfibrose und pulmonale Venenverschlusskrankheit, die zu Atemversagen führen können, können auftreten. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Lungentoxizität. (5.4)
- Sekundärmalignome (5,5)
- Veno-okklusive Lebererkrankung – kann tödlich verlaufen. (5.6)
- Alkoholgehalt – Der Alkoholgehalt in einer Dosis Cyclophosphamid-Injektion kann Auswirkungen auf das Zentralnervensystem haben. Dies kann eine Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit des Patienten zum Bedienen von Maschinen unmittelbar nach der Infusion einschließen. (5.7)
- Embryo-fetale Toxizität – Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie die Patienten über das potenzielle Risiko für den Fötus und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung. (5.8, 8.1, 8.3)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Häufige Nebenwirkungen sind Neutropenie, fieberhafte Neutropenie, Fieber, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an AuroMedics Pharma LLC unter 1-888-238-7880 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Verwendung in bestimmten Populationen
- Stillzeit: Vom Stillen wird abgeraten. (8.2)
- Frauen und Männer im gebärfähigen Alter: Überprüfen Sie vor Beginn der Cyclophosphamid-Injektion den Schwangerschaftsstatus. Kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. (8.3)
- Nierenpatienten: Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung auf Toxizität achten. (8.6, 12.3)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 8/2021
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung für die Injektion von Cyclophosphamid-Konzentrat
1.1 Bösartige Erkrankungen
Cyclophosphamid-Injektion ist angezeigt für die Behandlung von:
- maligne Lymphome (Stadien III und IV des Ann-Arbor-Stufensystems), Morbus Hodgkin, lymphozytäres Lymphom (knotig oder diffus), Lymphom vom gemischtzelligen Typ, histiozytäres Lymphom, Burkitt-Lymphom
- Multiples Myelom
- Leukämien: chronische lymphatische Leukämie, chronische granulozytäre Leukämie (in der Regel bei akuter Blastenkrise unwirksam), akute myeloische und monozytäre Leukämie, akute lymphoblastische (Stammzell-)Leukämie (Cyclophosphamid, das während der Remission verabreicht wird, verlängert wirksam die Dauer)
- Mycosis fungoides (fortgeschrittene Erkrankung)
- Neuroblastom (disseminierte Erkrankung)
- Adenokarzinom des Eierstocks
- Retinoblastom
- Karzinom der Brust
2. Dosierung und Verabreichung von Cyclophosphamid-Konzentrat-Injektionen
2.1 Empfohlene Dosierung bei bösartigen Erkrankungen
Erwachsene und pädiatrische Patienten
Hydratation vor und nach der Behandlung
Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Flüssigkeitsmengen eingenommen oder infundiert werden, um eine Diurese zu erzwingen und das Risiko einer Harnwegstoxizität zu verringern. Daher sollte die Cyclophosphamid-Injektion morgens verabreicht werden.
Empfohlene Dosierung
Bei der Anwendung als einzige onkolytische medikamentöse Therapie besteht die anfängliche Behandlung mit Cyclophosphamid-Injektionen bei Patienten ohne hämatologischen Mangel in der Regel aus 40 mg bis 50 mg pro kg, die in aufgeteilten Dosen über einen Zeitraum von 2 bis 5 Tagen intravenös verabreicht werden.
Andere intravenöse Therapien umfassen 10 mg pro kg bis 15 mg pro kg alle 7 bis 10 Tage oder 3 mg pro kg bis 5 mg pro kg zweimal wöchentlich.
Wenn Cyclophosphamid in kombinierte zytotoxische Therapien einbezogen wird, kann es erforderlich sein, die Dosis der Cyclophosphamid-Injektion sowie die der anderen Arzneimittel zu reduzieren.
2.2 Vorbereitung, Handhabung und Verwaltung
Cyclophosphamid-Injektion ist ein gefährliches Medikament. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren. 1Bei der Handhabung und Zubereitung der Cyclophosphamid-Injektion ist Vorsicht geboten. Um das Risiko einer Hautexposition zu minimieren, tragen Sie beim Umgang mit Durchstechflaschen mit Cyclophosphamid-Injektion immer Handschuhe.
Die Cyclophosphamid-Injektion erfordert vor der Verabreichung eine zweistufige Verdünnung.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Verwenden Sie keine Cyclophosphamid-Durchstechflaschen, wenn sichtbare Partikel oder eine Verfärbung der Lösung vorhanden sind.
Anfängliche Verdünnung der Cyclophosphamid-Injektion
Verdünnen Sie die Cyclophosphamid-Injektion mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (USP) mit der unten in Tabelle 1 aufgeführten Menge an Verdünnungsmittel. Geben Sie das Verdünnungsmittel in die Durchstechflasche und schwenken Sie es vorsichtig, um es zu vermischen.
| * Das Volumen des Verdünnungsmittels wurde an das Überfüllen der Fläschchen angepasst | ||
| Cyclophosphamid-Injektion |
Volumen des Verdünnungsmittels* |
Cyclophosphamid-Konzentration der anfänglichen Verdünnung |
| 500 mg/2,5 ml | 25 ml | 20 mg/ml |
| 1 g/5 ml | 50 ml | |
Endgültige Verdünnung der Cyclophosphamid-Injektion
Berechnen und entnehmen Sie das für die verschriebene Dosis erforderliche Volumen.
Verdünnen Sie die ursprünglich verdünnte Cyclophosphamid-Injektionslösung mit einem der folgenden Verdünnungsmittel weiter auf eine Konzentration von 2 mg pro ml:
- 0,45 % Natriumchlorid-Injektion, USP
- 5 % Dextrose-Injektion, USP
- 5 % Dextrose und 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP
Um die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu verringern, die scheinbar von der Verabreichungsgeschwindigkeit abhängen (z. B. Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Brennen auf der Kopfhaut), sollte Cyclophosphamid-Injektion sehr langsam injiziert oder infundiert werden. Die Dauer der Infusion sollte außerdem dem Volumen und der Art der endgültigen verdünnten Lösung, die infundiert werden soll, angemessen sein.
Lagerung der anfänglichen und endgültigen verdünnten Cyclophosphamid-Injektionslösungen
Wenn Cyclophosphamid-Injektionslösungen nicht sofort verwendet werden, sollten sie aus mikrobiologischen Gründen wie in Tabelle 2 beschrieben gelagert werden:
| 1 Unter der Lagerzeit versteht man die Gesamtzeit, die Cyclophosphamid-Injektion in den verdünnten Lösungen verbleibt, einschließlich der Zeit, in der es in sterilem Wasser für Injektionszwecke (USP) verdünnt wird. | ||
| Verdünnungsmittel |
Lagerung |
|
| Zimmertemperatur |
Gekühlt |
|
| Ursprüngliche verdünnte Lösung |
||
| Steriles Wasser zur Injektion, USP | bis zu 24 Std | bis zu 24 Std |
| Endgültige verdünnte Lösung zur intravenösen Infusion1 |
||
| 0,45 % Natriumchlorid-Injektion, USP | bis zu 24 Std | bis zu 6 Tage |
| 5 % Dextrose-Injektion, USP | bis zu 24 Std | bis zu 36 Std |
| 5 % Dextrose und 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP | bis zu 24 Std | bis zu 36 Std |
3. Darreichungsformen und Stärken
Cyclophosphamid-Injektion ist eine sterile, farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit:
- 500 mg/2,5 ml (200 mg/ml)
- 1 g/5 ml (200 mg/ml)
4. Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit
Die Injektion von Cyclophosphamid ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cyclophosphamid, einen seiner Metaboliten oder andere Bestandteile des Produkts aufgetreten sind. Unter Cyclophosphamid wurde über anaphylaktische Reaktionen bis hin zum Tod berichtet. Es kann zu einer Kreuzempfindlichkeit mit anderen Alkylierungsmitteln kommen.
• Behinderung des Harnabflusses
Die Injektion von Cyclophosphamid ist bei Patienten mit Harnabflussbehinderung kontraindiziert [see Warnings and Precautions (5.2)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Myelosuppression, Immunsuppression, Knochenmarkversagen und Infektionen
Die Injektion von Cyclophosphamid kann zu Myelosuppression (Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Knochenmarkversagen und schwerer Immunsuppression führen, was zu schweren und manchmal tödlichen Infektionen, einschließlich Sepsis und septischem Schock, führen kann. Latente Infektionen können reaktiviert werden [see Adverse Reactions (6.2)].
In bestimmten Fällen von Neutropenie kann nach Ermessen des behandelnden Gesundheitsdienstleisters eine antimikrobielle Prophylaxe angezeigt sein. Bei neutropenischem Fieber ist eine Antibiotikatherapie angezeigt. Antimykotika und/oder Virostatika können ebenfalls angezeigt sein.
Während der Cyclophosphamid-Injektionsbehandlung ist die Überwachung des großen Blutbildes unerlässlich, damit die Dosis bei Bedarf angepasst werden kann. Die Cyclophosphamid-Injektion sollte nicht an Patienten mit Neutrophilen ≤ 1.500/mm verabreicht werden3 und Blutplättchen < 50.000/mm3. Bei Patienten, die eine schwere Infektion haben oder entwickeln, ist die Behandlung mit Cyclophosphamid-Injektionen möglicherweise nicht indiziert oder sollte unterbrochen oder die Dosis reduziert werden. G-CSF kann verabreicht werden, um das Risiko von Neutropenie-Komplikationen im Zusammenhang mit der Anwendung von Cyclophosphamid-Injektionen zu verringern. Bei allen Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für Neutropeniekomplikationen besteht, sollte eine primäre und sekundäre Prophylaxe mit G-CSF in Betracht gezogen werden. Die Tiefpunkte der Reduktion der Leukozyten- und Thrombozytenzahl werden üblicherweise in der 1. und 2. Behandlungswoche erreicht. Es wird erwartet, dass sich die Anzahl der peripheren Blutzellen nach etwa 20 Tagen normalisiert. Es wurde über Knochenmarkversagen berichtet. Insbesondere bei Patienten, die mit einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie vorbehandelt wurden und/oder gleichzeitig eine Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhalten, ist mit einer schweren Myelosuppression zu rechnen.
5.2 Harnwegs- und Nierentoxizität
Unter Cyclophosphamid wurde über hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie berichtet. Zur Behandlung langwieriger Fälle schwerer hämorrhagischer Zystitis kann eine unterstützende medizinische und/oder chirurgische Behandlung erforderlich sein. Beenden Sie die Cyclophosphamid-Injektionstherapie im Falle einer schweren hämorrhagischen Zystitis. Urotoxizität (Blasenulzeration, Nekrose, Fibrose, Kontraktur und Sekundärkrebs) kann eine Unterbrechung der Cyclophosphamid-Injektionsbehandlung oder eine Zystektomie erforderlich machen. Urotoxizität kann tödlich sein. Urotoxizität kann bei kurz- oder langfristiger Anwendung von Cyclophosphamid-Injektionen auftreten.
Vor Beginn der Behandlung sollten eventuelle Harnwegsobstruktionen ausgeschlossen bzw. behoben werden [see Contraindications (4)]. Das Harnsediment sollte regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und andere Anzeichen von Urotoxizität und/oder Nephrotoxizität überprüft werden. Cyclophosphamid-Injektionen sollten bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden. Eine aggressive Flüssigkeitszufuhr mit forcierter Diurese und häufiger Blasenentleerung kann die Häufigkeit und Schwere von Blasentoxizität verringern. Mesna wurde zur Vorbeugung schwerer Blasentoxizität eingesetzt.
5.3 Kardiotoxizität
Myokarditis, Myoperikarditis, Perikarderguss einschließlich Herztamponade und kongestive Herzinsuffizienz, die tödlich sein kann, wurden im Zusammenhang mit der Cyclophosphamid-Therapie berichtet
Supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und -flattern) und ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich schwerer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit ventrikulärer Tachyarrhythmie) wurden nach der Behandlung mit Schemata, die Cyclophosphamid enthielten, berichtet.
Das Risiko einer Kardiotoxizität kann bei hohen Dosen von Cyclophosphamid-Injektionen, bei Patienten im fortgeschrittenen Alter und bei Patienten mit vorheriger Strahlenbehandlung der Herzregion und/oder vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen erhöht sein.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen geboten.
Überwachen Sie Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und mit vorbestehenden Herzerkrankungen.
5.4 Lungentoxizität
Während und nach der Behandlung mit Cyclophosphamid wurde über Pneumonitis, Lungenfibrose, pulmonale Venenverschlusskrankheit und andere Formen pulmonaler Toxizität, die zu Atemversagen führen, berichtet. Eine spät einsetzende Pneumonitis (länger als 6 Monate nach Beginn der Cyclophosphamid-Behandlung) scheint mit einer erhöhten Mortalität verbunden zu sein. Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid-Injektion kann sich eine Pneumonitis entwickeln.
Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Lungentoxizität.
5.5 Sekundäre Malignome
Cyclophosphamid-Injektion ist genotoxisch [see Nonclinical Toxicology (13.1)]. Sekundäre maligne Erkrankungen (Harnwegskrebs, Myelodysplasie, akute Leukämien, Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome) wurden bei Patienten berichtet, die mit Cyclophosphamid-haltigen Therapien behandelt wurden.
Das Risiko für Blasenkrebs kann durch die Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis verringert werden.
5.6 Veno-okklusive Lebererkrankung
Bei Patienten, die Cyclophosphamid-haltige Therapien erhielten, wurde über venookklusive Lebererkrankungen (VOD) mit tödlichem Ausgang berichtet. Als Hauptrisikofaktor wurde ein zytoreduktives Regime zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation identifiziert, das aus Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Wirkstoffen besteht. Es wurde auch berichtet, dass sich VOD allmählich bei Patienten entwickelt, die über einen längeren Zeitraum niedrig dosierte immunsuppressive Dosen von Cyclophosphamid erhalten. Weitere Risikofaktoren, die für die Entwicklung einer VOD prädisponieren, sind vorbestehende Leberfunktionsstörungen, eine vorangegangene Strahlentherapie des Abdomens und ein geringer Leistungsstatus.
5.7 Alkoholgehalt
Der Alkoholgehalt in einer Dosis Cyclophosphamid-Injektion kann Auswirkungen auf das Zentralnervensystem haben und sollte bei Patienten berücksichtigt werden, bei denen der Alkoholkonsum vermieden oder minimiert werden sollte. Der Alkoholgehalt in der Cyclophosphamid-Injektion sollte bei der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen unmittelbar nach der Infusion berücksichtigt werden. Jede Verabreichung einer Cyclophosphamid-Injektion von 50 mg pro kg liefert 0,17 g/kg Ethanol. Bei einem 75 kg schweren Patienten würde dies 12,7 Gramm Ethanol liefern [see Description (11)].
Andere Cyclophosphamid-Produkte können eine andere Menge Alkohol oder keinen Alkohol enthalten.
5.8 Embryo-fetale Toxizität
Basierend auf seinem Wirkmechanismus und veröffentlichten Berichten über Wirkungen bei schwangeren Patienten oder Tieren kann die Injektion von Cyclophosphamid bei einer schwangeren Frau zu Schäden am Fötus führen [see Use in Specific Populations (8.1), Clinical Pharmacology (12.1), and Nonclinical Toxicology (13.1)]. Die Exposition gegenüber Cyclophosphamid während der Schwangerschaft kann zu Geburtsfehlern, Fehlgeburten, Wachstumsverzögerungen des Fötus und fetotoxischen Wirkungen beim Neugeborenen führen. Cyclophosphamid ist bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen teratogen und embryo-fetal toxisch.
Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für den Fötus [see Use in Specific Populations (8.1)]. Überprüfen Sie vor Beginn der Cyclophosphamid-Injektion den Schwangerschaftsstatus von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit Cyclophosphamid-Injektion und bis zu 1 Jahr nach Abschluss der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Weisen Sie männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit Cyclophosphamid-Injektion und für 4 Monate nach Abschluss der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].
5.9 Unfruchtbarkeit
Die männliche und weibliche Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit können bei Patienten, die mit Cyclophosphamid-Injektion behandelt werden, beeinträchtigt sein. Cyclophosphamid stört die Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern zu Unfruchtbarkeit führen. Die Entwicklung der Sterilität scheint von der Cyclophosphamid-Dosis, der Therapiedauer und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen. Bei einigen Patienten kann die durch Cyclophosphamid verursachte Sterilität irreversibel sein. Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken einer Unfruchtbarkeit [see Use in Specific Populations (8.3, 8.4)].
5.10 Beeinträchtigung der Wundheilung
Die Injektion von Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
5.11 Hyponatriämie
Es wurde über Hyponatriämie im Zusammenhang mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und einem SIADH-ähnlichen Syndrom (Syndrom der unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons) berichtet, das tödlich sein kann.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher besprochen.
- Überempfindlichkeit [see Contraindications (4)]
- Myelosuppression, Immunsuppression, Knochenmarkversagen und Infektionen [see Warnings and Precautions (5.1)]
- Harnwegs- und Nierentoxizität [see Warnings and Precautions (5.2)]
- Kardiotoxizität [see Warnings and Precautions (5.3)]
- Lungentoxizität [see Warnings and Precautions (5.4)]
- Sekundäre Malignome [see Warnings and Precautions (5.5)]
- Veno-okklusive Lebererkrankung [see Warnings and Precautions (5.6)]
- Alkoholgehalt [see Warnings and Precautions (5.7)]
- Unfruchtbarkeit [see Warnings and Precautions (5.9) and Use in Specific Populations (8.3 and 8.4)]
- Beeinträchtigte Wundheilung [see Warnings and Precautions (5.10)]
- Hyponatriämie [see Warnings and Precautions (5.11)]
6.1 Häufige Nebenwirkungen
Hämatopoetisches System:
Bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, tritt Neutropenie auf. Der Grad der Neutropenie ist besonders wichtig, da er mit einer Verringerung der Infektionsresistenz korreliert. Bei neutropenischen Patienten wurde über Fieber ohne dokumentierte Infektion berichtet.
Magen-Darm-System:
Bei der Cyclophosphamid-Therapie kommt es zu Übelkeit und Erbrechen. Es können Anorexie und seltener auch Bauchbeschwerden oder -schmerzen und Durchfall auftreten. Es gibt vereinzelte Berichte über das Auftreten von hämorrhagischer Kolitis, Geschwüren der Mundschleimhaut und Gelbsucht während der Therapie.
Haut und ihre Strukturen:
Alopezie tritt bei Patienten auf, die mit Cyclophosphamid behandelt werden. Bei Patienten, die das Arzneimittel erhalten, kommt es gelegentlich zu Hautausschlag. Es kann zu Pigmentierungen der Haut und Veränderungen der Nägel kommen.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder in der Überwachung nach dem Inverkehrbringen festgestellt. Da sie aus einer Population unbekannter Größe stammen, können keine genauen Schätzungen der Häufigkeit gemacht werden.
Herz: Herzstillstand, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss (fortschreitend zur Herztamponade), Myokardblutung, Myokardinfarkt, Herzversagen (einschließlich tödlichem Ausgang), Kardiomyopathie, Myokarditis, Perikarditis, Karditis, Vorhofflimmern, supraventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie, Herzklopfen, QT-Verlängerung.
Angeboren, familiär und genetisch: intrauteriner Tod, Missbildung des Fötus, Verzögerung des fetalen Wachstums, fetale Toxizität (einschließlich Myelosuppression, Gastroenteritis).
Ohr und Labyrinth: Taubheit, Schwerhörigkeit, Tinnitus.
Endokrin: Wasservergiftung.
Auge: Sehbehinderung, Konjunktivitis, Tränenfluss.
Magen-Darm: Magen-Darm-Blutungen, akute Pankreatitis, Kolitis, Enteritis, Cecitis, Stomatitis, Verstopfung, Entzündung der Ohrspeicheldrüse.
Allgemeine Störungen und administrative Standortbedingungen: Multiorganversagen, allgemeine körperliche Verschlechterung, grippeähnliche Erkrankung, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Venenentzündung, Entzündung, Schmerzen, Schwellung, Erythem), Fieber, Ödeme, Brustschmerzen, Schleimhautentzündung, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit , Unwohlsein, Kopfschmerzen.
Hämatologische: Myelosuppression, Knochenmarkversagen, disseminierte intravaskuläre Koagulation und hämolytisch-urämisches Syndrom (mit thrombotischer Mikroangiopathie).
Leber: venöse Lebererkrankung, cholestatische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Hepatitis, Cholestase; Hepatotoxizität mit Leberversagen, hepatische Enzephalopathie, Aszites, Hepatomegalie, erhöhtes Bilirubin im Blut, abnormale Leberfunktion, erhöhte Leberenzyme.
Immun: Immunsuppression, anaphylaktischer Schock und Überempfindlichkeitsreaktion.
Infektionen: Die folgenden Manifestationen wurden mit einer durch Cyclophosphamid verursachten Myelosuppression und Immunsuppression in Verbindung gebracht: erhöhtes Risiko und Schweregrad von Lungenentzündungen (einschließlich tödlichem Ausgang), anderen bakteriellen, pilzlichen, viralen, protozoischen und parasitären Infektionen; Reaktivierung latenter Infektionen (einschließlich Virushepatitis, Tuberkulose), Pneumocystis jiroveciHerpes Zoster, StrongyloidesSepsis und septischer Schock.
Untersuchungen: erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhtes C-reaktives Protein.
Stoffwechsel und Ernährung: Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention, Blutzucker erhöht, Blutzucker erniedrigt.
Bewegungsapparat und Bindegewebe: Rhabdomyolyse, Sklerodermie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie.
Neubildungen: akute Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, Lymphom, Sarkome, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckenkrebs, Blasenkrebs, Harnleiterkrebs, Schilddrüsenkrebs.
Nervöses System: Enzephalopathie, Krämpfe, Schwindel, Neurotoxizität wurden berichtet und manifestierten sich als reversibles hinteres Leukoenzephalopathie-Syndrom, Myelopathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie, Dysästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Tremor, Dysgeusie, Hypogeusie, Parosmie.
Schwangerschaft: vorzeitige Wehen.
Psychiatrie: verwirrter Zustand.
Nieren und Harn: Nierenversagen, Nierentubulusstörung, Nierenfunktionsstörung, toxische Nephropathie, hämorrhagische Zystitis, Blasennekrose, ulzerative Zystitis, Blasenkontraktur, Hämaturie, nephrogener Diabetes insipidus, atypische Harnblasenepithelzellen.
Fortpflanzungsapparat: Unfruchtbarkeit, Eierstockversagen, Eierstockerkrankung, Amenorrhoe, Oligomenorrhoe, Hodenatrophie, Azoospermie, Oligospermie.
Atemwege: Lungenvenenverschlusskrankheit, akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Lungenerkrankung, die sich durch Atemversagen (einschließlich tödlicher Folgen) manifestiert, obliterative Bronchiolitis, organisierende Pneumonie, allergische Alveolitis, Pneumonitis, Lungenblutung; Atemnot, pulmonale Hypertonie, Lungenödem, Pleuraerguss, Bronchospasmus, Atemnot, Hypoxie, Husten, verstopfte Nase, Nasenbeschwerden, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe.
Haut und Unterhautgewebe: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Strahlen-Recall-Dermatitis, toxischer Hautausschlag, Urtikaria, Dermatitis, Blasenbildung, Pruritus, Erythem, Nagelerkrankung, Gesichtsschwellung, Hyperhidrose.
Tumorlysesyndrom: Wie andere Zytostatika kann Cyclophosphamid bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren ein Tumorlysesyndrom und Hyperurikämie auslösen.
Gefäß: Lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Bluthochdruck, Hypotonie, Hitzewallungen, Hitzewallungen.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
Cyclophosphamid ist ein Prodrug, das durch Cytochrom P450 aktiviert wird [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Ein Anstieg der Konzentration zytotoxischer Metaboliten kann auftreten bei:
- Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Proteaseinhibitoren kann die Konzentration zytotoxischer Metaboliten erhöhen. Es wurde festgestellt, dass die Anwendung von auf Proteaseinhibitoren basierenden Therapien bei Patienten, die Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid (CDE) erhielten, mit einer höheren Inzidenz von Infektionen und Neutropenie verbunden war als die Anwendung einer auf Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren basierenden Therapie.
Die kombinierte oder aufeinanderfolgende Anwendung von Cyclophosphamid und anderen Wirkstoffen mit ähnlichen Toxizitäten kann die Toxizität verstärken.
- Eine erhöhte Hämatotoxizität und/oder Immunsuppression kann aus einer kombinierten Wirkung von Cyclophosphamid und beispielsweise folgenden Arzneimitteln resultieren:
- ACE-Hemmer: ACE-Hemmer können Leukopenie verursachen.
- Natalizumab
- Paclitaxel: Eine erhöhte Hämatotoxizität wurde berichtet, wenn Cyclophosphamid nach einer Paclitaxel-Infusion verabreicht wurde.
- Thiaziddiuretika
- Zidovudin
- Eine erhöhte Kardiotoxizität kann aus einer kombinierten Wirkung von Cyclophosphamid und beispielsweise folgenden Substanzen resultieren:
- Anthrazykline
- Cytarabin
- Pentostatin
- Strahlentherapie der Herzregion
- Trastuzumab
- Eine erhöhte Lungentoxizität kann aus einer kombinierten Wirkung von Cyclophosphamid und beispielsweise folgenden Substanzen resultieren:
- Amiodaron
- G-CSF, GM-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor): Berichte deuten auf ein erhöhtes Risiko einer Lungentoxizität bei Patienten hin, die mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden, die Cyclophosphamid und G-CSF oder GMCSF umfasst.
- Eine erhöhte Nephrotoxizität kann aus einer kombinierten Wirkung von Cyclophosphamid und zum Beispiel resultieren:
- Amphotericin B
- Indomethacin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Indomethacin wurde über akute Wasservergiftungen berichtet
- Anstieg anderer Toxizitäten:
- Azathioprin: Erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität (Lebernekrose)
- Busulfan: Es wurde über eine erhöhte Inzidenz von Lebervenenverschlusskrankheiten und Mukositis berichtet.
- Proteasehemmer: Erhöhte Inzidenz von Mukositis
- Ein erhöhtes Risiko einer hämorrhagischen Zystitis kann aus einer kombinierten Wirkung von Cyclophosphamid und einer früheren oder gleichzeitigen Strahlenbehandlung resultieren.
Etanercept: Bei Patienten mit Wegener-Granulomatose war die Zugabe von Etanercept zur Standardbehandlung, einschließlich Cyclophosphamid, mit einer höheren Inzidenz nichtkutaner bösartiger solider Tumoren verbunden.
Metronidazol: Bei einem Patienten, der Cyclophosphamid und Metronidazol erhielt, wurde über akute Enzephalopathie berichtet. Der kausale Zusammenhang ist unklar. In einer Tierstudie war die Kombination von Cyclophosphamid mit Metronidazol mit einer erhöhten Cyclophosphamid-Toxizität verbunden.
Tamoxifen: Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen und Chemotherapie kann das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen.
Cumarine: Bei Patienten, die Warfarin und Cyclophosphamid erhielten, wurde sowohl über eine erhöhte als auch eine verringerte Warfarinwirkung berichtet.
Cyclosporin: Bei Patienten, die eine Kombination aus Cyclophosphamid und Cyclosporin erhielten, wurden niedrigere Serumkonzentrationen von Cyclosporin beobachtet als bei Patienten, die nur Cyclosporin erhielten. Diese Wechselwirkung kann zu einem erhöhten Auftreten von Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen führen.
Depolarisierende Muskelrelaxantien: Die Behandlung mit Cyclophosphamid führt zu einer deutlichen und anhaltenden Hemmung der Cholinesterase-Aktivität. Bei gleichzeitiger Anwendung von depolarisierenden Muskelrelaxantien (z. B. Succinylcholin) kann es zu einer längeren Apnoe kommen. Wenn ein Patient innerhalb von 10 Tagen nach der Vollnarkose mit Cyclophosphamid behandelt wurde, benachrichtigen Sie den Anästhesisten.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Basierend auf seinem Wirkmechanismus und veröffentlichten Berichten über Wirkungen bei schwangeren Patienten oder Tieren kann die Injektion von Cyclophosphamid bei einer schwangeren Frau zu Schäden am Fötus führen [see Clinical Pharmacology (12.1) and Nonclinical Toxicology (13.1)]. Die Exposition gegenüber Cyclophosphamid während der Schwangerschaft kann zu Missbildungen des Fötus, Fehlgeburten, Wachstumsverzögerungen des Fötus und toxischen Wirkungen beim Neugeborenen führen [see Data]. Cyclophosphamid ist bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen teratogen und embryo-fetal toxisch [see Data]. Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für den Fötus.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler bei 2–4 % und für eine Fehlgeburt bei 15–20 % der klinisch anerkannten Schwangerschaften.
Daten
Menschliche Daten
Nach Exposition gegenüber Cyclophosphamid im ersten Trimester wurden Fehlbildungen des Skeletts, des Gaumens, der Gliedmaßen und der Augen sowie Fehlgeburten berichtet. Nach der Exposition gegenüber Cyclophosphamid wurde über eine Verzögerung des fetalen Wachstums und toxische Wirkungen beim Neugeborenen berichtet, darunter Leukopenie, Anämie, Panzytopenie, schwere Knochenmarkshypoplasie und Gastroenteritis.
Tierdaten
Die Verabreichung von Cyclophosphamid an trächtige Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen während der Organogenese in Dosen, die der Körperoberflächendosis der Patienten entsprachen oder darunter lagen, führte zu verschiedenen Missbildungen, darunter Neuralrohrdefekte, Gliedmaßen- und Fingerdefekte und andere Skelettanomalien , Lippen-Kiefer-Gaumenspalte und verminderte Skelettverknöcherung.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Cyclophosphamid kommt in der Muttermilch vor. Bei Säuglingen, die von mit Cyclophosphamid behandelten Frauen gestillt wurden, wurde über Neutropenie, Thrombozytopenie, niedriges Hämoglobin und Durchfall berichtet. Da die Cyclophosphamid-Injektion bei einem gestillten Kind zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann, empfehlen wir stillenden Frauen, während der Behandlung und eine Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Schwangerschaftstest
Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter vor Beginn der Cyclophosphamid-Injektion [see Use in Specific Populations (8.1)].
Empfängnisverhütung
Weibchen
Die Injektion von Cyclophosphamid kann zu Schäden am Fötus führen. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit Cyclophosphamid-Injektion und bis zu 1 Jahr nach Abschluss der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1)].
Männer
Basierend auf Erkenntnissen aus genetischen Toxizitäts- und Tierreproduktionsstudien empfehlen wir männlichen Patienten mit Partnerinnen mit reproduktivem Potenzial, während der Behandlung mit Cyclophosphamid-Injektion und für 4 Monate nach Abschluss der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1) and Nonclinical Toxicology (13.1)].
Unfruchtbarkeit
Weibchen
Bei einem Teil der mit Cyclophosphamid behandelten Frauen kommt es zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Amenorrhoe, die mit einem verminderten Östrogenspiegel und einer erhöhten Gonadotropinsekretion einhergeht. Bei den betroffenen Patienten kommt es im Allgemeinen innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie wieder zu einer regelmäßigen Menstruation. Das Risiko einer vorzeitigen Menopause unter Cyclophosphamid steigt mit zunehmendem Alter. Oligomenorrhoe wurde auch im Zusammenhang mit der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet.
Tierversuche deuten darauf hin, dass das Risiko einer gescheiterten Schwangerschaft steigt und Missbildungen nach Absetzen von Cyclophosphamid bestehen bleiben können, solange Eizellen/Follikel vorhanden sind, die während einer ihrer Reifungsphasen Cyclophosphamid ausgesetzt waren. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate betragen [see Nonclinical Toxicology (13.1)].
Männer
Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, können Oligospermie oder Azoospermie entwickeln, die normalerweise mit einem erhöhten Gonadotropin, aber einer normalen Testosteronsekretion einhergehen.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Vorpubertäre Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, entwickeln im Allgemeinen normal sekundäre Geschlechtsmerkmale und haben eine regelmäßige Menstruation. Es wurde über Ovarialfibrose mit scheinbar vollständigem Verlust von Keimzellen nach längerer Cyclophosphamid-Behandlung in der späten Präpubertät berichtet. Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden und die Eierstockfunktion nach Abschluss der Behandlung beibehalten haben, haben ein erhöhtes Risiko, eine vorzeitige Menopause zu entwickeln.
Vorpubertäre Jungen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, entwickeln normalerweise sekundäre Geschlechtsmerkmale, können jedoch Oligospermie oder Azoospermie und eine erhöhte Gonadotropinsekretion aufweisen. Es kann zu einem gewissen Grad an Hodenatrophie kommen. Bei einigen Patienten ist eine durch Cyclophosphamid induzierte Azoospermie reversibel, allerdings kann es sein, dass die Reversibilität erst mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie eintritt.
8.5 Geriatrische Verwendung
Es liegen nicht genügend Daten aus klinischen Studien zu Cyclophosphamid für Patienten ab 65 Jahren vor, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.
8.6 Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann eine verminderte renale Ausscheidung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Überwachen Sie Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl = 10 ml/min bis 24 ml/min) auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität.
Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar, wobei je nach verwendetem Dialysesystem wahrscheinlich quantitative Unterschiede bestehen. Bei Patienten, die eine Dialyse benötigen, sollte die Einhaltung eines konsistenten Intervalls zwischen der Verabreichung von Cyclophosphamid und der Dialyse in Betracht gezogen werden.
8.7 Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Der Alkoholgehalt der Cyclophosphamid-Injektion sollte berücksichtigt werden, wenn sie Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verabreicht wird [see Warnings and Precautions (5.7)]. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Umwandlung von Cyclophosphamid in den aktiven 4-Hydroxyl-Metaboliten verringert, was möglicherweise die Wirksamkeit verringert [see Clinical Pharmacology (12.3)].
10. Überdosierung
Es ist kein spezifisches Gegenmittel für Cyclophosphamid bekannt.
Eine Überdosierung sollte mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden, einschließlich einer geeigneten Behandlung bei gleichzeitiger Infektion, Myelosuppression oder Herztoxizität, falls diese auftreten.
Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung gehören Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschließlich Herzversagen), venöse Verschlusskrankheit der Leber und Stomatitis [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2, 5.3, and 5.6)].
Patienten, die eine Überdosis erhalten haben, sollten engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten, insbesondere hämatologischer Toxizität, überwacht werden.
Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar. Daher ist bei der Behandlung einer suizidalen oder versehentlichen Überdosierung oder Vergiftung eine schnelle Hämodialyse angezeigt.
Eine Zystitisprophylaxe mit Mesna kann hilfreich sein, um urotoxische Wirkungen bei einer Cyclophosphamid-Überdosierung zu verhindern oder zu begrenzen.
11. Beschreibung der Cyclophosphamid-Konzentrat-Injektion
Cyclophosphamid ist ein synthetisches antineoplastisches Medikament, das chemisch mit den Stickstoffsenfstoffen verwandt ist. Der chemische Name für Cyclophosphamid ist 2-[bis(2-chloroethyl)amino]Tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid-monohydrat und hat die folgende Strukturformel:
Cyclophosphamid hat die Summenformel C7H15Cl2N2Ö2P·H2O und ein Molekulargewicht von 279,1. Cyclophosphamid ist in Wasser, Kochsalzlösung oder Ethanol löslich.
Cyclophosphamid-Injektion ist eine sterile, farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung, die in Klarglasfläschchen zur Einzeldosisanwendung erhältlich ist. Fläschchen mit Cyclophosphamid-Injektion sind in zwei Darreichungsformen erhältlich:
- 500 mg pro 2,5-ml-Durchstechflasche enthalten 500 mg wasserfreies Cyclophosphamid (entspricht 534 mg Cyclophosphamid-Monohydrat) und 10 mg Zitronensäure, gelöst in dehydriertem Alkohol (1,69 Gramm).
- 1 g pro 5-ml-Durchstechflasche enthält 1 Gramm wasserfreies Cyclophosphamid (entspricht 1,07 g Cyclophosphamid-Monohydrat) und 20 mg Zitronensäure, gelöst in dehydriertem Alkohol (3,38 Gramm).
12. Cyclophosphamid-Konzentrat-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus die Vernetzung der DNA von Tumorzellen beinhaltet.
12.2 Pharmakodynamik
Cyclophosphamid wird hauptsächlich in der Leber durch ein mikrosomales Oxidasesystem mit gemischter Funktion in aktive alkylierende Metaboliten umgewandelt. Diese Metaboliten beeinträchtigen das Wachstum anfälliger, sich schnell vermehrender bösartiger Zellen.
12.3 Pharmakokinetik
Nach intravenöser (IV) Verabreichung beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t½) 3 bis 12 Stunden mit Werten der Gesamtkörperclearance (CL) von 4 bis 5,6 l/h. Die Pharmakokinetik ist über den klinisch verwendeten Dosisbereich linear. Wenn Cyclophosphamid in einer Menge von 4 g/m verabreicht wurde2 Während einer 90-minütigen Infusion beschreibt die sättigbare Elimination parallel zur renalen Elimination erster Ordnung die Kinetik des Arzneimittels.
Verteilung
Ungefähr 20 % von Cyclophosphamid sind proteingebunden, ohne dosisabhängige Veränderungen. Einige Metaboliten sind zu mehr als 60 % proteingebunden. Das Verteilungsvolumen entspricht in etwa dem gesamten Körperwasser (30 bis 50 l).
Stoffwechsel
Die Leber ist der Hauptort der Cyclophosphamid-Aktivierung. Ungefähr 75 % der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis werden durch hepatische mikrosomale Cytochrom P450 aktiviert, einschließlich CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 und 2C19, wobei 2B6 die höchste 4-Hydroxylase-Aktivität aufweist. Cyclophosphamid wird aktiviert, um 4-Hydroxycyclophosphamid zu bilden, das im Gleichgewicht mit seinem ringgeöffneten Tautomer Aldophosphamid steht. 4-Hydroxycyclophosphamid und Aldophosphamid können durch Aldehyddehydrogenasen oxidiert werden, um die inaktiven Metaboliten 4-Ketocyclophosphamid bzw. Carboxyphosphamid zu bilden. Aldophosphamid kann einer β-Eliminierung unterliegen und dabei die aktiven Metaboliten Phosphoramid Senf und Acrolein bilden. Diese spontane Umwandlung kann durch Albumin und andere Proteine katalysiert werden. Weniger als 5 % des Cyclophosphamids können direkt durch Seitenkettenoxidation entgiftet werden, was zur Bildung des inaktiven Metaboliten 2-Dechlorethylcyclophosphamid führt. Bei hohen Dosen wird der durch 4-Hydroxylierung abgespaltene Anteil der Ausgangsverbindung verringert, was bei Patienten zu einer nichtlinearen Elimination von Cyclophosphamid führt. Cyclophosphamid scheint einen eigenen Stoffwechsel anzuregen. Die Autoinduktion führt zu einer Erhöhung der Gesamtclearance, einer erhöhten Bildung von 4-Hydroxyl-Metaboliten und einer Verkürzung der t1/2 Werte nach wiederholter Verabreichung im Abstand von 12 bis 24 Stunden.
Beseitigung
Cyclophosphamid wird hauptsächlich als Metaboliten ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung werden 10 bis 20 % unverändert mit dem Urin und 4 % mit der Galle ausgeschieden.
Besondere Populationen
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Cyclophosphamid wurde nach einer einstündigen intravenösen Infusion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass die systemische Exposition gegenüber Cyclophosphamid mit abnehmender Nierenfunktion zunahm. Die mittlere dosiskorrigierte AUC stieg in der Gruppe mit mittelschwerer Nierenfunktion um 38 % (Kreatinin-Clearance (CrCl von 25 bis 50 ml/min), in der Gruppe mit schwerer Nierenfunktion um 64 % (CrCl von 10 bis 24 ml/min) und um 23 % % in der Hämodialysegruppe (CrCl von < 10 ml/min) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Der Anstieg der Exposition war in der schweren Gruppe signifikant (p>0,05); daher sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung engmaschig auf Toxizität überwacht werden [see Use in Specific Populations (8.6)].
Die Dialysierbarkeit von Cyclophosphamid wurde bei vier Patienten unter Langzeithämodialyse untersucht. Die anhand der arteriell-venösen Differenz und der tatsächlichen Arzneimittelrückgewinnung im Dialysat berechnete Dialyse-Clearance betrug durchschnittlich 104 ml/min, was im Bereich der metabolischen Clearance von 95 ml/min für das Arzneimittel liegt. Durchschnittlich 37 % der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis wurden während der Hämodialyse entfernt. Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug bei Patienten während der Hämodialyse 3,3 Stunden, was einer Reduzierung der 6,5 Stunden bis t um 49 % entspricht1/2bei urämischen Patienten berichtet. Reduzierung der t1/2eine größere Dialyse-Clearance als die metabolische Clearance, eine hohe Extraktionseffizienz und eine erhebliche Arzneimittelentfernung während der Dialyse legen nahe, dass Cyclophosphamid dialysierbar ist.
Leberfunktionsstörung
Die Gesamtkörperclearance (CL) von Cyclophosphamid ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 40 % verringert und die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) wird um 64 % verlängert. Mittlere CL und t1/2betrugen 45 ± 8,6 l/kg bzw. 12,5 ± 1,0 Stunden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und 63 ± 7,6 l/kg bzw. 7,6 ± 1,4 Stunden in der Kontrollgruppe [see Use in Specific Populations (8.7)].
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Cyclophosphamid, das auf verschiedenen Wegen, einschließlich intravenöser, subkutaner oder intraperitonealer Injektion, oder über das Trinkwasser verabreicht wurde, verursachte Tumore sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten. Zusätzlich zu Leukämie und Lymphomen wurden gutartige und bösartige Tumoren an verschiedenen Gewebestellen gefunden, darunter Harnblase, Brustdrüse, Lunge, Leber und Injektionsstelle [see Warnings and Precautions (5.5)].
Cyclophosphamid wirkte mehrfach mutagen und klastogen in vitro Und in vivo Studien zur genetischen Toxikologie.
Cyclophosphamid wirkt in männlichen und weiblichen Keimzellen genotoxisch. Tierversuche deuten darauf hin, dass die Exposition von Eizellen gegenüber Cyclophosphamid während der Follikelentwicklung zu einer verringerten Implantationsrate und lebensfähigen Schwangerschaften sowie zu einem erhöhten Risiko für Missbildungen führen kann. Mit Cyclophosphamid behandelte männliche Mäuse und Ratten zeigen bei der Paarung Veränderungen in den männlichen Fortpflanzungsorganen (z. B. vermindertes Gewicht, Atrophie, Veränderungen in der Spermatogenese) und eine Abnahme des Fortpflanzungspotenzials (z. B. verringerte Implantationen und erhöhter Postimplantationsverlust) sowie eine Zunahme fetaler Missbildungen mit unbehandelten Weibchen [see Use in Specific Populations (8.3)].
15. Referenzen
1. „Gefährliche Drogen der OSHA.“ OSHA.
16. Wie wird Cyclophosphamid-Konzentrat-Injektion verabreicht?
Cyclophosphamid-Injektion ist eine farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung, die in Klarglasfläschchen zur Einzeldosisanwendung erhältlich ist. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.
Cyclophosphamid-Injektion:
NDC 55150-270-01 500 mg/2,5 ml (200 mg/ml) in 30-ml-Fläschchen, Karton mit 1 Stück
NDC 55150-271-01 1 g/5 ml (200 mg/ml) in 50-ml-Fläschchen, Karton mit 1 Stück
Lagerung:
Lagern Sie Fläschchen bei 2 °C bis 8 °C (36 °F bis 46 °F).
Cyclophosphamid ist ein gefährliches Medikament. Befolgen Sie spezielle Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.1
17. Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten auf Folgendes hin:
Myelosuppression, Immunsuppression und Infektionen
- Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit einer Myelosuppression, Immunsuppression und Infektionen. Erklären Sie die Notwendigkeit einer routinemäßigen Blutzellzählung. Weisen Sie die Patienten an, ihre Temperatur regelmäßig zu überwachen und jedes Auftreten von Fieber sofort zu melden [see Warnings and Precautions (5.1)].
Harnwegs- und Nierentoxizität
- Raten Sie dem Patienten, Harnsymptome (Patienten sollten melden, wenn sich ihr Urin rosa oder rot verfärbt hat) und die Notwendigkeit einer erhöhten Flüssigkeitsaufnahme und häufigen Harnlassens zu melden [see Warnings and Precautions (5.2)].
Kardiotoxizität
- Weisen Sie Patienten an, sich bei folgenden Symptomen sofort an einen Arzt zu wenden: neu auftretende oder sich verschlimmernde Kurzatmigkeit, Husten, Schwellung der Knöchel/Beine, Herzklopfen, Gewichtszunahme von mehr als 5 Pfund innerhalb von 24 Stunden, Schwindel oder Bewusstlosigkeit [see Warnings and Precautions (5.3)].
Lungentoxizität
- Warnen Sie Patienten vor der Möglichkeit der Entwicklung einer nichtinfektiösen Pneumonitis. Weisen Sie die Patienten an, alle neuen oder sich verschlimmernden Atemwegsbeschwerden unverzüglich zu melden [see Warnings and Precautions (5.4)].
Alkoholgehalt
- Erklären Sie den Patienten die möglichen Auswirkungen des Alkoholgehalts in der Cyclophosphamid-Injektion, einschließlich möglicher Auswirkungen auf das Zentralnervensystem. Patienten, bei denen Alkohol vermieden oder minimiert werden sollte, sollten den Alkoholgehalt der Cyclophosphamid-Injektion berücksichtigen. Alkohol könnte unmittelbar nach der Infusion die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen [see Warnings and Precautions (5.7)].
Embryo-fetale Toxizität
- Informieren Sie Patientinnen über das Risiko für den Fötus und den möglichen Verlust der Schwangerschaft. Empfehlen Sie Frauen, ihren Arzt zu informieren, wenn sie schwanger werden oder der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.1)].
- Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung und bis zu 1 Jahr nach Abschluss der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [See Warning and Precautions (5.8) and Use in Specific Population (8.1, 8.3)].Machen Sie männlichen Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 4 Monate nach Abschluss der Therapie empfohlen. [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].
Stillzeit
- Weisen Sie stillende Frauen darauf hin, während der Behandlung und 1 Woche nach der letzten Dosis der Cyclophosphamid-Injektion nicht zu stillen [see Use in Specific Populations (8.2)].
Unfruchtbarkeit
- Die Injektion von Cyclophosphamid kann die Fruchtbarkeit bei Männern und Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen [see Warnings and Precautions (5.9) and Use in Specific Populations (8.3, 8.4)].
Häufige Nebenwirkungen
- Erklären Sie den Patienten, dass Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Wundheilungsstörungen, Amenorrhoe, vorzeitige Menopause, Sterilität und Haarausfall mit der Verabreichung von Cyclophosphamid verbunden sein können. Andere unerwünschte Wirkungen (einschließlich z. B. Schwindel, verschwommenes Sehen, Sehbehinderung) können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen [see Adverse Reactions (6)].
Vertrieben von:
AuroMedics Pharma LLC
279 Princeton-Hightstown Rd.
E. Windsor, NJ 08520
Hergestellt von:
Eugia Pharma Specialties Limited
Bezirk Medchal-Malkajgiri – 500101
Indien
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 500 mg pro 2,5 ml (200 mg pro ml) – Behälteretikett
Rx nur NDC 55150-270-01
Cyclophosphamid
Injektion
500 mg pro 2,5 ml
(200 mg pro ml)
Zur intravenösen Infusion
Nach der Verdünnung
GEFÄHRLICHER STOFF
Einzeldosis-Durchstechflasche – Nicht verwendete Teile entsorgen
AUROMEDIK
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 500 mg pro 2,5 ml (200 mg pro ml) – Behälterkarton (1 Durchstechflasche)
Rx nur NDC 55150-270-01
Cyclophosphamid
Injektion
500 mg pro 2,5 ml
(200 mg pro ml)
GEFÄHRLICHER STOFF
Zur intravenösen Infusion
Nach der Verdünnung
Einzeldosis-Durchstechflasche – Nicht verwendete Teile entsorgen AUROMEDIK
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 1 g pro 5 ml (200 mg pro ml) – Behälteretikett
Rx nur NDC 55150-271-01
Cyclophosphamid
Injektion
1 g pro 5 ml
(200 mg pro ml)
Zur intravenösen Infusion
Nach der Verdünnung
GEFÄHRLICHER STOFF
Einzeldosis-Durchstechflasche – Nicht verwendete Teile entsorgen
AUROMEDIK
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 1 g pro 5 ml (200 mg pro ml) – Behälterkarton (1 Fläschchen)
Rx nur NDC 55150-271-01
Cyclophosphamid
Injektion
1 g pro 5 ml
(200 mg pro ml)
GEFÄHRLICHER STOFF
Zur intravenösen Infusion
Nach der Verdünnung
Einzeldosis-Durchstechflasche – Nicht verwendete Teile entsorgen AUROMEDIK
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| Etikettierer – AuroMedics Pharma LLC (968961354) |
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| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
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| EUGIA Pharma Specialties Limited | 872201704 | ANALYSE(55150-270, 55150-271), HERSTELLUNG(55150-270, 55150-271) | |
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