Desfluran-Flüssigkeit

Verschreibungsinformationen für Desfluran-Flüssigkeit

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung

Highlights der Verschreibungsinformationen

HÖHEPUNKTE DER VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von DESFLURANE, FLÜSSIGKEIT ZUR INHALATION, erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für DESFLURANE, FLÜSSIGKEIT ZUR INHALATION an.

DESFLURANE, Flüssigkeit zur Inhalation

Erste US-Zulassung: 1992

Aktuelle große Änderungen

Kontraindikationen (4)	11/2022
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen; Maligne Hyperthermie (5.1)	11/2022

Indikationen und Verwendung für Desflurane Liquid

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, ein Vollnarkosemittel, ist ein Inhalationsmittel mit den folgenden Angaben:

• zur Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Narkose bei Erwachsenen ( 1.1)

• zur Aufrechterhaltung der Anästhesie bei pädiatrischen Patienten nach der Einleitung mit anderen Wirkstoffen als Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation und Intubation.

Dosierung und Verabreichung von Desfluran-Flüssigkeit

• Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation sollte nur von Personen verabreicht werden, die in der Durchführung von Vollnarkose geschult sind. Es sollte nur mit einem Verdampfer verabreicht werden, der speziell für die Verwendung mit Desfluran entwickelt und vorgesehen ist. ( 2)

• Die Verabreichung einer Vollnarkose muss individuell auf die Reaktion des Patienten, einschließlich kardiovaskulärer und pulmonaler Veränderungen, abgestimmt werden. ( 2)

• Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, sollte nicht als einziges Mittel zur Narkoseeinleitung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder bei Patienten verwendet werden, bei denen ein Anstieg der Herzfrequenz oder des Blutdrucks unerwünscht ist. ( 2.6)

• Hinweise zur Dosierung bei Patienten mit intrakraniellen raumfordernden Läsionen finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen. ( 2.7)

Darreichungsformen und Stärken

Flüssig (flüchtig): 100 % (3)

Kontraindikationen

• Patienten mit bekannter oder vermuteter genetischer Anfälligkeit für maligne Hyperthermie (4)

• Patienten, bei denen eine Vollnarkose kontraindiziert ist ( 4)

• Narkoseeinleitung bei pädiatrischen Patienten (4)

• Patienten mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber halogenierten Stoffen (4)

• Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung in der Vorgeschichte nach einer Anästhesie mit halogenierten Wirkstoffen und ohne anderweitige Erklärung. ( 4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

•
Maligne Hyperthermie: Eine maligne Hyperthermie kann auftreten, insbesondere bei Personen mit bekannter oder vermuteter Anfälligkeit aufgrund genetischer Faktoren oder Familienanamnese. Setzen Sie auslösende Medikamente ab, verabreichen Sie Dantrolen-Natrium intravenös und wenden Sie unterstützende Therapien an. ( 5.1)

​•
Perioperative Hyperkaliämie: Es kann zu einer perioperativen Hyperkaliämie kommen. Patienten mit latenter oder offener neuromuskulärer Erkrankung, insbesondere mit Duchenne-Muskeldystrophie, scheinen am gefährdetsten zu sein. Ein frühzeitiges, aggressives Eingreifen wird empfohlen. ( 5.2)

•
Nebenwirkungen der Atemwege bei pädiatrischen Patienten:

– Nicht zur Aufrechterhaltung der Anästhesie bei nicht intubierten Kindern zugelassen, da respiratorische Nebenwirkungen häufiger auftreten. Überwachen und entsprechend behandeln.( 5.3)

– Kann bei Kindern mit Asthma oder einer kürzlich aufgetretenen Infektion der oberen Atemwege zu einer Verengung der Atemwege und einem erhöhten Atemwegswiderstand führen. Überwachen und entsprechend behandeln.( 5.3)

•
QTc-Verlängerung: Überwachen Sie den Herzrhythmus sorgfältig, wenn Sie anfälligen Patienten Desfluran verabreichen. ( 5.4)

•
Wechselwirkungen mit getrocknetem Kohlendioxid (CO).
2) Absorptionsmittel
: Kann mit getrocknetem CO reagieren
2 Absorptionsmittel zur Bildung von Kohlenmonoxid. Ersetzen Sie ausgetrocknetes CO
2 vor der Verabreichung von Desfluran absorbieren. ( 5.5)

•
Hepatobiliäre Störungen: Kann bei Patienten, die durch vorherige Exposition gegenüber halogenierten Anästhetika sensibilisiert wurden, eine Sensibilisierungshepatitis verursachen. Gehen Sie bei wiederholten Narkosen mit Vorsicht vor. ( 5.6)

​•
Pädiatrische Neurotoxizität: Bei sich entwickelnden Tieren verursachen Expositionen von mehr als 3 Stunden Neurotoxizität. Wägen Sie Nutzen und potenzielle Risiken ab, wenn Sie elektive Eingriffe bei Kindern unter 3 Jahren in Betracht ziehen. ( 5.7)

​•
Postoperative Unruhe bei Kindern: Kann bei Kindern beim Aufwachen aus der Narkose zu postoperativer Unruhe führen. ( 5.9)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz > 10 %) sind Husten, Atemanhalten, Atemstillstand, Übelkeit und Erbrechen. ( 6)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Piramal Critical Care, Inc. unter 1-888-822-8431 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder
www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Gleichzeitige Anwendung von N
2O, Benzodiazepine und/oder Opioide reduzieren die MAC von Desfluran. Passen Sie die Dosis entsprechend an. ( 7.1, 7.3)

• Desfluran verringert die erforderlichen Dosen neuromuskulärer Blocker. Passen Sie die Dosis entsprechend an. ( 7.2)

Verwendung in bestimmten Populationen

•
Geriatrische Verwendung: Die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Desfluran nimmt mit zunehmendem Alter des Patienten ab. ( 8,5)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet:11/2022

Überarbeitet: 1/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung für Desflurane Liquid

1.1 Narkoseeinleitung

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation ist als Inhalationswirkstoff zur Narkoseeinleitung bei stationären und ambulanten chirurgischen Eingriffen bei Erwachsenen indiziert.

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation ist als Inhalationsmittel zur Narkoseeinleitung bei pädiatrischen Patienten kontraindiziert, da mittelschwere bis schwere unerwünschte Ereignisse in den oberen Atemwegen häufig auftreten.

1.2 Aufrechterhaltung der Anästhesie

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation ist als Inhalationsmittel zur Aufrechterhaltung der Anästhesie bei stationären und ambulanten Operationen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten indiziert.

Nach Einleitung einer Anästhesie mit anderen Mitteln als Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation und trachealer Intubation ist Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation zur Aufrechterhaltung der Anästhesie bei Säuglingen und Kindern indiziert.

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation ist nicht für die Aufrechterhaltung der Anästhesie bei nicht intubierten Kindern zugelassen, da respiratorische Nebenwirkungen wie Husten, Laryngospasmus und Sekretion häufiger auftreten [
see Warnings and Precautions (
5.3) and Clinical Studies (
14.5)
] .

2. Dosierung und Verabreichung von Desfluran-Flüssigkeit

Nur Personen, die in der Durchführung einer Vollnarkose geschult sind, sollten Desfluran, Flüssigkeit zur Inhalation, verabreichen. Für die Verabreichung von Piramal-Desfluran sollte nur ein Verdampfer verwendet werden, der speziell für die Verwendung mit Piramal-Desfluran entwickelt und vorgesehen ist. Einrichtungen zur Aufrechterhaltung freier Atemwege, künstlicher Beatmung, Sauerstoffanreicherung und Kreislaufwiederbelebung müssen sofort verfügbar sein.

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation wird durch Inhalation verabreicht. Die Verabreichung einer Vollnarkose muss individuell auf die Reaktion des Patienten abgestimmt werden. Hypotonie und Atemdepression nehmen zu, wenn die Anästhesie mit Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation vertieft wird. Die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Desfluran nimmt mit zunehmendem Alter des Patienten ab. Der MAC für Desflurane, USP, Flüssigkeit zur Inhalation wird auch durch die gleichzeitige Gabe von N reduziert
2O Verwaltung (
siehe Tabelle 1). Die Dosis sollte entsprechend angepasst werden. Die folgende Tabelle zeigt die mittlere relative Wirksamkeit basierend auf Alter und Wirkung von N
2O bei überwiegend ASA-Patienten mit körperlichem Status I oder II.

Benzodiazepine und Opioide verringern den MAC von Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation
. [see Drug Interactions (
7.1, Table 3)].
Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation senkt auch die erforderlichen Dosen neuromuskulärer Blocker [
see Drug Interactions (
7.2, Table 4)
] . Die Dosis sollte entsprechend angepasst werden.

Tabelle 1

Einfluss des Alters auf die minimale Alveolarkonzentration von Desfluran

Mittelwert ± SD (Prozent Atmosphären)

Alter	N	Ö 2 100%	N	N 2O 60 % / 40 % O 2
2 Wochen	6	9,2 ± 0,0	–	–
10 Wochen	5	9,4 ± 0,4	–	–
9 Monate	4	10,0 ± 0,7	5	7,5 ± 0,8
2 Jahre	3	9,1 ± 0,6	–	–
3 Jahre	–	–	5	6,4 ± 0,4
4 Jahre	4	8,6 ± 0,6	–	–
7 Jahre	5	8,1 ± 0,6	–	–
25 Jahre	4	7,3 ± 0,0	4	4,0 ± 0,3
45 Jahre	4	6,0 ± 0,3	6	2,8 ± 0,6
70 Jahre	6	5,2 ± 0,6	6	1,7 ± 0,4

N = Anzahl der Crossover-Paare (unter Verwendung der Auf- und Ab-Methode der Quantenantwort)

2.1 Präanästhetische Medikation

­Fragen wie die Frage, ob eine Prämedikation erfolgen soll oder nicht, und die Wahl der Prämedikation(en) müssen individuell erfolgen. In klinischen Studien erhielten Patienten, die mit Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, anästhesiert werden sollten, häufig intravenös präanästhetische Medikamente wie Opioid und/oder Benzodiazepin.

2.2 Induktion

Bei Erwachsenen, von denen einige mit Opioiden vorbehandelt waren, war eine häufige Anfangskonzentration 3 % Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, erhöht in Schritten von 0,5–1,0 % alle 2 bis 3 Atemzüge. Endexspiratorische Konzentrationen von 4–11 %, Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation mit und ohne N
2O, führte innerhalb von 2 bis 4 Minuten zu einer Anästhesie. Als Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, als primäres Narkoseeinleitungsmittel getestet wurde, war die Inzidenz von Reizungen der oberen Atemwege (Apnoe, Atemanhalten, Laryngospasmus, Husten und Sekretionen) hoch. Während der Induktion stieg bei Erwachsenen die Gesamtinzidenz einer Oxyhämoglobin-Entsättigung (SpO).
2 < 90 %) war 6 % [ see Adverse Reactions (
6.1)
].

Nach der Einleitung bei Erwachsenen mit einem intravenösen Arzneimittel wie Thiopental oder Propofol kann Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation bei etwa 0,5–1 MAC begonnen werden, unabhängig davon, ob das Trägergas O ist
2 oder N
2O/O
2.

Inspirierte Konzentrationen von Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation von mehr als 12 % wurden Patienten sicher verabreicht, insbesondere während der Narkoseeinleitung. Solche Konzentrationen werden die Sauerstoffkonzentration proportional verdünnen; Daher kann die Aufrechterhaltung einer ausreichenden Sauerstoffkonzentration eine Reduzierung von Lachgas oder Luft erfordern, wenn diese Gase gleichzeitig verwendet werden.

2.3 Wartung

Chirurgische Anästhesiewerte bei Erwachsenen können mit Konzentrationen von 2,5–8,5 % Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, mit oder ohne gleichzeitiger Anwendung von Lachgas aufrechterhalten werden. Bei Kindern können chirurgische Anästhesieniveaus mit Konzentrationen von 5,2–10 % Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, mit oder ohne gleichzeitiger Anwendung von Lachgas aufrechterhalten werden.

Während der Aufrechterhaltung der Anästhesie mit Zuflussraten von 2 l/min oder mehr liegt die Alveolarkonzentration von Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, normalerweise innerhalb von 10 % der eingeatmeten Konzentration.
[F
A/F
I,
see
Figure 2 in Clinical Pharmacology (
12.3)]

Während der Aufrechterhaltung der Narkose führen steigende Konzentrationen von Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdrucks. Ein übermäßiger Blutdruckabfall kann auf die Narkosetiefe zurückzuführen sein und kann in solchen Fällen durch eine Verringerung der eingeatmeten Konzentration von Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, korrigiert werden.

Konzentrationen von Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation von mehr als 1 MAC können die Herzfrequenz erhöhen. Daher ist eine erhöhte Herzfrequenz bei diesem Medikament möglicherweise kein zuverlässiges Zeichen für eine unzureichende Anästhesie.

2.4 Aufrechterhaltung der Anästhesie bei intubierten pädiatrischen Patienten

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation ist zur Aufrechterhaltung der Anästhesie bei Säuglingen und Kindern nach Einleitung einer Anästhesie mit anderen Wirkstoffen als Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation und trachealer Intubation indiziert.

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, mit oder ohne N
2O und Halothan, mit oder ohne N
2O wurden in drei klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Wochen bis 12 Jahren (Median 2 Jahre) und dem ASS-Körperstatus I oder II untersucht. Die zur Aufrechterhaltung einer Vollnarkose erforderliche Desflurankonzentration ist altersabhängig
[see Clinical Studies (
14.5)] .

Veränderungen des Blutdrucks während der Aufrechterhaltung und Erholung nach der Anästhesie mit Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation /N
2O/O
2 ähneln denen, die mit Halothan/N beobachtet wurden
2O/O
2. Die Herzfrequenz während der Aufrechterhaltung der Narkose ist unter Desfluran etwa 10 Schläge pro Minute höher als unter Halothan. Die Patienten wurden innerhalb einer Stunde mit Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation und Halothan als für die Entlassung aus der Postanästhesiestation geeignet beurteilt. Es gab keine Unterschiede in der Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen zwischen Patienten, die Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation oder Halothan erhielten.

2.5 Wiederherstellung

Die Erholung von der Vollnarkose sollte sorgfältig beurteilt werden, bevor Patienten aus der Postanästhesiestation (PACU) entlassen werden.

2.6 Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ist die Aufrechterhaltung einer normalen Hämodynamik wichtig, um einer Myokardischämie vorzubeugen. Ein schneller Anstieg der Desflurankonzentration geht mit einem deutlichen Anstieg der Pulsfrequenz, des mittleren arteriellen Drucks und der Adrenalin- und Noradrenalinspiegel einher. Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation sollte nicht als einziges Mittel zur Narkoseeinleitung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder Patienten verwendet werden, bei denen ein Anstieg der Herzfrequenz oder des Blutdrucks unerwünscht ist. Es sollte zusammen mit anderen Medikamenten angewendet werden, vorzugsweise intravenösen Opioiden und Hypnotika
[see Clinical Studies (
14.2)] .

2.7 Neurochirurgischer Einsatz

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation kann zu einem dosisabhängigen Anstieg des Liquordrucks (CSFP) führen, wenn es Patienten mit intrakraniellen raumgreifenden Läsionen verabreicht wird. Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation sollte bei 0,8 MAC oder weniger und in Verbindung mit einer Barbiturat-Induktion und Hyperventilation (Hypokapnie) bis zur zerebralen Dekompression bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem Anstieg des CSFP verabreicht werden. Der Aufrechterhaltung des zerebralen Perfusionsdrucks muss entsprechende Aufmerksamkeit gewidmet werden
[see Clinical Studies (
14.4)].

2.8 Beobachtungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Verdampfern

Durch das Schauglas des Verdampfers oder nach dem Entleeren des Verdampfers wurde eine gelbe Verfärbung von Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, manchmal begleitet von Partikeln, beobachtet. Das Vorhandensein von Verfärbungen oder Partikeln in diesen Situationen beeinträchtigt nicht die Qualität oder Wirksamkeit von Desflurane, USP, Flüssigkeit zur Inhalation. Wenn dies beobachtet wird, lesen Sie die empfohlenen Maßnahmen in der Gebrauchsanweisung (IFU) des jeweiligen Verdampfers nach oder wenden Sie sich an die Produktüberwachung von Piramal Critical Care, Inc.

3. Darreichungsformen und Stärken

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation ist eine farblose, nicht brennbare, flüchtige Flüssigkeit (unter 22,8).
ÖC) zur Inhalation, 100 % Desfluran.

4. Kontraindikationen

Die Anwendung von Desfluran ist bei folgenden Erkrankungen kontraindiziert:

• Bekannte oder vermutete genetische Anfälligkeit für maligne Hyperthermie
[see Warnings and Precautions (
5.1), Clinical Pharmacology (
12.5)].

• Patienten, bei denen eine Vollnarkose kontraindiziert ist.

• Narkoseeinleitung bei pädiatrischen Patienten.

• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Desfluran, USP, Inhalationsflüssigkeit oder anderen halogenierten Wirkstoffen [
see Warnings and Precautions (
5.5)].

• Patienten mit einer Vorgeschichte mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung nach einer Anästhesie mit Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation oder anderen halogenierten Wirkstoffen und ohne anderweitige Erklärung [
see Warnings and Precautions (
5.5)
].

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Maligne Hyperthermie

Bei anfälligen Personen können volatile Anästhetika, einschließlich Desfluran, eine maligne Hyperthermie auslösen, einen hypermetabolischen Zustand der Skelettmuskulatur, der zu einem hohen Sauerstoffbedarf führt. Es wurde über tödliche Folgen einer malignen Hyperthermie berichtet.

Das Risiko einer malignen Hyperthermie steigt bei gleichzeitiger Gabe von Succinylcholin und volatilen Anästhetika. Desfluran kann bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Anfälligkeit aufgrund genetischer Faktoren oder Familienanamnese eine maligne Hyperthermie auslösen, einschließlich Patienten mit bestimmten vererbten Ryanodin-Rezeptoren (
RYR1) oder Dihydropyridin-Rezeptor (
CACNA1S) Varianten.
[see Contraindications (
4), Clinical Pharmacology (
12.5)]

Anzeichen einer malignen Hyperthermie können Hyperthermie, Hypoxie, Hyperkapnie, Muskelsteifheit (z. B. Kiefermuskelkrämpfe), Tachykardie (z. B. wenn sie nicht auf eine tiefere Anästhesie oder die Verabreichung von Analgetika anspricht), Tachypnoe, Zyanose, Arrhythmien, Hypovolämie und hämodynamische Instabilität sein . Später im Verlauf des hypermetabolischen Prozesses können Hautfleckenbildung, Koagulopathien und Nierenversagen auftreten.

Eine erfolgreiche Behandlung der malignen Hyperthermie hängt von der frühzeitigen Erkennung der klinischen Symptome ab. Wenn der Verdacht auf eine maligne Hyperthermie besteht, brechen Sie alle auslösenden Mittel (z. B. volatile Anästhetika und Succinylcholin) ab, verabreichen Sie intravenös Dantrolen-Natrium und leiten Sie unterstützende Therapien ein. Weitere Informationen zum Patientenmanagement finden Sie in den Verschreibungsinformationen für intravenöses Dantrolen-Natrium. Zu den unterstützenden Therapien gehören die Verabreichung von zusätzlichem Sauerstoff und Atemunterstützung je nach klinischem Bedarf, die Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität und einer angemessenen Harnausscheidung, die Steuerung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts, die Korrektur von Säure-Basen-Störungen und die Einführung von Maßnahmen zur Kontrolle steigender Temperatur.

5.2 Perioperative Hyperkaliämie

Die Verwendung inhalierter Anästhetika wurde in seltenen Fällen mit einem Anstieg des Serumkaliumspiegels in Verbindung gebracht, der bei pädiatrischen Patienten während der postoperativen Phase zu Herzrhythmusstörungen und zum Tod führte. Am gefährdetsten scheinen Patienten mit latenten und manifesten neuromuskulären Erkrankungen, insbesondere Duchenne-Muskeldystrophie, zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Succinylcholin wurde mit den meisten, aber nicht allen dieser Fälle in Verbindung gebracht. Bei diesen Patienten kam es auch zu erheblichen Erhöhungen der Kreatininkinase-Spiegel im Serum und in einigen Fällen zu Veränderungen im Urin, die auf eine Myoglobinurie hindeuteten. Trotz der Ähnlichkeit des Erscheinungsbildes mit einer malignen Hyperthermie zeigte keiner dieser Patienten Anzeichen oder Symptome einer Muskelsteifheit oder eines hypermetabolischen Zustands. Eine frühzeitige und aggressive Intervention zur Behandlung der Hyperkaliämie und resistenter Arrhythmien wird empfohlen, ebenso wie eine anschließende Untersuchung auf latente neuromuskuläre Erkrankungen.

5.3 Nebenwirkungen der Atemwege bei pädiatrischen Patienten

Desfluran ist für die Aufrechterhaltung der Anästhesie bei nicht intubierten Kindern nicht zugelassen, da respiratorische Nebenwirkungen wie Husten, Laryngospasmus und Sekretion häufiger auftreten
[see Clinical Studies (
14.5)].

Bei Kindern, insbesondere im Alter von 6 Jahren oder jünger, die unter einer Anästhesie-Aufrechterhaltung mit Desfluran über die Atemwege der Larynxmaske (LMA™-Maske) verabreicht werden, besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Atemwegsreaktionen, z. B. Husten und Laryngospasmus, insbesondere bei Entfernung der Larynxmaske Atemwege unter tiefer Narkose
[see Clinical Studies (
14.5)] . Überwachen Sie diese Patienten daher sorgfältig auf Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einem Laryngospasmus und behandeln Sie sie entsprechend.

Wenn Desfluran zur Aufrechterhaltung der Anästhesie bei Kindern mit Asthma oder einer kürzlich aufgetretenen Infektion der oberen Atemwege verwendet wird, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Verengung der Atemwege und einen Anstieg des Atemwegswiderstands. Überwachen Sie diese Patienten daher sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Atemwegsverengung und behandeln Sie sie entsprechend
.

5.4 QTc-Verlängerung

Es wurde über eine QTc-Verlängerung im Zusammenhang mit Torsade de Pointes berichtet [
see Adverse Reactions (
6.2)
]. Überwachen Sie den Herzrhythmus sorgfältig, wenn Sie Desfluran USP an anfällige Patienten verabreichen (z. B. Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können).

5.5 Wechselwirkungen mit getrockneten Kohlendioxid-Absorptionsmitteln

Desfluran kann wie einige andere Inhalationsanästhetika mit ausgetrocknetem Kohlendioxid (CO) reagieren
2) Absorptionsmittel, die Kohlenmonoxid produzieren, was bei manchen Patienten zu erhöhten Carboxyhämoglobinspiegeln führen kann. Fallberichte deuten darauf hin, dass Bariumhydroxidkalk und Natronkalk austrocknen, wenn frische Gase durch das CO geleitet werden
2 Kanister mit hohen Durchflussraten über viele Stunden oder Tage hinweg. Wenn ein Arzt vermutet, dass CO
2 Da das Absorptionsmittel ausgetrocknet sein kann, sollte es vor der Verabreichung von Desfluran ausgetauscht werden.

5.6 Hepatobiliäre Störungen

Bei der Verwendung von halogenierten Anästhetika wurde über Störungen der Leberfunktion, Ikterus und tödliche Lebernekrose berichtet; Solche Reaktionen scheinen auf eine Überempfindlichkeit hinzuweisen. Wie andere halogenierte Anästhetika kann Desfluran bei Patienten, die durch eine frühere Exposition gegenüber halogenierten Anästhetika sensibilisiert wurden, eine Sensibilisierungshepatitis verursachen
[see Contraindications (
4)] . Leberzirrhose, Virushepatitis oder andere vorbestehende Lebererkrankungen können ein Grund sein, ein anderes Anästhetikum als ein halogeniertes Anästhetikum zu wählen. Wie bei allen halogenierten Anästhetika ist bei wiederholter Anästhesie innerhalb kurzer Zeit Vorsicht geboten.

5.7 Pädiatrische Neurotoxizität

Veröffentlichte Tierstudien zeigen, dass die Verabreichung von Anästhetika und Sedierungsmedikamenten, die NMDA-Rezeptoren blockieren und/oder die GABA-Aktivität verstärken, die neuronale Apoptose im sich entwickelnden Gehirn erhöht und zu langfristigen kognitiven Defiziten führt, wenn sie länger als 3 Stunden angewendet werden. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht klar. Basierend auf den verfügbaren Daten geht man jedoch davon aus, dass das Zeitfenster der Anfälligkeit für diese Veränderungen mit der Exposition im dritten Schwangerschaftstrimester bis zu den ersten Lebensmonaten korreliert, sich beim Menschen jedoch bis zum Alter von etwa drei Jahren erstrecken kann.
[See Use in Specific Populations (
8.1,
8.4), Nonclinical Toxicology (
13.2)].

Einige veröffentlichte Studien an Kindern deuten darauf hin, dass ähnliche Defizite nach wiederholter oder längerer Exposition gegenüber Anästhetika in jungen Jahren auftreten und zu negativen kognitiven oder verhaltensbezogenen Auswirkungen führen können. Diese Studien weisen erhebliche Einschränkungen auf und es ist nicht klar, ob die beobachteten Auswirkungen auf die Verabreichung des Anästhetikums/Sedierungsmittels oder auf andere Faktoren wie die Operation oder die Grunderkrankung zurückzuführen sind.

Anästhesie- und Sedierungsmedikamente sind ein notwendiger Bestandteil der Betreuung von Kindern, die operiert, andere Eingriffe oder Tests benötigen, die nicht aufgeschoben werden können, und kein bestimmtes Medikament hat sich als sicherer als jedes andere erwiesen. Bei Entscheidungen über den Zeitpunkt von elektiven Eingriffen, die eine Anästhesie erfordern, sollten die Vorteile des Eingriffs gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

5.8 Laborbefunde

Wie bei der Verwendung anderer Anästhetika kann es zu vorübergehenden Erhöhungen der Glukose und der Anzahl weißer Blutkörperchen kommen.

5.9 Postoperative Unruhe bei Kindern

Das Aufwachen aus der Narkose kann bei Kindern einen kurzen Zustand der Unruhe hervorrufen, der die Zusammenarbeit behindern kann.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Informationen zu unerwünschten Ereignissen stammen aus kontrollierten klinischen Studien, von denen die meisten in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurden. Die Studien wurden mit verschiedenen Prämedikationen, anderen Anästhetika und chirurgischen Eingriffen unterschiedlicher Länge durchgeführt. Die meisten gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren mild und vorübergehend und könnten auf chirurgische Eingriffe, Patientenmerkmale (einschließlich Krankheit) und/oder verabreichte Medikamente zurückzuführen sein.

Von den 2.143 Patienten, die in klinischen Studien Desfluran ausgesetzt waren, wurden 370 Erwachsene und 152 Kinder mit Desfluran allein induziert und 987 Patienten wurden hauptsächlich mit Desfluran behandelt. Die angegebenen Häufigkeiten spiegeln den Prozentsatz der Patienten mit dem Ereignis wider. Jeder Patient wurde für jede Art von unerwünschtem Ereignis einmal gezählt. Sie werden in alphabetischer Reihenfolge nach Körpersystem dargestellt.

Tabelle 2

Häufigkeit von Ereignissen, die bei mehr als 1 % der Patienten in klinischen Studien auftreten

(in Berichten, die als „wahrscheinlich kausal zusammenhängend“ eingestuft werden)

Induktion (Verwendung als Mittel zur Maskeninhalation)
Erwachsene Patienten (N=370): Husten 34 %, Atemanhalten 30 %, Apnoe 15 %, erhöhte Sekretion*, Laryngospasmus*, Oxyhämoglobin-Entsättigung (SpO 2 < 90%)*, Pharyngitis*.
Wartung oder Wiederherstellung Erwachsene und intubierte pädiatrische Patienten (N=687):
Körper als Ganzes	Kopfschmerzen
Herz-Kreislauf	Bradykardie, Bluthochdruck, nodale Arrhythmie, Tachykardie
Verdauungs	Übelkeit 27 %, Erbrechen 16 %
Nervöses System	Erhöhter Speichelfluss
Atemwege	Apnoe*, Atemstillstand, verstärkter Husten*, Laryngospasmus*, Pharyngitis
Besondere Sinne	Konjunktivitis (konjunktivale Hyperämie)
*Inzidenz von Ereignissen 3 % – 10 %

Häufigkeit von Ereignissen, die bei weniger als 1 % der Patienten auftreten

(in Berichten, die als „wahrscheinlich kausal zusammenhängend“ eingestuft werden)

Wird unabhängig vom Schweregrad bei 3 oder mehr Patienten berichtet

Nebenwirkungen, die nur aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen oder in der Fachliteratur berichtet werden und nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, gelten als selten und sind kursiv geschrieben.

Herz-KreislaufArrhythmie, Bigemie, abnormales Elektrokardiogramm, Myokard
Ischämie, Vasodilatation

VerdauungsHepatitis

Nervöses System Unruhe, Schwindel

Atemwege Asthma, Atemnot, Hypoxie

Häufigkeit von Ereignissen, die bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien auftreten

(in Berichten, die als „kausaler Zusammenhang unbekannt“ gelten)

Bei 3 oder mehr Patienten berichtetunabhängig vom Schweregrad

Körper als Ganzes Fieber

Herz-Kreislauf Blutung, Myokardinfarkt

Stoffwechsel und Ernährung Erhöhte Kreatininphosphokinase

Bewegungsapparat Myalgie

Haut und Anhängsel Pruritus

Körper als W

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Desfluran nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Koagulopathie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperkaliämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose

Störungen des Nervensystems: Krämpfe, postoperative Unruhe bei Kindern

Augenerkrankungen: Augenikterus

Herzerkrankungen: Herzstillstand, QTc-Verlängerung, Torsade de pointes, ventrikuläres Versagen, ventrikuläre Hypokinesie, Vorhofflimmern

Gefäßerkrankungen: Bösartige Hypertonie, Blutung, Hypotonie, Schock

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Atemstillstand, Atemversagen, Atemnot, Bronchospasmus, Hämoptyse

Gastrointestinale Störungen: Akute Pankreatitis, Bauchschmerzen

Hepatobiliäre Störungen: Leberversagen, Lebernekrose, Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Cholestase, Gelbsucht, Leberfunktionsstörung, Lebererkrankung

Erkrankung der Haut und des Unterhautzellgewebes: Urtikaria, Erythem

Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Rhabdomyolyse

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Bösartige Hyperthermie, Asthenie, Unwohlsein

Untersuchungen: ST-T-Änderung im Elektrokardiogramm, T-Wellen-Inversion im Elektrokardiogramm, erhöhte Tranaminasen, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut, abnormaler Gerinnungstest, erhöhter Ammoniakspiegel

Verletzungen, Vergiftungen und verfahrensbedingte Komplikationen*: Tachyarrhythmie, Herzklopfen, Augenbrennen, vorübergehende Blindheit, Enzephalopathie, ulzerative Keratitis, Augenhyperämie, verminderte Sehschärfe, Augenreizung, Augenschmerzen, Schwindel, Migräne, Müdigkeit, versehentliche Exposition, brennendes Gefühl auf der Haut, Fehler bei der Arzneimittelverabreichung

*In dieser Systemorganklasse (SOC) kategorisierte Reaktionen waren versehentliche Expositionen gegenüber Nichtpatienten.

7. Arzneimittelwechselwirkungen

In klinischen Studien wurden keine klinisch signifikanten unerwünschten Wechselwirkungen mit häufig verwendeten Präanästhetika oder während der Anästhesie verwendeten Arzneimitteln (Muskelrelaxantien, intravenöse Mittel und Lokalanästhetika) berichtet. Die Wirkung von Desfluran auf die Disposition anderer Arzneimittel wurde nicht bestimmt. Ähnlich wie Isofluran führt Desfluran nicht zu vorzeitigen ventrikulären Arrhythmien bei exogen infundiertem Adrenalin bei Schweinen.

7.1 Benzodiazepine und Opioide (MAC-Reduktion)

Benzodiazepine und Opioide verringern die Menge an Desfluran (MAC), die zur Erzeugung einer Anästhesie benötigt wird. Dieser Effekt ist in Tabelle 3 für intravenöses Midazolam (25–50 µg/kg) und intravenöses Fentanyl (3–6 µg/kg) bei Patienten zweier verschiedener Altersgruppen dargestellt.

Tisch 3

Desfluran MAC mit Fentanyl oder Midazolam

Mittelwert ± SD (prozentuale Reduzierung)

Dosis	18-30 Jahre	31-65 Jahre
Kein Fentanyl	6,4 ± 0,0	6,3 ± 0,4
3 µg/kg Fentanyl	3,5 ± 1,9 (46 %)	3,1 ± 0,6 (51 %)
6 µg/kg Fentanyl	3,0 ± 1,2 (53 %)	2,3 ± 1,0 (64 %)
Kein Midazolam	6,9 ± 0,1	5,9 ± 0,6
25 µg/kg Midazolam	–	4,9 ± 0,9 (16 %)
50 µg/kg Midazolam	–	4,9 ± 0,5 (17 %)

7.2 Neuromuskuläre Blocker

Anästhetische Konzentrationen von Desfluran im Gleichgewicht (verabreicht für 15 oder mehr Minuten vor dem Test) verringerten die ED
95 von Succinylcholin um etwa 30 % und die von Atracurium und Pancuronium um etwa 50 % im Vergleich zu N
2O/Opioid-Anästhesie
(siehe Tabelle 4). Die Wirkung von Desfluran auf die Dauer einer nichtdepolarisierenden neuromuskulären Blockade wurde nicht untersucht.

Tabelle 4

Dosierung eines Muskelrelaxans, das eine Depression von 95 % verursacht bei neuromuskulärer Blockade

Desfluran-Konzentration	Mittlere ED 95 (µg/kg)
	Pancuronium	Atracurium	Succinylcholin	Vecuronium
0,65 MAC 60 % N 2O/O 2	26	133	–	–
1,25 MAC 60 % N 2O/O 2	18	119	–	–
1,25 MAC O 2	22	120	360	19

Eine Dosisreduktion neuromuskulärer Blocker während der Einleitung der Anästhesie kann zu einem verzögerten Einsetzen von Zuständen führen, die für eine endotracheale Intubation geeignet sind, oder zu einer unzureichenden Muskelentspannung, da die Potenzierung neuromuskulärer Blocker ein Gleichgewicht der Muskeln mit dem abgegebenen Partialdruck von Desfluran erfordert.

Unter den nichtdepolarisierenden Arzneimitteln wurden Wechselwirkungen mit Pancuronium, Atracurium und Vecuronium untersucht. In Ermangelung spezifischer Richtlinien:

1. Reduzieren Sie bei der endotrachealen Intubation nicht die Dosis nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien oder Succinylcholin.

2. Während der Aufrechterhaltung der Anästhesie ist es wahrscheinlich, dass die Dosis nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien im Vergleich zu der während N reduziert wird
2O/Opioid-Anästhesie. Die Verabreichung zusätzlicher Dosen von Muskelrelaxantien sollte sich an der Reaktion auf die Nervenstimulation orientieren.

7.3 Gleichzeitige Anwendung mit N 2O

Gleichzeitige Verabreichung von N
2O reduziert den MAC von Desfluran
[see Dosage and Administration (2), Table 1].

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. In Tierreproduktionsstudien wurde bei trächtigen Ratten und Kaninchen, denen während der Organogenese 4 Stunden täglich (4 MAC-Stunden/Tag) 1 MAC-Desfluran verabreicht wurde, eine embryofetale Toxizität (verringerte lebensfähige Föten und/oder erhöhter Postimplantationsverlust) festgestellt.

Veröffentlichte Studien an trächtigen Primaten zeigen, dass die Verabreichung von Anästhetika und Sedierungsmedikamenten, die NMDA-Rezeptoren blockieren und/oder die GABA-Aktivität während der Phase der höchsten Gehirnentwicklung verstärken, die neuronale Apoptose im sich entwickelnden Gehirn des Nachwuchses erhöht, wenn sie länger als 3 Stunden angewendet wird. Es liegen keine Daten zu Schwangerschaftsexpositionen bei Primaten vor, die sich auf die Zeiträume vor dem dritten Trimester beim Menschen beziehen
[See Data].

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.

Klinische Überlegungen

Arbeit oder Lieferung

Die Sicherheit von Desfluran während der Wehen oder der Entbindung wurde nicht nachgewiesen. Desfluran ist ein Uterusrelaxans.

Daten

Tierdaten

Schwangere Ratten wurden während der Organogenese (Trächtigkeitstag 6–15) 0,5, 1,0 oder 4,0 Stunden (0,5, 1,0 oder 4,0 MAC-Stunden) pro Tag 8,2 % Desfluran (1 MAC; 60 % Sauerstoff) ausgesetzt.

In der 4-Stunden-Behandlungsgruppe wurde bei gleichzeitiger maternaler Toxizität (verringerte Körpergewichtszunahme) eine embryofetale Toxizität (erhöhter Postimplantationsverlust und weniger lebensfähige Föten) festgestellt. In keiner Gruppe gab es Hinweise auf Fehlbildungen.

Trächtige Kaninchen wurden während der Organogenese (Trächtigkeitstage 6–18) 0,5, 1,0 oder 3,0 Stunden pro Tag 8,9 % Desfluran (1 MAC; 60 % Sauerstoff) ausgesetzt. In der 3-Stunden-Behandlungsgruppe wurde bei Vorhandensein einer maternalen Toxizität (reduziertes Körpergewicht) eine fetale Toxizität (verminderte lebensfähige Föten) festgestellt. In keiner Gruppe gab es Hinweise auf Fehlbildungen.

Trächtige Ratten wurden ab der späten Trächtigkeit und während der Laktation (Trächtigkeitstag 15 bis Laktationstag 21) 0,5, 1,0 oder 4,0 Stunden pro Tag 8,2 % Desfluran (1 MAC; 60 % Sauerstoff) ausgesetzt. Das Körpergewicht der Jungtiere verringerte sich in der 4-Stunden-pro-Tag-Gruppe bei Vorliegen maternaler Toxizität (erhöhte Mortalität und verringerte Körpergewichtszunahme). In dieser Studie wurden die neurologischen Verhaltensfunktionen, einschließlich Lernen und Gedächtnis, oder das Fortpflanzungsverhalten der Welpen der ersten Generation (F1) nicht bewertet.

In einer veröffentlichten Studie an Primaten erhöhte die Verabreichung einer anästhetischen Dosis Ketamin über 24 Stunden am 122. Gestationstag die neuronale Apoptose im sich entwickelnden Gehirn des Fötus. In anderen veröffentlichten Studien führte die fünfstündige Verabreichung von Isofluran oder Propofol am 120. Schwangerschaftstag zu einer erhöhten neuronalen und Oligodendrozyten-Apoptose im sich entwickelnden Gehirn der Nachkommen. Bezogen auf die Gehirnentwicklung entspricht dieser Zeitraum dem dritten Schwangerschaftstrimester beim Menschen. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht klar; Studien an Jungtieren deuten jedoch darauf hin, dass Neuroapoptose mit langfristigen kognitiven Defiziten korreliert
[See Warnings and Precautions (
5.6), Use in Specific Populations (
8.4), and Nonclinical Toxicology (
13.2)].

8.2 Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn einer stillenden Frau Desfluran verabreicht wird.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Nebenwirkungen der Atemwege bei pädiatrischen Patienten

Desfluran ist zur Aufrechterhaltung der Anästhesie bei Säuglingen und Kindern nach Einleitung einer Anästhesie mit anderen Wirkstoffen als Desfluran und trachealer Intubation indiziert.

Ist nicht für die Aufrechterhaltung der Anästhesie bei nicht intubierten Kindern zugelassen, da häufiger respiratorische Nebenwirkungen auftreten, darunter Husten (26 %), Laryngospasmus (13 %) und Sekretion (12 %).
[see Clinical Studies (
14.5)].

Bei Kindern, insbesondere im Alter von 6 Jahren oder jünger, die unter einer Anästhesie-Aufrechterhaltung mit Desfluran über die Atemwege der Larynxmaske (LMA™-Maske) verabreicht werden, besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Atemwegsreaktionen, z. B. Husten und Laryngospasmus, insbesondere bei Entfernung der Larynxmaske Atemwege unter tiefer Narkose
[see Clinical Studies (
14.5)] . Überwachen Sie diese Patienten daher sorgfältig auf Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einem Laryngospasmus und behandeln Sie sie entsprechend.

Wenn Desfluran zur Aufrechterhaltung der Anästhesie bei Kindern mit Asthma oder einer kürzlich aufgetretenen Infektion der oberen Atemwege verwendet wird, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Verengung der Atemwege und einen Anstieg des Atemwegswiderstands. Überwachen Sie diese Patienten daher sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Atemwegsverengung und behandeln Sie sie entsprechend
.

Veröffentlichte Studien an Jungtieren zeigen, dass die Verabreichung von Anästhetika und Sedierungsmedikamenten wie Desfluran, die entweder NMDA-Rezeptoren blockieren oder die Aktivität von GABA während der Phase des schnellen Gehirnwachstums oder der Synaptogenese verstärken, zu einem weit verbreiteten Zellverlust von Neuronen und Oligodendrozyten in der Entwicklung führt Gehirn und Veränderungen in der synaptischen Morphologie und Neurogenese. Basierend auf artenübergreifenden Vergleichen geht man davon aus, dass das Zeitfenster der Anfälligkeit für diese Veränderungen mit der Exposition im dritten Schwangerschaftstrimester bis zu den ersten Lebensmonaten korreliert, sich beim Menschen jedoch bis zum Alter von etwa drei Jahren erstrecken kann.

Bei Primaten erhöhte die Exposition gegenüber 3 Stunden Ketamin, die zu einer leichten chirurgischen Anästhesie führte, den Verlust neuronaler Zellen nicht, Behandlungsschemata von 5 Stunden oder länger mit Isofluran erhöhten jedoch den Verlust neuronaler Zellen. Daten von mit Isofluran behandelten Nagetieren und mit Ketamin behandelten Primaten legen nahe, dass der Verlust von Neuronen- und Oligodendrozytenzellen mit anhaltenden kognitiven Defiziten beim Lernen und Gedächtnis verbunden ist. Die klinische Bedeutung dieser nichtklinischen Ergebnisse ist nicht bekannt, und Gesundheitsdienstleister sollten die Vorteile einer geeigneten Anästhesie bei schwangeren Frauen, Neugeborenen und Kleinkindern, die Eingriffe benötigen, mit den potenziellen Risiken abwägen, die aus den nichtklinischen Daten hervorgehen
[See Warnings and Precautions (
5.6), Use in Specific Populations (
8.1), and Nonclinical Toxicology (
13.2)].

8.5 Geriatrische Verwendung

Die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Desfluran nimmt mit zunehmendem Alter des Patienten ab. Die Dosis sollte entsprechend angepasst werden. Der durchschnittliche MAC für Desfluran beträgt bei einem 70-jährigen Patienten zwei Drittel des MAC-Werts für einen 20-jährigen Patienten
[see Dosage and Administration (
2) Table 1 and Clinical Studies (
14.3)].

8.6 Nierenfunktionsstörung

Konzentrationen von 1–4 % Desfluran in Lachgas/Sauerstoff wurden bei Patienten mit chronischer Nieren- oder Leberfunktionsstörung und während einer Nierentransplantation angewendet.

Aufgrund der minimalen Metabolisierung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion nicht mit einer Dosisanpassung zu rechnen.

Neun Patienten, die Desfluran erhielten (N=9), wurden mit 9 Patienten, die Isofluran erhielten, verglichen, alle mit chronischer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin 1,5–6,9 mg/dl). Zwischen den beiden Gruppen wurden keine Unterschiede bei hämatologischen oder biochemischen Tests, einschließlich der Beurteilung der Nierenfunktion, festgestellt. Ebenso wurden keine Unterschiede im Vergleich zwischen Patienten festgestellt, die entweder Desfluran (N=28) oder Isofluran (N=30) erhielten und sich einer Nierentransplantation unterzogen.

8.7 Leberfunktionsstörung

Acht Patienten, die Desfluran erhielten, wurden mit sechs Patienten verglichen, die Isofluran erhielten, alle mit chronischer Lebererkrankung (Virushepatitis, alkoholische Hepatitis oder Leberzirrhose). Es wurden keine Unterschiede bei hämatologischen oder biochemischen Tests, einschließlich Leberenzymen und Leberfunktionsbewertung, festgestellt.

10. Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung von Desfluran können sich in einer Vertiefung der Anästhesie, einer Herz- und/oder Atemdepression bei spontan atmenden Patienten und einer Herzdepression bei beatmeten Patienten äußern, bei denen Hyperkapnie und Hypoxie möglicherweise erst in einem späten Stadium auftreten. Im Falle einer Überdosierung oder des Verdachts einer Überdosierung sind die folgenden Maßnahmen zu ergreifen: Die Verabreichung von Desfluran abbrechen, die Atemwege frei halten, eine unterstützte oder kontrollierte Beatmung mit Sauerstoff einleiten und eine ausreichende Herz-Kreislauf-Funktion aufrechterhalten.

11. Beschreibung der Desfluran-Flüssigkeit

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation, eine nicht brennbare Flüssigkeit, die über einen Verdampfer verabreicht wird, ist ein allgemeines Inhalationsanästhetikum. Es handelt sich um (±)1,2,2,2-Tetrafluorethyldifluormethylether:

Einige physikalische Konstanten sind:

Molekulargewicht		168.04
Spezifisches Gewicht (bei 20°C/4°C)		1.465
Dampfdruck in mm Hg		669 mm Hg bei 20 °C 731 mm Hg bei 22 °C 757 mm Hg bei 22,8 °C (Siedepunkt; 1 atm) 764 mm Hg bei 23 °C 798 mm Hg bei 24 °C 869 mm Hg bei 26 °C
Verteilungskoeffizienten bei 37°C:
Blut/Gas			0,424
Olivenöl/Gas			18.7
Gehirn/Gas			0,54
Mittlere Komponenten-/Gasverteilungskoeffizienten:
Polypropylen (Y-Stück)				6.7
Polyethylen (Kreislaufschlauch)				16.2
Latexgummi (Beutel)				19.3
Latexgummi (Faltenbalg)				10.4
Polyvinylchlorid (Endotrachealtubus)				34.7

Desfluran, USP ist gemäß den Anforderungen der International Electrotechnical Commission 601-2-13 nicht brennbar.

Desfluran, USP ist eine farblose, flüchtige Flüssigkeit unter 22,8 °C. Die Daten zeigen, dass Desfluran USP stabil ist, wenn es gemäß den Anweisungen unter normalen Raumlichtbedingungen gelagert wird.

Desfluran, USP ist chemisch stabil. Die einzige bekannte Abbaureaktion erfolgt durch längeren direkten Kontakt mit Natronkalk, wodurch geringe Mengen an Fluoroform (CHF) entstehen
3). Der Betrag von CHF
3 Die erhaltene Dosis ähnelt derjenigen, die mit MAC-äquivalenten Isofluran-Dosen erzeugt wird. In Gegenwart starker Säuren kommt es zu keiner erkennbaren Zersetzung.

Desfluran, USP greift Edelstahl, Messing, Aluminium, eloxiertes Aluminium, vernickeltes Messing, Kupfer oder Beryllium nicht an.

12. Desflurane Liquid – Klinische Pharmakologie

12.2 Pharmakodynamik

Änderungen der klinischen Wirkungen von Desfluran folgen rasch Änderungen der eingeatmeten Konzentration. Die Anästhesiedauer und ausgewählte Erholungsmaßnahmen für Desfluran sind in den folgenden Tabellen aufgeführt:

Bei 178 weiblichen ambulanten Patienten, die sich einer mit Fentanyl (1,5–2,0 µg/kg) vorbehandelten Laparoskopie unterzogen, wurde die Anästhesie mit Propofol 2,5 mg/kg, Desfluran/N eingeleitet
2O 60 % in O
2 oder Desfluran/O
2 allein. Die Anästhesie wurde entweder mit Propofol 1,5–9,0 mg/kg/h oder Desfluran 2,6–8,4 % in N aufrechterhalten
2O 60 % in O
2oder Desfluran 3,1–8,9 % in O
2.

Entstehung und Genesung nach ambulanter Laparoskopie

178 Frauen im Alter von 20–47 Jahren

Zeiten in Minuten: Mittelwert ± SD (Bereich)

Induktion:	Propofol	Propofol	Desfluran/ N 2Ö	Desfluran/O 2
Wartung:	Propofol/ N 2Ö	Desfluran/ N 2Ö	Desfluran/ N 2Ö	Desfluran/O 2
Anzahl der Punkte:	N = 48	N = 44	N = 43	N = 43
Mittelalter	30 (20 – 43)	26 (21 – 47)	29 (21 – 42)	30 (20 – 40)
Anästhesiezeit	49 ± 53 (8 – 336)	45 ± 35 (11 – 178)	44 ± 29 (14 – 149)	41 ± 26 (19 – 126)
Zeit, die Augen zu öffnen	7 ± 3 (2 – 19)	5 ± 2* (2 – 10)	5 ± 2* (2 – 12)	4 ± 2* (1 – 11)
Zeit, den Namen zu nennen	9 ± 4 (4 – 22)	8 ± 3 (3 – 18)	7 ± 3* (3 – 16)	7 ± 3* (2 – 15)
Zeit aufzustehen	80 ± 34 (40 – 200)	86 ± 55 (30 – 320)	81 ± 38 (35 – 190)	77 ± 38 (35 – 200)
Zeit zum Spazierengehen	110 ± 6 (47 – 285)	122 ± 85 (37 – 375)	108 ± 59 (48 – 220)	108 ± 66 (49 – 250)
Zeit, sich für die Entlassung fit zu machen	152 ± 75 (66 – 375)	157 ± 80 (73 – 385)	150 ± 66 (68 – 310)	155 ± 73 (69 – 325)

*Unterschiede waren statistisch signifikant (p < 0,05) nach dem Dunnett-Verfahren im Vergleich aller Behandlungen mit Propofol-Propofol/N 2O-Gruppe (Einführung und Erhaltung). Ergebnisse für Vergleiche mehr als eine Stunde nach der Anästhesie zeigen keine Unterschiede zwischen den Gruppen und eine erhebliche Variabilität innerhalb der Gruppen.

Bei 88 ambulanten Patienten ohne Vorbehandlung wurde die Anästhesie mit Thiopental 3–9 mg/kg oder Desfluran in O eingeleitet
2. Die Anästhesie wurde mit Isofluran 0,7–1,4 % in N aufrechterhalten
2O 60 %, Desfluran 1,8–7,7 % in N
2O 60 % oder Desfluran 4,4–11,9 % in O
2.

Entstehungs- und Erholungszeiten in der ambulanten Chirurgie

46 Männer, 42 Frauen, Alter 19–70

Zeiten in Minuten: Mittelwert ± SD (Bereich)

Induktion:	Thiopental	Thiopental	Thiopental	Desfluran/O 2
Wartung:	Isofluran/ N 2Ö	Desfluran/ N 2Ö	Desfluran/O 2	Desfluran/O 2
Anzahl der Punkte:	N = 23	N = 21	N = 23	N = 21
Mittelalter	43 (20 – 70)	40 (22 – 67)	43 (19 – 70)	41 (21 – 64)
Anästhesiezeit	49 ± 23 (11 – 94)	50 ± 19 (16 – 80)	50 ± 27 (16 – 113)	51 ± 23 (19 – 117)
Zeit, die Augen zu öffnen	13 ± 7 (5 – 33)	9 ± 3* (4 – 16)	12 ± 8 (4 – 39)	8 ± 2* (4 – 13)
Zeit, den Namen zu nennen	17 ± 10 (6 – 44)	11 ± 4* (6 – 19)	15 ± 10 (6 – 46)	9 ± 3* (5 – 14)
Zeit zum Spazierengehen	195 ± 67 (124 – 365)	176 ± 60 (101 – 315)	168 ± 34 (119 – 258)	181 ± 42 (92 – 252)
Zeit, sich für die Entlassung fit zu machen	205 ± 53 (153 – 365)	202 ± 41 (144 – 315)	197 ± 35 (155 – 280)	194 ± 37 (134 – 288)

*Unterschiede waren statistisch signifikant (p < 0,05) nach dem Dunnett-Verfahren, bei dem alle Behandlungen mit Thiopental-Isofluran/N verglichen wurden 2O-Gruppe (Einführung und Erhaltung). Ergebnisse für Vergleiche mehr als eine Stunde nach der Anästhesie zeigen keine Unterschiede zwischen den Gruppen und eine erhebliche Variabilität innerhalb der Gruppen.

Die Erholung von der Anästhesie wurde 30, 60 und 90 Minuten nach 0,5 MAC Desfluran (3 %) oder Isofluran (0,6 %) in N beurteilt
2O 60 % anhand subjektiver und objektiver Tests. 30 Minuten nach der Anästhesie waren nur 43 % der Patienten in der Isofluran-Gruppe in der Lage, die psychometrischen Tests durchzuführen, verglichen mit 76 % in der Desfluran-Gruppe (p < 0,05).

Erholungstests: Prozent der präoperativen Ausgangswerte

16 Männer, 22 Frauen, Alter 20–65

Prozent: Mittelwert ± SD

Wartung:	60 Minuten nach der Anästhesie		90 Minuten nach der Anästhesie
	Desfluran/ N 2Ö	Isofluran/ N 2Ö	Desfluran/ N 2Ö	Isofluran/ N 2Ö
Verwirrung Δ	66 ± 6	47 ± 8	75 ± 7*	56 ± 8
Ermüdung Δ	70 ± 9*	33 ± 6	89 ± 12*	47 ± 8
Schläfrigkeit Δ	66 ± 5*	36 ± 8	76 ± 7*	49 ± 9
Ungeschicklichkeit Δ	65 ± 5	49 ± 8	80 ± 7*	57 ± 9
Komfort Δ	59 ± 7*	30 ± 6	60 ± 8*	31 ± 7
DSST+-Score	74 ± 4*	50 ± 9	75 ± 4*	55 ± 7
Trieger-Tests++	67 ± 5	74 ± 6	90 ± 6	83 ± 7

Δ Visuelle Analogskala (Werte von 0–100; 100 = Basislinie)

+ DSST = Ziffernsymbol-Ersetzungstest

++ Trieger-Test = Punktverbindungstest

*Die Unterschiede waren statistisch signifikant (p < 0,05) unter Verwendung eines T-Tests bei zwei Stichproben

Desfluran wurde an zwölf Freiwilligen untersucht, die keine anderen Medikamente erhielten. Hämodynamische Effekte bei kontrollierter Beatmung (PaCO
2 38 mm Hg) waren:

Hämodynamische Wirkungen von Desfluran während der kontrollierten Beatmung

12 männliche Freiwillige im Alter von 16 bis 26 Jahren

Mittelwert ± SD (Bereich)

Gesamtes MAC-Äquivalent	Endtide % Des/O 2	Endtide % Des/ N 2Ö	Herzfrequenz (Schläge/Minute)		Mittlerer arterieller Druck (mm Hg)		Herzindex (L/min/m 2)
			Ö 2	N 2Ö	Ö 2	N 2Ö	Ö 2	N 2Ö
0	0 % / 21 %	0 % / 0 %	69 ± 4 (63 – 76)	70 ± 6 (62 – 85)	85 ± 9 (74 – 102)	85 ± 9 (74 – 102)	3,7 ± 0,4 (3,0 – 4,2)	3,7 ± 0,4 (3,0 – 4,2)
0,8	6 % / 94 %	3 % / 60 %	73 ± 5 (67 – 80)	77 ± 8 (67 – 97)	61 ± 5* (55 – 70)	69 ± 5* (62 – 80)	3,2 ± 0,5 (2,6 – 4,0)	3,3 ± 0,5 (2.6 – 4.1)
1.2	9 % / 91 %	6 % / 60 %	80 ± 5* (72 – 84)	77 ± 7 (67 – 90)	59 ± 8* (44 – 71)	63 ± 8* (47 – 74)	3,4 ± 0,5 (2.6 – 4.1)	3,1 ± 0,4* (2,6 – 3,8)
1.7	12 % / 88 %	9 % / 60 %	94 ± 14* (78 – 109)	79 ± 9 (61 – 91)	51 ± 12* (31 – 66)	59 ± 6* (46 – 68)	3,5 ± 0,9 (1,7 – 4,7)	3,0 ± 0,4* (2,4 – 3,6)

*Die Unterschiede waren statistisch signifikant (p < 0,05) im Vergleich zu Wachwerten, Newman-Keuls Methode des Mehrfachvergleichs.

Als dieselben Freiwilligen während der Desfluran-Anästhesie spontan atmeten, sanken der systemische Gefäßwiderstand und der mittlere arterielle Blutdruck; Herzindex, Herzfrequenz, Schlagvolumen und zentralvenöser Druck (CVP) stiegen im Vergleich zu den Werten, als die Freiwilligen bei Bewusstsein waren. Herzindex, Schlagvolumen und CVP waren bei spontaner Beatmung höher als bei kontrollierter Beatmung.

Während der Spontanbeatmung bei denselben Freiwilligen verringerte eine Erhöhung der Desflurankonzentration von 3 % auf 12 % das Atemzugvolumen und erhöhte den arteriellen Kohlendioxiddruck und die Atemfrequenz. Die Kombination von N
2O 60 % mit einer bestimmten Desflurankonzentration ergaben ähnliche Ergebnisse wie mit Desfluran allein. Die durch Desfluran hervorgerufene Atemdepression ähnelt der durch andere starke Inhalationsstoffe hervorgerufenen.

Die Verwendung von Desflurankonzentrationen über 1,5 MAC kann zu Apnoe führen.

Abbildung 1. PaCO
2 Während der spontanen Beatmung bei nicht stimulierten Freiwilligen

12.3 Pharmakokinetik

Aufgrund der Flüchtigkeit von Desfluran in Plasmaproben wurde das Washin-Washout-Profil von Desfluran als Ersatz für die Plasmapharmakokinetik verwendet. Desfluran ist ein flüchtiges flüssiges Inhalationsanästhetikum, das beim Menschen nur minimal in der Leber biotransformiert wird. Weniger als 0,02 % des absorbierten Desflurans können als Metaboliten im Urin wiedergefunden werden (im Vergleich zu 0,2 % für Isofluran). Acht gesunde männliche Freiwillige atmeten zunächst 70 % Stickstoff ein
2O/30 % O
2 für 30 Minuten und dann eine Mischung aus Desfluran 2,0 %, Isofluran 0,4 % und Halothan 0,2 % für weitere 30 Minuten. Während dieser Zeit stiegen die inspirierten und endtidalen Konzentrationen (F
ICH und F
A) wurden gemessen. Der F
A/F
ICH Der Washin-Wert nach 30 Minuten betrug für Desfluran 0,91, verglichen mit 1,00 für N
2O, 0,74 für Isofluran und 0,58 für Halothan
(siehe Abbildung 2). Die Washin-Raten für Halothan und Isofluran ähnelten den Literaturwerten. Der Washin war bei Desfluran zu allen Zeitpunkten schneller als bei Isofluran und Halothan. Der F
A/F
AO (Auswasch-)Wert nach 5 Minuten betrug 0,12 für Desfluran, 0,22 für Isofluran und 0,25 für Halothan
(siehe Abbildung 3). Die Auswaschung von Desfluran erfolgte zu allen Eliminationszeitpunkten schneller als die von Isofluran und Halothan. Nach 5 Tagen ist der F
A/F
AO für Desfluran beträgt 1/20 des Wertes für Halothan oder Isofluran.

Abbildung 2. Desfluran Washin

Abbildung 3. Desfluran-Auswaschung

12.5 Pharmakogenomik

RYR1 Und
CACNA1S sind polymorphe Gene und mehrere pathogene Varianten wurden mit der Anfälligkeit für maligne Hyperthermie (MHS) bei Patienten in Verbindung gebracht, die volatile Anästhetika, einschließlich Desfluran, erhielten. Fallberichte sowie Ex-vivo-Studien haben mehrere Varianten identifiziert
RYR1 Und
CACNA1S mit MHS verbunden. Die Pathogenität der Varianten sollte auf der Grundlage früherer klinischer Erfahrungen, funktioneller Studien, Prävalenzinformationen oder anderer Beweise beurteilt werden [
see Contraindications (
4), Warnings and Precautions (
5.1)
].

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese: Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des krebserzeugenden Potenzials von Desfluran wurden nicht durchgeführt.

Mutagenese:
In vitro Und
in vivo Genotoxizitätsstudien zeigten keine Mutagenität oder Chromosomenschädigung durch Desfluran. Zu den Genotoxizitätstests gehörten der Ames-Mutationstest, die Metaphasenanalyse menschlicher Lymphozyten und der Maus-Mikronukleus-Test.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: In einer Studie, in der männlichen Tieren beginnend 63 Tage vor der Paarung 8,2 % Desfluran (60 % Sauerstoff) für entweder 0,5, 1,0 oder 4,0 Stunden pro Tag verabreicht wurden, wurde weiblichen Tieren 14 Tage lang die gleiche Dosis Desfluran verabreicht Vor der Paarung bis zum 21. Laktationstag gab es in der Behandlungsgruppe mit 1,0 Stunden pro Tag keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde in der 4-Stunden-Gruppe eine verminderte männliche und weibliche Fruchtbarkeit festgestellt. In allen Behandlungsgruppen wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Mortalität und eine verringerte Körpergewichtszunahme festgestellt.

13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Veröffentlichte Studien an Tieren zeigen, dass die Verwendung von Anästhetika während der Phase des schnellen Gehirnwachstums oder der Synaptogenese zu einem weit verbreiteten Zellverlust von Neuronen und Oligodendrozyten im sich entwickelnden Gehirn sowie zu Veränderungen der synaptischen Morphologie und Neurogenese führt. Basierend auf artenübergreifenden Vergleichen geht man davon aus, dass das Zeitfenster der Anfälligkeit für diese Veränderungen mit der Exposition im dritten Trimester bis zu den ersten Lebensmonaten korreliert, sich beim Menschen jedoch bis zum Alter von etwa drei Jahren erstrecken kann.

Bei Primaten führte die dreistündige Einwirkung einer Anästhesie, die zu einer leichten chirurgischen Anästhesie führte, nicht zu einem erhöhten neuronalen Zellverlust. Bei einer Behandlungsdauer von 5 Stunden oder länger erhöhte sich jedoch der neuronale Zellverlust. Daten bei Nagetieren und Primaten legen nahe, dass der Verlust neuronaler und Oligodendrozytenzellen mit subtilen, aber anhaltenden kognitiven Defiziten beim Lernen und Gedächtnis verbunden ist. Die klinische Bedeutung dieser nichtklinischen Ergebnisse ist nicht bekannt, und Gesundheitsdienstleister sollten die Vorteile einer geeigneten Anästhesie bei Neugeborenen und Kleinkindern, die Eingriffe benötigen, gegen die potenziellen Risiken abwägen, die aus den nichtklinischen Daten hervorgehen
[See Warnings and Precautions (
5.6) and Use in Specific Populations (
8.1,
8.4)].

14. Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Desfluran wurde bei 1.843 Patienten untersucht, darunter ambulante (N=1.061), kardiovaskuläre (N=277), geriatrische (N=103), neurochirurgische (N=40) und pädiatrische (N=235) Patienten. Die klinischen Erfahrungen mit diesen Patienten und mit 1.087 Kontrollpatienten in diesen Studien, die kein Desfluran erhielten, werden nachstehend beschrieben. Obwohl Desfluran bei Erwachsenen zur inhalativen Einleitung einer Anästhesie über eine Maske verwendet werden kann, führt es häufig zu Reizungen der Atemwege (Husten, Atemstillstand, Apnoe, vermehrte Sekretion, Laryngospasmus). Eine Oxyhämoglobinsättigung unter 90 % trat bei 6 % der Patienten auf (aus gepoolten Daten, N = 370 Erwachsene).

14.1 Ambulante Chirurgie

Desfluran plus N
2O wurde mit Isofluran plus N verglichen
2O in multizentrischen Studien (21 Standorte) mit 792 Patienten mit ASS-Status I, II oder III im Alter von 18 bis 76 Jahren (Median 32).

Induktion

Die mit Thiopental begonnene und mit Desfluran fortgesetzte Anästhesieeinleitung war mit einer 7 %igen Inzidenz einer Oxyhämoglobinsättigung von 90 % oder weniger verbunden (aus gepoolten Daten, N = 307), verglichen mit 5 % bei Patienten, bei denen die Anästhesie mit Thiopental und Isofluran eingeleitet wurde (von). gepoolte Daten, N = 152).

Wartung und Wiederherstellung

Desfluran mit oder ohne N
2O oder andere Anästhetika wurden im Allgemeinen gut vertragen. Es gab keine Unterschiede zwischen Desfluran und den anderen untersuchten Anästhetika zu dem Zeitpunkt, zu dem die Patienten als für die Entlassung geeignet beurteilt wurden.

In einer ambulanten Studie erhielten die Patienten ein standardisiertes Anästhetikum bestehend aus Thiopental 4,2–4,4 mg/kg, Fentanyl 3,5–4,0 µg/kg, Vecuronium 0,05–0,07 mg/kg und N
2O 60 % in Sauerstoff mit entweder Desfluran 3 % oder Isofluran 0,6 %. Die Auflaufzeiten waren deutlich unterschiedlich; aber die Zeiten zum Aufstehen und Entladen unterschieden sich nicht (siehe
Tabelle 5).

Tabelle 5

Erholungsprofile nach Desfluran 3 % in N
2O 60 % vs. Isofluran 0,6 % in N
2O 60 % bei ambulanten Patienten

16 Männer, 22 Frauen, Alter 20–65

Mittelwert ± SD

	Isofluran	Desfluran
Nummer	21	17
Anästhesiezeit (Min.)	127 ± 80	98 ± 55
Erholungszeit bis: Befehle befolgen (Min.) Aufsetzen (Min.) Geeignet für die Entladung (min.)	11,1 ± 7,9 113 ± 27 231 ± 40	6,5 ± 2,3* 95 ± 56 207 ± 54

*Der Unterschied zur Isofluran-Gruppe war statistisch signifikant (p < 0,05), unbereinigt für mehrere Vergleiche.

14.2 Herz-Kreislauf-Chirurgie

In 7 Studien an 15 Zentren mit insgesamt 558 Patienten wurde Desfluran mit Isofluran, Sufentanil oder Fentanyl für die Anästhesiebehandlung von Koronararterien-Bypass-Transplantationen (CABG), Bauchaortenaneurysma, peripheren Gefäß- und Karotis-Endarteriektomie-Operationen verglichen. Bei allen Patienten mit Ausnahme der Studie Desfluran vs. Sufentanil wurden die volatilen Anästhetika durch intravenöse Opioide, in der Regel Fentanyl, ergänzt. Blutdruck und Herzfrequenz wurden bei Bedarf durch Konzentrationsänderungen der volatilen Anästhetika oder Opioide und Herz-Kreislauf-Medikamente kontrolliert. Sauerstoff (100 %) war das Trägergas in 253 von 277 Desfluran-Fällen (24 von 277 erhielten N).
2O/O
2).

Herz-Kreislauf-Patienten nach Wirkstoff und Art der Operation

418 Männer, 140 Frauen, Alter 27–87 (Median 64)

Art der Operation	13 Zentren		1 Zentrum		1 Zentrum
	Isofluran	Desfluran	Sufentanil	Desfluran	Fentanyl	Desfluran
CABG	58	57	100	100	25	25
Abd Aorta	29	25	–	–	–	–
Periph. Vask	24	24	–	–	–	–
Karotiskunst	45	46	–	–	–	–
Gesamt	156	152	100	100	25	25

Es wurden keine Unterschiede im kardiovaskulären Ergebnis (Tod, Myokardinfarkt, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern, Herzinsuffizienz) zwischen Desfluran und den anderen Anästhetika festgestellt.

Induktion

Desfluran sollte nicht als einziges Mittel zur Anästhesieeinleitung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder bei Patienten verwendet werden, bei denen ein Anstieg der Herzfrequenz oder des Blutdrucks unerwünscht ist. In der Desfluran- vs. Sufentanil-Studie war die Anästhesieeinleitung mit Desfluran ohne Opioide bei 14 Patienten mit einer neuen vorübergehenden Ischämie verbunden, gegenüber 0 in der Sufentanil-Gruppe. In der Desfluran-Gruppe stiegen die mittlere Herzfrequenz, der arterielle Druck und der pulmonale Blutdruck und das Schlagvolumen nahm ab, im Gegensatz zu keiner Veränderung in der Sufentanil-Gruppe. Herz-Kreislauf-Medikamente wurden in beiden Gruppen häufig eingesetzt: insbesondere Esmolol in der Desfluran-Gruppe (56 % vs. 0 %) und Phenylephrin in der Sufentanil-Gruppe (43 % vs. 27 %). Als 10 µg/kg Fentanyl zur Ergänzung der Narkoseeinleitung in einem anderen Zentrum verwendet wurden, zeigte die kontinuierliche 2-Kanal-EKG-Analyse eine geringe Inzidenz von Myokardischämie und keinen Unterschied zwischen Desfluran und Isofluran. Wenn Desfluran bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eingesetzt werden soll, sollte es in Kombination mit anderen Medikamenten zur Narkoseeinleitung, vorzugsweise intravenösen Opioiden und Hypnotika, eingesetzt werden.

Wartung und Wiederherstellung

In Studien, in denen die Desfluran- oder Isofluran-Anästhesie mit Fentanyl ergänzt wurde, gab es keine Unterschiede in den hämodynamischen Variablen oder der Inzidenz von Myokardischämie bei den mit Desfluran anästhesierten Patienten im Vergleich zu den mit Isofluran anästhesierten Patienten.

Während der präkardiopulmonalen Bypass-Phase benötigten in der Desfluran- vs. Sufentanil-Studie, in der die Desfluran-Patienten kein intravenöses Opioid erhielten, mehr Desfluran-Patienten kardiovaskuläre Adjuvantien zur Kontrolle der Hämodynamik als die Sufentanil-Patienten. Während dieses Zeitraums unterschied sich die durch EKG oder Echokardiographie festgestellte Inzidenz von Ischämie statistisch nicht zwischen den Gruppen mit Desfluran (18 von 99) und Sufentanil (9 von 98). Allerdings waren die Dauer und der Schweregrad der per EKG festgestellten Myokardischämie in der Desfluran-Gruppe deutlich geringer. Die Inzidenz von Myokardischämie nach kardiopulmonalem Bypass und auf der Intensivstation unterschied sich zwischen den Gruppen nicht.

14.3 Geriatrische Chirurgie

Desfluran plus N
2O wurde mit Isofluran plus N verglichen
2O in einer multizentrischen Studie (6 Standorte) mit 203 älteren Patienten mit ASS-Status II oder III im Alter von 57 bis 91 Jahren (Median 71).

Induktion

Die meisten Patienten erhielten eine Prämedikation mit Fentanyl (durchschnittlich 2 µg/kg), wurden voroxygeniert und erhielten Thiopental (durchschnittlich 4,3 mg/kg i.v.) oder Thiamylal (durchschnittlich 4 mg/kg i.v.), gefolgt von Succinylcholin (durchschnittlich 1,4 mg/kg i.v.) zur Intubation .

Wartung und Wiederherstellung

Herzfrequenz und arterieller Blutdruck blieben während der Verabreichung von Desfluran 0,5–7,7 % (durchschnittlich 3,6 %) mit 50–60 % N innerhalb von 20 % der Ausgangswerte vor der Induktion
2O. Die kardiovaskulären Messungen zur Einleitung, Erhaltung und Erholung unterschieden sich nicht von denen unter Isofluran/N
2Auch die postoperative Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen unterschied sich nicht unter der O-Verabreichung. Die häufigste kardiovaskuläre Nebenwirkung war Hypotonie, die bei 8 % der Desfluran-Patienten und 6 % der Isofluran-Patienten auftrat.

14.4 Neurochirurgie

Desfluran wurde an 38 Patienten im Alter von 26 bis 76 Jahren (Median 48 Jahre) mit ASA-Status II oder III untersucht, die sich neurochirurgischen Eingriffen wegen intrakranieller Läsionen unterzogen.

Induktion

Die Einleitung bestand aus standardmäßigen neuroanästhetischen Techniken, einschließlich Hyperventilation und Thiopental.

Wartung

Bei 8 Patienten mit intrakraniellen Tumoren wurde keine Veränderung des Liquordrucks (CSFP) beobachtet, wenn die Desfluran-Dosis 0,5 MAC in N betrug
2O 50 %. In einer anderen Studie an 9 Patienten mit intrakraniellen Tumoren wurden 0,8 MAC Desfluran/Luft/O
2 erhöhte den CSFP nicht über die Basiswerte nach der Induktion. In einer anderen Studie erhielten 10 Patienten 1,1 MAC Desfluran/Luft/O
2CSFP erhöhte sich um 7 mm Hg (Bereich 3–13 mm Hg Anstieg, mit Endwerten von 11–26 mm Hg) über die Werte vor der Medikamenteneinnahme.

Alle volatilen Anästhetika können den intrakraniellen Druck bei Patienten mit intrakraniellen raumgreifenden Läsionen erhöhen. Bei solchen Patienten sollte Desfluran mit einer MAC von 0,8 oder weniger und in Verbindung mit einer Barbiturat-Induktion und Hyperventilation (Hypokapnie) in der Zeit vor der Schädeldekompression verabreicht werden. Der Aufrechterhaltung des zerebralen Perfusionsdrucks muss entsprechende Aufmerksamkeit gewidmet werden. Man geht davon aus, dass die Verwendung einer niedrigeren Dosis Desfluran und die Verabreichung eines Barbiturats und Mannitols die Wirkung von Desfluran auf den CSFP abschwächen.

Unter hypokapnischen Bedingungen (PaCO
2 27 mm Hg) Desfluran 1 und 1,5 MAC führten bei 9 Patienten, die sich einer Kraniotomie unterzogen, nicht zu einer Erhöhung des zerebralen Blutflusses (CBF). CBF-Reaktivität gegenüber steigendem PaCO
2 von 27 auf 35 mm Hg wurde auch bei 1,25 MAC Desfluran/Luft/O aufrechterhalten
2.

14.5 Kinderchirurgie

In einer klinischen Sicherheitsstudie, die an Kindern im Alter von 2 bis 16 Jahren (Mittelwert 7,4 Jahre) durchgeführt wurde, wurde nach der Induktion mit einem anderen Wirkstoff, Desfluran und Isofluran (in N
2O/O
2) wurden verglichen, wenn sie über eine Gesichtsmaske oder eine Larynxmaske (LMA) abgegeben wurden
TM Maske) zur Aufrechterhaltung der Anästhesie nach Einleitung mit intravenösem Propofol oder inhaliertem Sevofluran, um die relative Inzidenz von Atemwegsbeschwerden zu beurteilen.

Erhaltung bei nicht intubierten pädiatrischen Patienten

(Gesichtsmaske oder LMA
TM Maske Gebraucht; N=300)

Alle respiratorischen Ereignisse* (>1 % aller pädiatrischen Patienten)

	Jedes Alter (N=300)	2-6 Jahre (N=150)	7–11 Jahre (N=81)	12-16 Jahre (N=69)
Alle respiratorischen Ereignisse	39 %	42 %	33 %	39 %
Atemwegsobstruktion	4 %	5 %	4 %	3%
Den Atem anhalten	3%	2 %	3%	4 %
Husten	26 %	33 %	19 %	22 %
Laryngospasmus	13 %	16 %	7 %	13 %
Sekretion	12 %	13 %	10 %	12 %
Unspezifische Entsättigung	2 %	2 %	1 %	1 %

*Leichte, mittelschwere und schwere Atemwegserkrankungen

Desfluran war mit höheren Raten (im Vergleich zu Isofluran) von Husten, Laryngospasmen und Sekreten verbunden, wobei die Gesamtrate respiratorischer Ereignisse bei 39 % lag. Von den pädiatrischen Patienten, die Desfluran ausgesetzt waren, kam es bei 5 % zu schwerem Laryngospasmus (verbunden mit erheblicher Entsättigung);
dh SpO
2 von < 90 % für > 15 Sekunden, oder Succinylcholin erforderlich), in allen Altersgruppen, 2–16 Jahre alt. Die Inzidenz schwerer Laryngospasmen in den einzelnen Altersgruppen lag bei 9 % bei den 2- bis 6-Jährigen, bei 1 % bei den 7- bis 11-Jährigen und bei 1 % bei den 12- bis 16-Jährigen. Entfernung von LMA
TM Maske unter tiefer Anästhesie (MAC-Bereich 0,6 – 2,3 mit einem Mittelwert von 1,12 MAC) war im Vergleich zur LMA im Wachzustand mit einem weiteren Anstieg der Häufigkeit respiratorischer unerwünschter Ereignisse verbunden
TM Maskenentfernung oder LMA
TM Maskenentfernung unter tiefer Narkose mit dem Komparator. Die Häufigkeit und Schwere nicht-respiratorischer unerwünschter Ereignisse war zwischen den beiden Gruppen vergleichbar.

Die Inzidenz respiratorischer Ereignisse war unter diesen Bedingungen bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren am höchsten. Daher wurden keine ähnlichen Studien an Kindern unter 2 Jahren eingeleitet.

16. Wie wird Desflurane Liquid geliefert?

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation ist in einer bernsteinfarbenen Glasflasche mit 250 ml Desfluran, USP, NDC 66794-021-25 erhältlich.

16.1 Sicherheit und Handhabung

Berufliche Vorsicht

Für Desfluran gibt es keinen spezifischen Arbeitsplatzgrenzwert. Das National Institute for Occupational Safety and Health Administration (NIOSH) empfiehlt jedoch, dass kein Arbeiter über einen Probenahmezeitraum von höchstens einer Stunde Höchstkonzentrationen von mehr als 2 ppm eines beliebigen halogenierten Anästhetikums ausgesetzt werden sollte.

Zu den wichtigsten Expositionswegen gehören:

Hautkontakt – Kann Hautreizungen verursachen. Bei Kontakt die Haut sofort mit reichlich Wasser abspülen. Kontaminierte Kleidung und Schuhe ausziehen. Bei Auftreten einer Reizung einen Arzt aufsuchen.

Augenkontakt – Kann Augenreizungen verursachen. Bei Kontakt die Augen sofort mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Wasser spülen. Bei Auftreten einer Reizung einen Arzt aufsuchen.

Verschlucken – Keine besonderen Gefahren außer therapeutischen Wirkungen. KEIN Erbrechen herbeiführen, es sei denn, das medizinische Personal weist Sie dazu an. Geben Sie einer bewusstlosen Person niemals etwas über den Mund. Wenn große Mengen dieses Materials verschluckt werden, suchen Sie sofort einen Arzt auf.

Einatmen – Wenn Personen Dämpfe riechen oder Schwindel oder Kopfschmerzen verspüren, sollten sie an einen Ort mit frischer Luft gebracht werden. Bei einzelnen Personen kann außerdem Folgendes auftreten: Kardiovaskuläre Auswirkungen: können Schwankungen der Herzfrequenz, Veränderungen des Blutdrucks und Brustschmerzen umfassen. Auswirkungen auf die Atemwege: können Kurzatmigkeit, Bronchospasmen, Laryngospasmen und Atemdepression umfassen. Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt: können Übelkeit, Magenbeschwerden und Appetitlosigkeit umfassen. Auswirkungen auf das Nervensystem: können Ataxie, Zittern, Sprachstörungen, Lethargie, Kopfschmerzen, Schwindel und verschwommenes Sehen umfassen.

Zu den vorhergesagten Auswirkungen einer akuten Überexposition durch Inhalation von Desfluran gehören Kopfschmerzen, Schwindel oder (in extremen Fällen) Bewusstlosigkeit.
[see Overdosage (
10)].

Es gibt keine dokumentierten nachteiligen Auswirkungen einer chronischen Exposition gegenüber halogenierten Narkosedämpfen (
Waste
Aästhetisch
Gases oder WAGs) am Arbeitsplatz. Obwohl die Ergebnisse einiger epidemiologischer Studien auf einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber halogenierten Anästhetika und erhöhten Gesundheitsproblemen (insbesondere Spontanaborten) hinweisen, ist der Zusammenhang nicht schlüssig. Da die Exposition gegenüber WAGs ein möglicher Faktor für die Ergebnisse dieser Studien ist, sollten OP-Personal und insbesondere schwangere Frauen die Exposition minimieren. Zu den Vorsichtsmaßnahmen gehören eine ausreichende allgemeine Belüftung im Operationssaal, die Verwendung eines gut konzipierten und gut gewarteten Spülsystems; Arbeitspraktiken zur Minimierung von Lecks und Verschüttungen während der Verwendung des Anästhesiemittels sowie routinemäßige Wartung der Ausrüstung zur Minimierung von Lecks.

In Übereinstimmung mit klinischen Daten müssten die Konzentrationen in der eingeatmeten Luft 2–3 % erreichen, bevor Schwindelgefühle oder andere physiologische Auswirkungen auftreten könnten.

16.2 Lagerung

Bei 25 aufbewahren
◦C (77
◦F); Ausflüge erlaubt zwischen 15
◦ bis 30
◦C (59
◦ bis 86
◦F). [See USP Controlled Room Temperature.]

Desfluran, USP, Flüssigkeit zur Inhalation hat sich über den durch das Verfallsdatum auf dem Etikett festgelegten Zeitraum als stabil erwiesen. Die Flasche sollte nach jedem Gebrauch von Desflurane, USP, wieder verschlossen werden.

17 INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG

Anästhesieanbieter müssen vor der Verabreichung der Anästhesie die folgenden Informationen von den Patienten einholen:

• Medikamente, die sie einnehmen, einschließlich pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel

• Arzneimittelallergien, einschließlich allergischer Reaktionen auf Anästhetika (einschließlich Leberempfindlichkeit)

• Jegliche Vorgeschichte schwerwiegender Reaktionen auf die vorherige Verabreichung eines Anästhetikums

• Wenn der Patient oder ein Familienmitglied des Patienten eine Vorgeschichte von bösartiger Hyperthermie hat oder wenn der Patient eine Vorgeschichte von Duchenne-Muskeldystrophie oder einer anderen latenten neuromuskulären Erkrankung hat

Anästhesieanbieter sollten ihre Patienten über die mit Desfluran verbundenen Risiken informieren:

• Postoperative Übelkeit und Erbrechen sowie Atemwegsbeschwerden umfassen Husten.

• Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Desfluran nach einer Anästhesie auf die Fähigkeit vor, ein Auto oder andere schwere Maschinen zu bedienen. Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass die Fähigkeit, solche Aufgaben auszuführen, nach der Einnahme von Anästhetika beeinträchtigt sein kann.

Anästhesieanbieter sollten Eltern und Betreuer pädiatrischer Patienten darüber informieren, dass das Aufwachen aus der Narkose bei Kindern einen kurzen Zustand der Unruhe hervorrufen kann, der die Zusammenarbeit behindern kann.

Wirkung von Anästhetika und Sedierungsmedikamenten auf die frühe Gehirnentwicklung

An Jungtieren und Kindern durchgeführte Studien deuten darauf hin, dass die wiederholte oder längere Anwendung von Vollnarkose- oder Sedierungsmedikamenten bei Kindern unter 3 Jahren negative Auswirkungen auf die Entwicklung ihres Gehirns haben kann. Besprechen Sie mit Eltern und Betreuern die Vorteile, Risiken sowie den Zeitpunkt und die Dauer von Operationen oder Eingriffen, die Anästhesie- und Sedierungsmedikamente erfordern
[See Warnings and Precautions (
5.6)].

LMA ist eine Marke von The Laryngeal Mask Company Limited.

Hergestellt von:

Piramal Critical Care, Inc.

3950 Schelden Circle

Bethlehem, PA 18017, USA

(888) 822-8431

Überarbeitet: 01/2023

©2023 Piramal Critical Care, Inc.

VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 250 ml

NDC 66794-021-25

Desfluran

Flüssigkeit zur Inhalation

250 ml

R
X nur

DESFLURANE Desfluran-Flüssigkeit

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:66794-021 Verwaltungsweg ATEMWEGE (INHALATION)

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke DESFLURANE (UNII: CRS35BZ94Q) (DESFLURANE – UNII: CRS35BZ94Q) DESFLURANE 250 ml in 250 ml

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:66794-021-25 250 ml in 1 FLASCHE, GLAS; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 14.02.2023

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings nicht zugelassenes Medikament anderes 14.02.2023

Etikettierer – Piramal Critical Care Inc (805600439)

Registrant – Piramal Critical Care Inc (805600439)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Piramal Critical Care Inc		805600439	Analyse (66794-021), API-Herstellung (66794-021), Etikett (66794-021), Herstellung (66794-021), Packung (66794-021)

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