Diclofenac-Kapseln

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung
• Leitfaden für Medikamente

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von Diclofenac-Kapseln erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für Diclofenac-Kapseln an.

Diclofenac-Kapseln zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1988

WARNUNG: RISIKO SCHWERER KARDIOVASKULÄRER UND GASTROINTESTINALER EREIGNISSE

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

• Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) erhöhen das Risiko schwerer kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und Schlaganfall, die tödlich sein können. Dieses Risiko kann zu Beginn der Behandlung auftreten und mit der Anwendungsdauer zunehmen (5.1).
• Diclofenac-Kapseln sind im Rahmen einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) kontraindiziert (4, 5.1)
• NSAIDs verursachen ein erhöhtes Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen, einschließlich Blutungen, Geschwüren und Perforationen des Magens oder Darms, die tödlich sein können. Diese Ereignisse können jederzeit während der Anwendung und ohne Warnsymptome auftreten. Ältere Patienten und Patienten mit Magengeschwüren und/oder Magen-Darm-Blutungen in der Vorgeschichte haben ein höheres Risiko für schwerwiegende Magen-Darm-Ereignisse (5.2).

Aktuelle große Änderungen

Warnung in Boxen	5/2016
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse (5.1)	5/2016
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Herzinsuffizienz und Ödeme (5.5)	5/2016

Indikationen und Verwendung für Diclofenac-Kapseln

Diclofenac-Kapseln sind ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament für

• Behandlung leichter bis mittelschwerer akuter Schmerzen (1)
• Behandlung von Arthroseschmerzen.(1)

Dosierung und Verabreichung von Diclofenac-Kapseln

• Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzeste Dauer entsprechend den individuellen Behandlungszielen des Patienten. (2)
• Die Dosierung bei akuten Schmerzen beträgt 18 mg oder 35 mg oral dreimal täglich. (2)
• Die Dosierung bei Arthroseschmerzen beträgt 35 mg oral dreimal täglich. (2)

Darreichungsformen und Stärken

Diclofenac-Kapseln: 18 mg und 35 mg (3)

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Diclofenac oder einen der Bestandteile des Arzneimittels (4)
• Vorgeschichte von Asthma, Urtikaria oder anderen allergischen Reaktionen nach der Einnahme von Aspirin oder anderen NSAIDs (4)
• Im Rahmen einer CABG-Operation (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Hepatotoxizität: Informieren Sie die Patienten über Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität. Unterbrechen Sie die Einnahme, wenn abnormale Leberwerte bestehen bleiben oder sich verschlimmern oder wenn klinische Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung auftreten (5.3).
• Hypertonie: Bei Patienten, die einige blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, kann es bei der Einnahme von NSAIDs zu einer verminderten Reaktion auf diese Therapien kommen. Blutdruck überwachen (5.4, 7)
• Herzinsuffizienz und Ödeme: Vermeiden Sie die Anwendung von Diclofenac-Kapseln bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz überwiegt (5.5)
• Nierentoxizität: Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, Herzinsuffizienz, Dehydration oder Hypovolämie. Vermeiden Sie die Anwendung von Diclofenac-Kapseln bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwiegt (5.6).
• Anaphylaktische Reaktionen: Suchen Sie Nothilfe auf, wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt (5.7)
• Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Überempfindlichkeit: Diclofenac-Kapseln sind bei Patienten mit aspirinempfindlichem Asthma kontraindiziert. Überwachen Sie Patienten mit vorbestehendem Asthma (ohne Aspirinempfindlichkeit) (5.8)
• Schwerwiegende Hautreaktionen: Unterbrechen Sie die Einnahme von Diclofenac-Kapseln beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (5.9)
• Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus: Vermeiden Sie die Anwendung bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (5.10, 8.1).
• Hämatologische Toxizität: Überwachen Sie Hämoglobin oder Hämatokrit bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer Anämie (5.11, 7)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 2 %) sind Ödeme, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Verstopfung, Juckreiz, Durchfall, Blähungen, Schmerzen in den Extremitäten, Bauchschmerzen, Sinusitis, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhtes Blutkreatinin, Bluthochdruck und Dyspepsie . (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an TriVue Pharmaceuticals, Inc. unter 1-844-487-4883 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Medikamente, die die Blutstillung beeinträchtigen (z. B. Warfarin, Aspirin, SSRIs/SNRIs): Überwachen Sie Patienten auf Blutungen, die gleichzeitig Diclofenac-Kapseln und Arzneimittel einnehmen, die die Blutstillung beeinträchtigen. Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac-Kapseln und schmerzstillenden Dosen von Aspirin wird im Allgemeinen nicht empfohlen (7)
• ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) oder Beta-Blocker: Die gleichzeitige Anwendung mit Diclofenac-Kapseln kann die blutdrucksenkende Wirkung dieser Arzneimittel verringern. Blutdruck überwachen (7)
• ACE-Hemmer und ARBs: Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac-Kapseln bei älteren Menschen, bei denen das Volumen erschöpft ist oder die eine Nierenfunktionsstörung haben, kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Achten Sie bei solchen Hochrisikopatienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion (7).
• Diuretika: NSAIDs können die natriuretische Wirkung von Furosemid- und Thiaziddiuretika verringern. Überwachen Sie die Patienten, um die diuretische Wirksamkeit einschließlich der blutdrucksenkenden Wirkung sicherzustellen (7)
• Digoxin: Die gleichzeitige Anwendung mit Diclofenac-Kapseln kann die Serumkonzentration erhöhen und die Halbwertszeit von Digoxin verlängern. Überwachen Sie den Digoxinspiegel im Serum (7)

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft: Die Anwendung von NSAIDs während des dritten Schwangerschaftstrimesters erhöht das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (5.10, 8.1).

Unfruchtbarkeit: NSAIDs werden mit reversibler Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht. Erwägen Sie den Entzug von Diclofenac-Kapseln bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden (8.3)

Siehe 17 für PATIENTENBERATUNGSINFORMATIONEN und Medikationsleitfaden.

Überarbeitet: 8/2020

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: RISIKO SCHWERER KARDIOVASKULÄRER UND GASTROINTESTINALER EREIGNISSE

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

• Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) erhöhen das Risiko schwerer kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und Schlaganfall, die tödlich sein können. Dieses Risiko kann zu Beginn der Behandlung auftreten und mit der Anwendungsdauer zunehmen [see Warnings and Precautions (5.1)].
• Diclofenac-Kapseln sind im Rahmen einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) kontraindiziert [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1)].

Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

• NSAIDs verursachen ein erhöhtes Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen, einschließlich Blutungen, Geschwüren und Perforationen des Magens oder Darms, die tödlich sein können. Diese Ereignisse können jederzeit während der Anwendung und ohne Warnsymptome auftreten. Ältere Patienten und Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder gastrointestinalen Blutungen haben ein höheres Risiko für schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse [see Warnings and Precautions (5.2)].

1. Indikationen und Verwendung für Diclofenac-Kapseln

Diclofenac-Kapseln sind angezeigt für:

• Behandlung leichter bis mittelschwerer akuter Schmerzen
• Behandlung von Arthrose-Schmerzen

2. Dosierung und Verabreichung von Diclofenac-Kapseln

2.1 Allgemeine Dosierungshinweise

Berücksichtigen Sie sorgfältig die potenziellen Vorteile und Risiken von Diclofenac-Kapseln und anderen Behandlungsoptionen, bevor Sie sich für die Verwendung von Diclofenac-Kapseln entscheiden. Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzeste Dauer entsprechend den individuellen Behandlungszielen des Patienten [see Warnings and Precautions (5)].

Die Wirksamkeit von Diclofenac-Kapseln bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Die Einnahme von Diclofenac-Kapseln zusammen mit Nahrungsmitteln kann im Vergleich zur Einnahme von Diclofenac-Kapseln auf nüchternen Magen zu einer verminderten Wirksamkeit führen [see Clinical Pharmacology (12)].

Akuter Schmerz

Zur Behandlung leichter bis mittelschwerer akuter Schmerzen beträgt die Dosierung dreimal täglich 18 mg oder 35 mg oral.

Arthrose-Schmerzen

Zur Behandlung von Arthroseschmerzen beträgt die Dosierung dreimal täglich 35 mg oral.

2.2 Dosisanpassungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Patienten mit Lebererkrankungen benötigen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion möglicherweise geringere Dosen von Diclofenac-Kapseln [see Clinical Pharmacology (12)]. Beginnen Sie die Behandlung wie bei anderen Diclofenac-Produkten mit der niedrigsten Dosis. Wenn mit der niedrigsten Dosis keine Wirksamkeit erreicht wird, brechen Sie die Anwendung ab.

2.3 Nichtaustauschbarkeit mit anderen Formulierungen von Diclofenac

Diclofenac-Kapseln sind nicht mit anderen oralen Diclofenac-Formulierungen austauschbar, auch wenn die Milligrammstärke gleich ist. Diclofenac-Kapseln enthalten freie Diclofenac-Säure, während andere Diclofenac-Produkte ein Salz von Diclofenac, dh Diclofenac-Kalium oder -Natrium, enthalten. Eine 35-mg-Dosis Diclofenac-Kapseln entspricht ungefähr 37,6 mg Natriumdiclofenac oder 39,5 mg Kaliumdiclofenac. Ersetzen Sie daher nicht ähnliche Dosierungsstärken anderer Diclofenac-Produkte, ohne dies zu berücksichtigen.

3. Darreichungsformen und Stärken

Diclofenac-Kapseln: 18 mg – blaues Unterteil und hellgrünes Oberteil (Aufdruck IP-203 auf dem Unterteil und 18 mg auf dem Oberteil mit weißer Tinte).

Diclofenac-Kapseln: 35 mg – blaues Unterteil und grüne Kappe (auf dem Unterteil ist IP-204 und auf der Kappe ist mit weißer Tinte „35 mg“ aufgedruckt).

4. Kontraindikationen

Diclofenac-Kapseln sind bei folgenden Patienten kontraindiziert:

• Bekannte Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktionen und schwerwiegende Hautreaktionen) gegen Diclofenac oder einen der Bestandteile des Arzneimittels [see Warnings and Precautions (5.7, 5.9)]
• Vorgeschichte von Asthma, Urtikaria oder anderen allergischen Reaktionen nach der Einnahme von Aspirin oder anderen NSAIDs. Bei solchen Patienten wurde über schwere, manchmal tödliche anaphylaktische Reaktionen auf NSAIDs berichtet [see Warnings and Precautions (5.7, 5.8)]
• Im Rahmen einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG). [see Warnings and Precautions (5.1)]

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Klinische Studien mit mehreren COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAIDs mit einer Dauer von bis zu drei Jahren haben ein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre (CV) thrombotische Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall, gezeigt, die tödlich sein können. Basierend auf den verfügbaren Daten ist unklar, ob das Risiko für kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bei allen NSAIDs ähnlich ist. Der relative Anstieg schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse gegenüber dem Ausgangswert, der durch die Verwendung von NSAID verursacht wird, scheint bei Patienten mit und ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung oder Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung ähnlich zu sein. Allerdings hatten Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren aufgrund ihrer erhöhten Ausgangsrate eine höhere absolute Inzidenz übermäßiger schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse. Einige Beobachtungsstudien ergaben, dass dieses erhöhte Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bereits in den ersten Behandlungswochen einsetzte. Der Anstieg des kardiovaskulären Thromboserisikos wurde am deutlichsten bei höheren Dosen beobachtet.

Um das potenzielle Risiko eines unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses bei mit NSAR behandelten Patienten zu minimieren, verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer. Ärzte und Patienten sollten während des gesamten Behandlungsverlaufs auf die Entwicklung solcher Ereignisse achten, auch wenn zuvor keine kardiovaskulären Symptome aufgetreten sind. Patienten sollten über die Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die bei ihrem Auftreten zu ergreifenden Maßnahmen informiert werden.

Es gibt keine konsistenten Beweise dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von Aspirin das erhöhte Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von NSAIDs verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin und einem NSAID wie Diclofenac erhöht das Risiko schwerwiegender gastrointestinaler (GI) Ereignisse [see Warnings and Precautions (5.2)].

Status nach Koronararterien-Bypass-Operation (CABG).

Zwei große, kontrollierte klinische Studien mit einem COX-2-selektiven NSAID zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10–14 Tagen nach einer CABG-Operation ergaben eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten und Schlaganfällen. NSAIDs sind bei CABG kontraindiziert [see Contraindications (4)].

Post-MI-Patienten

Im dänischen Nationalregister durchgeführte Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass bei Patienten, die in der Zeit nach einem MI mit NSAIDs behandelt wurden, ab der ersten Behandlungswoche ein erhöhtes Risiko für einen Reinfarkt, kardiovaskulären Tod und Gesamtmortalität bestand. In derselben Kohorte betrug die Sterbehäufigkeit im ersten Jahr nach dem Myokardinfarkt 20 pro 100 Personenjahre bei mit NSAIDs behandelten Patienten, verglichen mit 12 pro 100 Personenjahren bei nicht mit NSAIDs behandelten Patienten. Obwohl die absolute Sterberate nach dem ersten Jahr nach dem Myokardinfarkt etwas zurückging, blieb das erhöhte relative Sterberisiko bei NSAID-Anwendern mindestens über die nächsten vier Jahre der Nachbeobachtung bestehen.

Vermeiden Sie die Anwendung von Diclofenac-Kapseln bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko wiederkehrender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse überwiegt. Wenn Diclofenac-Kapseln bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt angewendet werden, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Herzischämie.

5.2 Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

NSAIDs, einschließlich Diclofenac, verursachen schwerwiegende gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen, einschließlich Entzündungen, Blutungen, Geschwürbildung und Perforationen der Speiseröhre, des Magens, des Dünndarms oder des Dickdarms, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse können bei Patienten, die mit NSAIDs behandelt werden, jederzeit mit oder ohne Warnsymptome auftreten. Nur jeder fünfte Patient, bei dem unter einer NSAID-Therapie ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im oberen Gastrointestinaltrakt auftritt, ist symptomatisch. Durch NSAIDs verursachte Geschwüre im oberen Gastrointestinaltrakt, starke Blutungen oder Perforationen traten bei etwa 1 % der Patienten auf, die 3–6 Monate lang behandelt wurden, und bei etwa 2–4 ​​% der Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden. Allerdings ist auch eine kurzfristige NSAR-Therapie nicht ohne Risiko.

Risikofaktoren für gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder Magen-Darm-Blutungen, die NSAIDs verwendeten, hatten im Vergleich zu Patienten ohne diese Risikofaktoren ein mehr als zehnfach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Magen-Darm-Blutung. Zu den weiteren Faktoren, die das Risiko einer Magen-Darm-Blutung bei mit NSAIDs behandelten Patienten erhöhen, gehören eine längere Dauer der NSAID-Therapie; gleichzeitige Anwendung von oralen Kortikosteroiden, Aspirin, Antikoagulanzien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs); Rauchen; Alkoholkonsum; älteres Alter; und schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. Die meisten Post-Marketing-Berichte über tödliche gastrointestinale Ereignisse traten bei älteren oder geschwächten Patienten auf. Darüber hinaus besteht bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung und/oder Koagulopathie ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen.

Strategien zur Minimierung der gastrointestinalen Risiken bei mit NSAR behandelten Patienten:

• Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzestmögliche Dauer.
• Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von mehr als einem NSAID.
• Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit einem höheren Risiko, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das erhöhte Blutungsrisiko überwiegt. Für solche Patienten sowie solche mit aktiver gastrointestinaler Blutung sollten alternative Therapien außer NSAIDs in Betracht gezogen werden.
• Achten Sie während der NSAID-Therapie auf Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Geschwüren und Blutungen.
• Bei Verdacht auf ein schwerwiegendes gastrointestinales unerwünschtes Ereignis sollten Sie umgehend eine Untersuchung und Behandlung einleiten und die Einnahme von Diclofenac-Kapseln abbrechen, bis ein schwerwiegendes gastrointestinales unerwünschtes Ereignis ausgeschlossen ist.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe sollten die Patienten sorgfältiger auf Anzeichen von gastrointestinalen Blutungen überwacht werden [see Drug Interactions (7)].

5.3 Hepatotoxizität

In klinischen Studien mit Diclofenac-haltigen Produkten wurden zu irgendeinem Zeitpunkt während der Diclofenac-Behandlung bei etwa 2 % von etwa 5.700 Patienten signifikante Erhöhungen (d. h. mehr als das Dreifache des ULN) der AST (SGOT) beobachtet (ALT wurde nicht in allen Studien gemessen). ).

In einer großen, offenen, kontrollierten Studie mit 3.700 Patienten, die 2–6 Monate lang mit oralem Diclofenac-Natrium behandelt wurden, wurden die Patienten erstmals nach 8 Wochen und 1.200 Patienten nach 24 Wochen erneut überwacht. Signifikante Erhöhungen von ALT und/oder AST traten bei etwa 4 % der Patienten auf und umfassten deutliche Erhöhungen (mehr als das Achtfache des ULN) bei etwa 1 % der 3.700 Patienten. In dieser offenen Studie wurde bei Patienten eine höhere Inzidenz von grenzwertigen (weniger als das 3-fache des ULN), mäßigen (3-8-fachen des ULN) und deutlichen (mehr als das 8-fache des ULN) Anstiegs von ALT oder AST beobachtet Einnahme von Diclofenac im Vergleich zu anderen NSAIDs. Erhöhte Transaminasen wurden bei Patienten mit Arthrose häufiger beobachtet als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Fast alle signifikanten Erhöhungen der Transaminasen wurden festgestellt, bevor bei den Patienten Symptome auftraten. Bei 42 der 51 Patienten in allen Studien, bei denen es zu deutlichen Transaminase-Erhöhungen kam, traten während der ersten zwei Monate der Therapie mit Diclofenac abnormale Tests auf.

In Berichten nach der Markteinführung wurde über Fälle von arzneimittelinduzierter Hepatotoxizität im ersten Monat und in einigen Fällen auch in den ersten zwei Monaten der Therapie berichtet, sie kann jedoch jederzeit während der Behandlung mit Diclofenac auftreten.

Nach der Markteinführung wurden Fälle schwerer Leberreaktionen gemeldet, darunter Lebernekrose, Gelbsucht, fulminante Hepatitis mit und ohne Gelbsucht und Leberversagen. Einige dieser gemeldeten Fälle führten zu Todesfällen oder einer Lebertransplantation.

In einer europäischen retrospektiven, bevölkerungsbasierten, fallkontrollierten Studie waren 10 Fälle von Diclofenac-bedingter arzneimittelinduzierter Leberschädigung bei aktueller Anwendung im Vergleich zur Nichtanwendung von Diclofenac mit einem statistisch signifikanten 4-fach angepassten Odds Ratio für Leberschäden verbunden. In dieser speziellen Studie, die auf einer Gesamtzahl von 10 Fällen von Leberschäden im Zusammenhang mit Diclofenac basiert, stieg das angepasste Odds Ratio mit zunehmendem weiblichen Geschlecht, Dosen von 150 mg oder mehr und einer Anwendungsdauer von mehr als 90 Tagen weiter an.

Ärzte sollten die Transaminasen bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Diclofenac-Kapseln erhalten, zu Beginn und in regelmäßigen Abständen messen, da sich eine schwere Hepatotoxizität entwickeln kann, ohne dass es zu ausgeprägten Symptomen kommt. Die optimalen Zeitpunkte für die Durchführung der ersten und weiterer Transaminase-Messungen sind nicht bekannt. Basierend auf Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung sollten die Transaminasen innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Diclofenac überwacht werden. Allerdings kann es während der Behandlung mit Diclofenac jederzeit zu schweren Leberreaktionen kommen.

Wenn abnormale Leberwerte bestehen bleiben oder sich verschlimmern, wenn klinische Anzeichen und/oder Symptome auftreten, die auf eine Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Durchfall, dunkler Urin usw.), sollten Diclofenac-Kapseln abgesetzt werden sofort.

Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Durchfall, Juckreiz, Gelbsucht, Druckempfindlichkeit im rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn sich klinische Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf eine Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), brechen Sie Diclofenac-Kapseln sofort ab und führen Sie eine klinische Untersuchung des Patienten durch.

Um das potenzielle Risiko eines unerwünschten Leberereignisses bei Patienten, die mit Diclofenac-Kapseln behandelt werden, zu minimieren, verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Diclofenac-Kapseln zusammen mit Arzneimitteln verschreiben, von denen bekannt ist, dass sie potenziell hepatotoxisch sind (z. B. Paracetamol, Antibiotika und Antiepileptika).

5.4 Bluthochdruck

NSAIDs, einschließlich Diclofenac-Kapseln, können zu einem erneuten Auftreten von Bluthochdruck oder zur Verschlechterung einer bereits bestehenden Hypertonie führen, was beides zur erhöhten Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen beitragen kann. Bei Patienten, die Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Thiaziddiuretika oder Schleifendiuretika einnehmen, kann es bei der Einnahme von NSAIDs zu einer verminderten Reaktion auf diese Therapien kommen [see Drug Interactions (7)].

Überwachen Sie den Blutdruck (BP) zu Beginn der NSAID-Behandlung und während des gesamten Therapieverlaufs.

5.5 Herzinsuffizienz und Ödeme

Die Coxib and Traditional NSAID Trialists‘ Collaboration-Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien zeigte einen ungefähr zweifachen Anstieg der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz bei selektiv mit COX-2 behandelten Patienten und nicht selektiv mit NSAID behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. In einer Studie des dänischen Nationalregisters an Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte die Einnahme von NSAID das Risiko eines Herzinfarkts, einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz und des Todes.

Darüber hinaus wurden bei einigen mit NSAIDs behandelten Patienten Flüssigkeitsansammlungen und Ödeme beobachtet. Die Anwendung von Diclofenac kann die kardiovaskuläre Wirkung mehrerer Therapeutika zur Behandlung dieser Erkrankungen (z. B. Diuretika, ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker) abschwächen [ARBs]) [see Drug Interactions (7)].

Vermeiden Sie die Anwendung von Diclofenac-Kapseln bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz überwiegt. Wenn Diclofenac-Kapseln bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz angewendet werden, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

5.6 Nierentoxizität und Hyperkaliämie

Nierentoxizität

Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu Nierenpapillennekrose und anderen Nierenschäden geführt.

Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen renale Prostaglandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines NSAID zu einer dosisabhängigen Verringerung der Prostaglandinbildung und sekundär zu einer Verringerung des Nierenblutflusses führen, was zu einer offensichtlichen Nierendekompensation führen kann. Das größte Risiko für diese Reaktion besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Dehydrierung, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörung, bei Patienten, die Diuretika und ACE-Hemmer oder ARBs einnehmen, sowie bei älteren Patienten. Auf das Absetzen der NSAID-Therapie folgt normalerweise die Wiederherstellung des Zustands vor der Behandlung.

Aus kontrollierten klinischen Studien liegen keine Informationen zur Anwendung von Diclofenac-Kapseln bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung vor. Die renalen Wirkungen von Diclofenac-Kapseln können das Fortschreiten einer Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung beschleunigen.

Korrigieren Sie den Volumenstatus bei dehydrierten oder hypovolämischen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Diclofenac-Kapseln. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, Herzinsuffizienz, Dehydration oder Hypovolämie während der Anwendung von Diclofenac-Kapseln [see Drug Interactions (7)]. Vermeiden Sie die Anwendung von Diclofenac-Kapseln bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, der Nutzen überwiegt voraussichtlich das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Wenn Diclofenac-Kapseln bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung angewendet werden, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion.

Hyperkaliämie

Bei der Anwendung von NSAIDs wurde über einen Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum, einschließlich Hyperkaliämie, berichtet, selbst bei einigen Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden diese Effekte auf einen hyporeninämischen Hypoaldosteronismus-Zustand zurückgeführt.

5.7 Anaphylaktische Reaktionen

Diclofenac wurde mit anaphylaktischen Reaktionen bei Patienten mit und ohne bekannter Überempfindlichkeit gegen Diclofenac und bei Patienten mit Aspirin-empfindlichem Asthma in Verbindung gebracht [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.8)].

Suchen Sie Nothilfe auf, wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt.

5.8 Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Empfindlichkeit

Eine Untergruppe von Patienten mit Asthma kann an Aspirin-empfindlichem Asthma leiden, zu dem eine chronische Rhinosinusitis mit Komplikationen durch Nasenpolypen gehören kann; schwerer, möglicherweise tödlicher Bronchospasmus; und/oder Unverträglichkeit gegenüber Aspirin und anderen NSAIDs. Da bei solchen Aspirin-empfindlichen Patienten über eine Kreuzreaktivität zwischen Aspirin und anderen NSAIDs berichtet wurde, sind Diclofenac-Kapseln bei Patienten mit dieser Form der Aspirin-Überempfindlichkeit kontraindiziert [see Contraindications (4)]. Wenn Diclofenac-Kapseln bei Patienten mit bereits bestehendem Asthma (ohne bekannte Aspirin-Empfindlichkeit) angewendet werden, überwachen Sie die Patienten auf Veränderungen der Anzeichen und Symptome von Asthma.

5.9 Schwerwiegende Hautreaktionen

NSAIDs, einschließlich Diclofenac, können schwerwiegende Nebenwirkungen auf der Haut wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen und unterbrechen Sie die Anwendung von Diclofenac-Kapseln beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit. Diclofenac-Kapseln sind bei Patienten mit früheren schwerwiegenden Hautreaktionen auf NSAIDs kontraindiziert [see Contraindications (4)].

5.10 Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus

Diclofenac kann einen vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus arteriosus verursachen. Vermeiden Sie die Verwendung von NSAIDs, einschließlich Diclofenac-Kapseln, bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (drittes Trimester). [see Use in Specific Populations (8.1)].

5.11 Hämatologische Toxizität

Bei mit NSAR behandelten Patienten ist eine Anämie aufgetreten. Dies kann auf okkulten oder groben Blutverlust, Flüssigkeitsretention oder eine unvollständig beschriebene Auswirkung auf die Erythropoese zurückzuführen sein. Wenn ein mit Diclofenac-Kapseln behandelter Patient Anzeichen oder Symptome einer Anämie aufweist, überwachen Sie Hämoglobin oder Hämatokrit.

NSAIDs, einschließlich Diclofenac-Kapseln, können das Risiko von Blutungsereignissen erhöhen. Begleiterkrankungen wie Gerinnungsstörungen, die gleichzeitige Anwendung von Warfarin, anderen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) können dieses Risiko erhöhen. Überwachen Sie diese Patienten auf Anzeichen von Blutungen [see Drug Interactions (7)].

5.12 Maskierung von Entzündungen und Fieber

Die pharmakologische Aktivität von Diclofenac-Kapseln bei der Verringerung von Entzündungen und möglicherweise Fieber kann den Nutzen diagnostischer Anzeichen bei der Erkennung von Infektionen verringern.

5.13 Laborüberwachung

Da schwere Magen-Darm-Blutungen, Hepatotoxizität und Nierenschäden ohne Warnsymptome oder Anzeichen auftreten können, sollten Sie erwägen, Patienten unter Langzeitbehandlung mit NSAIDs regelmäßig mit einem Blutbild und einem Chemieprofil zu überwachen [see Warnings and Precautions (5.2, 5.3, 5.6)].

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher besprochen:

• Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse [see Warnings and Precautions (5.1)]
• GI-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen [see Warnings and Precautions (5.2)]
• Hepatotoxizität [see Warnings and Precautions (5.3)]
• Hypertonie [see Warnings and Precautions (5.4)]
• Herzinsuffizienz und Ödeme [see Warnings and Precautions (5.5)]
• Nierentoxizität und Hyperkaliämie [see Warnings and Precautions (5.6)]
• Anaphylaktische Reaktionen [see Warnings and Precautions (5.7)]
• Schwerwiegende Hautreaktionen [see Warnings and Precautions (5.9)]
• Hämatologische Toxizität [see Warnings and Precautions (5.11)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Nebenwirkungen bei Patienten mit akuten Schmerzen

Zweihundertsechzehn (216) Patienten erhielten Diclofenac-Kapseln in der abgeschlossenen, 48-stündigen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie zu akuten Schmerzen nach Bunionektomie. Die häufigsten Nebenwirkungen in dieser Studie sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 Zusammenfassung der Nebenwirkungen (≥2 % in der Gruppe mit Diclofenac-Kapseln 18 mg oder 35 mg) – Phase-3-Studie bei Patienten mit postoperativen Schmerzen

Nebenwirkungen	Diclofenac-Kapseln 18 mg oder 35 mg dreimal täglich* N = 216	Placebo* N = 106
* Eine Tablette Hydrocodon/Paracetamol 10 mg/325 mg war alle 4 bis 6 Stunden als Notfallmedikation zur Schmerzbehandlung erlaubt. Bei mit Placebo behandelten Patienten kam es zu einem häufigeren gleichzeitigen Einsatz von Opioid-Rescue-Medikamenten als bei mit Diclofenac-Kapseln behandelten Patienten. Etwa 82 % der Patienten in der Gruppe mit 35 mg Diclofenac-Kapseln, 85 % der Patienten in der Gruppe mit 18 mg Diclofenac-Kapseln und 97 % der Patienten in der Placebo-Gruppe nahmen während der Studie Notfallmedikamente zur Schmerzbehandlung ein.
Ödem	33 %	32 %
Brechreiz	27 %	37 %
Kopfschmerzen	13 %	15%
Schwindel	10 %	16 %
Erbrechen	9 %	12 %
Verstopfung	8 %	4 %
Pruritus	7 %	6 %
Blähung	3%	2 %
Schmerzen in den Extremitäten	3%	1 %
Dyspepsie	2 %	1 %

Nebenwirkungen bei Patienten mit Arthroseschmerzen

Zweihundertzwei (202) Patienten erhielten Diclofenac-Kapseln in der abgeschlossenen, 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie zu Arthroseschmerzen im Knie oder in der Hüfte. Die häufigsten Nebenwirkungen in dieser Studie sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2 Zusammenfassung der Nebenwirkungen (≥2 %) – 12-wöchige Phase-3-Studie bei Patienten mit Arthroseschmerzen*

Nebenwirkungen	Diclofenac-Kapseln 35 mg N=202	Placebo N=103
* Nebenwirkungen traten bei >2 % der mit Diclofenac-Kapseln behandelten Patienten auf und traten häufiger auf als bei mit Placebo behandelten Patienten
Brechreiz	7 %	2 %
Durchfall	6 %	3%
Kopfschmerzen	4 %	3%
Schmerzen im Oberbauch	3%	1 %
Sinusitis	3%	1 %
Erbrechen	3%	1 %
Alanin-Aminotransferase erhöht	2 %	0
Kreatinin im Blut erhöht	2 %	0
Dyspepsie	2 %	1 %
Blähung	2 %	0
Hypertonie	2 %	1 %

Sechshundertein (601) Patienten erhielten in einer 52-wöchigen, offenen klinischen Studie bei Osteoarthritis-Schmerzen im Knie oder in der Hüfte entweder zwei- oder dreimal täglich Diclofenac-Kapseln mit 35 mg. Davon schlossen 360 (60 %) Patienten die Studie ab. Die häufigsten Nebenwirkungen in dieser Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 Zusammenfassung der Nebenwirkungen (≥2 %) – 52-wöchige offene Studie bei Patienten mit Osteoarthritis-Schmerzen

Nebenwirkungen	Diclofenac-Kapseln 35 mg N=601
Infektionen der oberen Atemwege	8 %
Kopfschmerzen	8 %
Harnwegsinfekt	7 %
Durchfall	6 %
Nasopharyngitis	6 %
Brechreiz	6 %
Verstopfung	5 %
Sinusitis	5 %
Arthrose	5 %
Husten	4 %
Alanin-Aminotransferase erhöht	4 %
Rückenschmerzen	3%
Dyspepsie	3%
Verfahrensschmerz	3%
Bronchitis	3%
Hypertonie	3%
Schmerzen im Oberbauch	3%
Grippe	3%
Arthralgie	3%
Prellung	3%
Erbrechen	3%
Bauchschmerzen	2 %
Aspartataminotransferase erhöht	2 %
Schwindel	2 %
Fallen	2 %
Bauchschmerzen	2 %

Nebenwirkungen, die für Diclofenac und andere NSAIDs berichtet wurden:

Bei Patienten, die andere NSAIDs einnehmen, sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei etwa 1–10 % der Patienten auftreten, folgende:

Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich: Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dyspepsie, Blähungen, starke Blutungen/Perforationen, Sodbrennen, Übelkeit, Magen-Darm-Geschwüre (Magen/Zwölffingerdarm) und Erbrechen.

Abnormale Nierenfunktion, Anämie, Schwindel, Ödeme, erhöhte Leberenzyme, Kopfschmerzen, verlängerte Blutungszeit, Juckreiz, Hautausschläge und Tinnitus.

Zu den weiteren gelegentlich berichteten Nebenwirkungen gehören:

Körper als Ganzes: Fieber, Infektion, Sepsis

Herz-Kreislauf-System: Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Tachykardie, Synkope

Verdauungssystem: Mundtrockenheit, Ösophagitis, Magen-/Magengeschwüre, Gastritis, Magen-Darm-Blutungen, Glossitis, Hämatemesis, Hepatitis, Gelbsucht

Hemisches und Lymphsystem: Ekchymose, Eosinophilie, Leukopenie, Melena, Purpura, rektale Blutung, Stomatitis, Thrombozytopenie

Stoffwechsel und Ernährung: Gewichtsveränderungen

Nervöses System: Angst, Asthenie, Verwirrtheit, Depression, Traumstörungen, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Unwohlsein, Nervosität, Parästhesien, Schläfrigkeit, Zittern, Schwindel

Atmungssystem: Asthma, Dyspnoe

Haut und Gliedmaßen: Alopezie, Lichtempfindlichkeit, vermehrtes Schwitzen

Besondere Sinne: verschwommene Sicht

Urogenitalsystem: Zystitis, Dysurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, Oligurie/Polyurie, Proteinurie, Nierenversagen

Andere Nebenwirkungen, die selten auftreten, sind:

Körper als Ganzes: anaphylaktische Reaktionen, Appetitveränderungen, Tod

Herz-Kreislauf-System: Arrhythmie, Hypotonie, Myokardinfarkt, Herzklopfen, Vaskulitis

Verdauungssystem: Kolitis, Aufstoßen, fulminante Hepatitis mit und ohne Gelbsucht, Leberversagen, Lebernekrose, Pankreatitis

Hemisches und Lymphsystem: Agranulozytose, hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Lymphadenopathie, Panzytopenie

Stoffwechsel und Ernährung: Hyperglykämie

Nervöses System: Krämpfe, Koma, Halluzinationen, Meningitis

Atmungssystem: Atemdepression, Lungenentzündung

Haut und Gliedmaßen: Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria

Besondere Sinne: Bindehautentzündung, Hörbehinderung

7. Arzneimittelwechselwirkungen

Siehe Tabelle 4 für klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Diclofenac.

Tabelle 4 Klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Diclofenac

Medikamente, die die Blutstillung beeinträchtigen
Klinische Auswirkungen:	Diclofenac und Antikoagulanzien wie Warfarin haben eine synergistische Wirkung auf Blutungen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und Antikoagulanzien besteht im Vergleich zur alleinigen Anwendung beider Arzneimittel ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen. Die Freisetzung von Serotonin durch Blutplättchen spielt eine wichtige Rolle bei der Blutstillung. Fallkontrollstudien und epidemiologische Kohortenstudien zeigten, dass die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die die Serotonin-Wiederaufnahme beeinträchtigen, und einem NSAID das Blutungsrisiko stärker erhöhen kann als ein NSAID allein.
Intervention:	Überwachen Sie Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac-Kapseln mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin), Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) auf Anzeichen von Blutungen [see Warnings and Precautions (5.11)].
Aspirin
Klinische Auswirkungen:	Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs und schmerzstillenden Dosen von Aspirin keine größere therapeutische Wirkung hat als die alleinige Anwendung von NSAIDs. In einer klinischen Studie war die gleichzeitige Anwendung eines NSAID und Aspirin im Vergleich zur alleinigen Anwendung des NSAID mit einer signifikant erhöhten Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen verbunden [see Warnings and Precautions (5.2)].
Intervention:	Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac-Kapseln und schmerzstillenden Dosen von Aspirin wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos im Allgemeinen nicht empfohlen [see Warnings and Precautions (5.11)]. Diclofenac-Kapseln sind kein Ersatz für niedrig dosiertes Aspirin zum Schutz des Herz-Kreislauf-Systems.
ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Betablocker
Klinische Auswirkungen:	NSAIDs können die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARBs) oder Betablockern (einschließlich Propranolol) verringern. Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung eines NSAID mit ACE-Hemmern oder ARBs zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich möglichem akutem Nierenversagen, führen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel.
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac-Kapseln und ACE-Hemmern, ARBs oder Betablockern ist der Blutdruck zu überwachen, um sicherzustellen, dass der gewünschte Blutdruck erreicht wird. Achten Sie bei der gleichzeitigen Anwendung von Diclofenac-Kapseln und ACE-Hemmern oder ARBs bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel oder eingeschränkter Nierenfunktion auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion [see Warnings and Precautions (5.6)]. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel sollten die Patienten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Beurteilen Sie die Nierenfunktion zu Beginn der Begleitbehandlung und danach in regelmäßigen Abständen.
Diuretika
Klinische Auswirkungen:	Klinische Studien sowie Beobachtungen nach der Markteinführung zeigten, dass NSAIDs bei einigen Patienten die natriuretische Wirkung von Schleifendiuretika (z. B. Furosemid) und Thiaziddiuretika verringerten. Dieser Effekt wurde auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese durch NSAID zurückgeführt.
Intervention:	Beobachten Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac-Kapseln mit Diuretika auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion und stellen Sie außerdem sicher, dass die diuretische Wirksamkeit einschließlich der blutdrucksenkenden Wirkung gewährleistet ist [see Warnings and Precautions (5.6)].
Digoxin
Klinische Auswirkungen:	Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und Digoxin die Serumkonzentration erhöht und die Halbwertszeit von Digoxin verlängert.
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac-Kapseln und Digoxin ist der Digoxinspiegel im Serum zu überwachen.
Lithium
Klinische Auswirkungen:	NSAIDs führten zu einem Anstieg des Plasma-Lithiumspiegels und einer Verringerung der renalen Lithium-Clearance. Die mittlere minimale Lithiumkonzentration stieg um 15 % und die renale Clearance verringerte sich um etwa 20 %. Dieser Effekt wurde auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese durch NSAID zurückgeführt.
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac-Kapseln und Lithium sind die Patienten auf Anzeichen einer Lithiumtoxizität zu überwachen.
Methotrexat
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs und Methotrexat kann das Risiko einer Methotrexat-Toxizität (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie, Nierenfunktionsstörung) erhöhen.
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac-Kapseln und Methotrexat sind die Patienten auf Methotrexat-Toxizität zu überwachen.
Cyclosporin
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac-Kapseln und Ciclosporin kann die Nephrotoxizität von Ciclosporin verstärken.
Intervention:	Überwachen Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac-Kapseln und Ciclosporin auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion.
NSAIDs und Salicylate
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit anderen NSAIDs oder Salicylaten (z. B. Diflunisal, Salsalat) erhöht das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität bei geringer oder keiner Steigerung der Wirksamkeit [see Warnings and Precautions (5.2)].
Intervention:	Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit anderen NSAIDs oder Salicylaten wird nicht empfohlen.
Pemetrexed
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac-Kapseln und Pemetrexed kann das Risiko einer Pemetrexed-assoziierten Myelosuppression sowie einer renalen und gastrointestinalen Toxizität erhöhen (siehe die Verschreibungsinformationen zu Pemetrexed).
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac-Kapseln und Pemetrexed ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, deren Kreatinin-Clearance zwischen 45 und 79 ml/min liegt, auf Myelosuppression sowie Nieren- und GI-Toxizität zu achten. NSAIDs mit kurzen Eliminationshalbwertszeiten (z. B. Diclofenac, Indomethacin) sollten für einen Zeitraum von zwei Tagen vor, am Tag der und zwei Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed vermieden werden. Da keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Pemetrexed und NSAIDs mit längerer Halbwertszeit (z. B. Meloxicam, Nabumeton) vorliegen, sollten Patienten, die diese NSAIDs einnehmen, die Einnahme mindestens fünf Tage vor, am Tag der und zwei Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed unterbrechen.
Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 2C9
Klinische Auswirkungen:	Diclofenac wird durch Cytochrom-P450-Enzyme, vorwiegend durch CYP2C9, metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit CYP2C9-Inhibitoren (z. B. Voriconazol) kann die Exposition und Toxizität von Diclofenac verstärken, während die gleichzeitige Anwendung mit CYP2C9-Induktoren (z. B. Rifampin) zu einer beeinträchtigten Wirksamkeit von Diclofenac führen kann.
Intervention:	Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein, wenn Diclofenac zusammen mit CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren verabreicht wird [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C vor der 30. Schwangerschaftswoche; Kategorie D ab der 30. Schwangerschaftswoche.

Risikoübersicht

Die Anwendung von NSAIDs, einschließlich Diclofenac-Kapseln, während des dritten Schwangerschaftstrimesters erhöht das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich Diclofenac-Kapseln, bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (drittes Trimester).

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu Diclofenac-Kapseln bei schwangeren Frauen vor. Daten aus Beobachtungsstudien zu potenziellen embryofetalen Risiken der Anwendung von NSAID bei Frauen im ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimester sind nicht schlüssig. In der allgemeinen US-Bevölkerung weisen alle klinisch erkannten Schwangerschaften, unabhängig von der Arzneimittelexposition, eine Hintergrundrate von 2–4 % für schwere Fehlbildungen und 15–20 % für Schwangerschaftsverluste auf.

In Tierreproduktionsstudien wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen, denen Diclofenac während der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die ungefähr dem 1-, 1- bzw. 2-fachen der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von Diclofenac-Kapseln für den Menschen entsprachen, keine Hinweise auf Teratogenität beobachtet das Vorhandensein einer maternalen und fetalen Toxizität bei diesen Dosen [see Data]. Basierend auf Tierdaten wurde gezeigt, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Gefäßpermeabilität des Endometriums, der Blastozystenimplantation und der Dezidualisierung spielen. In Tierversuchen führte die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern wie Diclofenac zu einem erhöhten Verlust vor und nach der Implantation.

Klinische Überlegungen

Arbeit oder Lieferung

Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von Diclofenac-Kapseln während der Wehen oder der Entbindung vor. In Tierversuchen hemmen NSAIDs, einschließlich Diclofenac, die Prostaglandinsynthese, verursachen eine verzögerte Geburt und erhöhen die Häufigkeit von Totgeburten.

Daten

Tierdaten

Reproduktions- und Entwicklungsstudien an Tieren zeigten, dass die Verabreichung von Diclofenac-Natrium während der Organogenese trotz der Induktion maternaler und fötaler Toxizität bei Mäusen bei oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag (entspricht etwa der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) keine Teratogenität hervorruft [MRHD] von Diclofenac-Kapseln, 105 mg/Tag, basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche (BSA)) und bei Ratten und Kaninchen bei oralen Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 1- bzw. 2-fache der MRHD basierend auf der BSA). Vergleich). Bei Ratten waren maternal toxische Dosen mit Dystokie, verlängerter Trächtigkeit, verringertem Gewicht und Wachstum des Fötus sowie einer verringerten Überlebensrate des Fötus verbunden. Es wurde gezeigt, dass Diclofenac die Plazentaschranke bei Mäusen, Ratten und Menschen passiert.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Basierend auf den verfügbaren Daten kann Diclofenac in der Muttermilch vorhanden sein. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Diclofenac-Kapseln und möglichen nachteiligen Auswirkungen der Diclofenac-Kapseln oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Daten

Eine Frau, die oral mit einem Diclofenac-Salz (150 mg/Tag) behandelt wurde, hatte einen Diclofenac-Spiegel in der Milch von 100 µg/L, was einer Säuglingsdosis von etwa 0,03 mg/kg/Tag entspricht. Bei 12 Frauen, die Diclofenac einnahmen, war Diclofenac in der Muttermilch nicht nachweisbar (nach entweder 100 mg/Tag oral über 7 Tage oder einer intramuskulären Einzeldosis von 50 mg unmittelbar nach der Geburt).

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Unfruchtbarkeit

Weibchen

Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die Verwendung von Prostaglandin-vermittelten NSAIDs, einschließlich Diclofenac-Kapseln, den Bruch von Eierstockfollikeln verzögern oder verhindern, was bei einigen Frauen mit reversibler Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht wurde. Veröffentlichte Tierstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern das Potenzial hat, den für den Eisprung erforderlichen Prostaglandin-vermittelten Follikelriss zu stören. Kleine Studien an Frauen, die mit NSAIDs behandelt wurden, haben auch eine reversible Verzögerung des Eisprungs gezeigt. Erwägen Sie bei Frauen, die Schwierigkeiten mit der Empfängnis haben oder bei denen eine Untersuchung wegen Unfruchtbarkeit durchgeführt wird, das Absetzen von NSAIDs, einschließlich Diclofenac-Kapseln.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Diclofenac-Kapseln bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Ältere Patienten haben im Vergleich zu jüngeren Patienten ein höheres Risiko für NSAID-assoziierte schwerwiegende kardiovaskuläre, gastrointestinale und/oder renale Nebenwirkungen. Wenn der erwartete Nutzen für den älteren Patienten diese potenziellen Risiken überwiegt, beginnen Sie mit der Dosierung am unteren Ende des Dosierungsbereichs und überwachen Sie den Patienten auf Nebenwirkungen [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2, 5.3, 5.6, 5.13)].

Es ist bekannt, dass Diclofenac größtenteils über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Nierenfunktion eingeschränkt ist, sollte bei der Auswahl der Dosis Vorsicht geboten sein und es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen.

10. Überdosierung

Die Symptome nach akuten NSAID-Überdosierungen beschränkten sich typischerweise auf Lethargie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Oberbauchschmerzen, die mit unterstützender Behandlung im Allgemeinen reversibel waren. Es ist zu Magen-Darm-Blutungen gekommen. Bluthochdruck, akutes Nierenversagen, Atemdepression und Koma kamen vor, waren jedoch selten [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2, 5.4, 5.6)].

Behandeln Sie Patienten nach einer NSAID-Überdosierung mit symptomatischer und unterstützender Betreuung. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel. Erwägen Sie Erbrechen und/oder Aktivkohle (60 bis 100 Gramm bei Erwachsenen, 1 bis 2 Gramm pro kg Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten) und/oder osmotisches Abführmittel bei symptomatischen Patienten, die innerhalb von vier Stunden nach der Einnahme auftreten, oder bei Patienten mit einer großen Überdosierung ( 5- bis 10-fache der empfohlenen Dosierung). Forcierte Diurese, Alkalisierung des Urins, Hämodialyse oder Hämoperfusion sind aufgrund der hohen Proteinbindung möglicherweise nicht sinnvoll.

Für weitere Informationen zur Behandlung einer Überdosierung wenden Sie sich an eine Giftnotrufzentrale (1-800-222-1222).

11. Beschreibung der Diclofenac-Kapsel

Diclofenac-Kapseln sind ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel, das als Hartgelatinekapseln mit 18 mg und 35 mg zur oralen Verabreichung erhältlich ist. Der chemische Name ist 2-[(2, 6-dichlorophenyl) amino] Benzolessigsäure. Das Molekulargewicht beträgt 296,15. Seine Summenformel ist C14H11Cl2NEIN2und es hat die folgende chemische Struktur.

Diclofenacsäure ist ein weißes bis leicht gelbliches kristallines Pulver. Diclofenacsäure hat einen pKa von 4,18 und einen logP von 3,03. Es ist in Wasser praktisch unlöslich und in Ethanol kaum löslich.

Zu den inaktiven Inhaltsstoffen in Diclofenac-Kapseln gehört eine Kombination aus Lactose-Monohydrat, Natriumlaurylsulfat, mikrokristalliner Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Natriumstearylfumarat. Die Kapselhüllen enthalten Gelatine, Titandioxid und die Farbstoffe FD&C Blau Nr. 1, FD&C Blau Nr. 2, gelbes Eisenoxid FDA/E172 und schwarzes Eisenoxid FDA/E172. Der Aufdruck auf den Gelatinekapseln besteht aus weißer essbarer Tinte. Die 18-mg-Kapseln haben ein blaues Unterteil mit dem Aufdruck IP-203 und eine hellgrüne Kappe mit dem Aufdruck 18 mg in weißer Tinte. Die 35-mg-Kapseln haben ein blaues Unterteil mit dem Aufdruck IP-204 und eine grüne Kappe mit dem Aufdruck 35 mg in weißer Tinte.

12. Diclofenac-Kapsel – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Diclofenac hat schmerzstillende, entzündungshemmende und fiebersenkende Eigenschaften.

Der Wirkungsmechanismus von Diclofenac-Kapseln ist, wie auch der anderer NSAIDs, nicht vollständig geklärt, beinhaltet jedoch die Hemmung der Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2).

Diclofenac ist in vitro ein wirksamer Inhibitor der Prostaglandinsynthese. Die während der Therapie erreichten Diclofenac-Konzentrationen haben in vivo Wirkungen hervorgerufen. Prostaglandine sensibilisieren afferente Nerven und verstärken die Wirkung von Bradykinin bei der Schmerzauslösung in Tiermodellen. Prostaglandine sind Entzündungsmediatoren. Da Diclofenac ein Inhibitor der Prostaglandinsynthese ist, könnte seine Wirkungsweise auf einer Verringerung der Prostaglandine im peripheren Gewebe beruhen.

12.3 Pharmakokinetik

Die relative Bioverfügbarkeit von 35-mg-Diclofenac-Kapseln wurde mit 50-mg-Diclofenac-Kalium-Tabletten mit sofortiger Freisetzung (IR) bei 39 gesunden Probanden unter nüchternen und gefütterten Bedingungen in einer Einzeldosis-Crossover-Studie verglichen.

Diclofenac-Kapseln 35-mg-Kapseln führen nicht zu einer gleichwertigen systemischen Exposition wie 50-mg-Diclofenac-Kalium-IR-Tabletten.

Bei nüchterner Einnahme führte eine um 20 % niedrigere Diclofenac-Dosis in Diclofenac-Kapseln zu einer um 23 % niedrigeren mittleren systemischen Exposition (AUC).inf) und eine um 26 % niedrigere mittlere Spitzenkonzentration (Cmax) im Vergleich zu Diclofenac-Kalium-IR-Tabletten. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) war für Diclofenac-Kapseln und Diclofenac-Kalium-IR-Tabletten ähnlich und betrug für beide etwa 1 Stunde.

Bei Einnahme unter Nahrungsbedingungen führte eine um 20 % niedrigere Diclofenac-Dosis in Diclofenac-Kapseln zu einer um 23 % niedrigeren mittleren systemischen Exposition (AUC).inf) und ein um 48 % niedrigerer mittlerer Cmax im Vergleich zu Diclofenac-Kalium-IR-Tabletten. Der Tmax bei Diclofenac-Kapseln verzögerte sich die Wirkung im Vergleich zu Diclofenac-Kalium-IR-Tabletten um etwa 1 Stunde (3,32 Stunden gegenüber 2,33 Stunden).

Bei Einnahme unter Nahrungsbedingungen führten Diclofenac-Kapseln zu einer um 11 % niedrigeren mittleren systemischen Exposition (AUC).inf) und einen um 60 % niedrigeren mittleren Cmax im Vergleich zu nüchternen Bedingungen. Während Diclofenac-Kalium-IR-Tabletten unter Nahrungsaufnahmebedingungen zu einer um 8–10 % niedrigeren mittleren systemischen Exposition (AUC) führteninf) und 28 % – 43 % niedrigere mittlere Cmax im Vergleich zu nüchternen Bedingungen, basierend auf den Ergebnissen von zwei einzelnen Studien zur Wirkung von Nahrungsmitteln. Der Tmax Die Einnahme von Diclofenac-Kapseln verzögerte sich unter Nahrungsaufnahme im Vergleich zu nüchternen Bedingungen um etwa 2,32 Stunden (3,32 Stunden gegenüber 1,00 Stunden), während die Tmax Bei Diclofenac-Kalium-IR-Tabletten verzögerte sich die Wirkung unter Nahrungsaufnahme im Vergleich zu nüchternen Bedingungen um etwa 1,00 bis 1,33 Stunden (1,70 vs. 0,74 Stunden bzw. 2,33 vs. 1,00 Stunden in zwei Studien).

Es gab keine Unterschiede in der Eliminationshalbwertszeit zwischen Diclofenac-Kapseln und Diclofenac-Kalium-IR-Tabletten unter Nüchtern- oder Nahrungsaufnahmebedingungen.

Absorption

Diclofenac wird nach oraler Verabreichung im Vergleich zur intravenösen Verabreichung zu 100 % resorbiert, gemessen anhand der Urinrückgewinnung. Aufgrund des First-Pass-Metabolismus stehen jedoch nur etwa 50 % der absorbierten Dosis systemisch zur Verfügung. Nach wiederholter oraler Verabreichung kam es zu keiner Akkumulation von Diclofenac im Plasma.

Die Verabreichung von Diclofenac-Kapseln 18 mg und 35 mg war mit einer dosisproportionalen Pharmakokinetik verbunden.

Die Einnahme von Diclofenac-Kapseln zusammen mit einer Mahlzeit führt im Vergleich zur Einnahme von Diclofenac-Kapseln auf nüchternen Magen zu einer deutlichen Verringerung der Geschwindigkeit, jedoch nicht des Gesamtausmaßes der systemischen Resorption von Diclofenac. Diclofenac-Kapseln führen zu einem um 60 % niedrigeren Cmax11 % niedrigere AUCinfund 2,32 Stunden Verspätung Tmax (1,0 Stunden im nüchternen Zustand gegenüber 3,32 Stunden im nüchternen Zustand) im nüchternen Zustand im Vergleich zum nüchternen Zustand. Die Wirksamkeit von Diclofenac-Kapseln bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Das verringerte Cmax kann mit einer verminderten Wirksamkeit verbunden sein. Die Einnahme von Diclofenac-Kapseln zusammen mit Nahrungsmitteln kann im Vergleich zur Einnahme von Diclofenac-Kapseln auf nüchternen Magen zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Diclofenac-Kalium beträgt 1,3 l/kg. Diclofenac ist zu mehr als 99 % an menschliche Serumproteine ​​gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Serumproteinbindung ist über den Konzentrationsbereich (0,15–105 mg/ml), der mit den empfohlenen Dosen erreicht wird, konstant.

Diclofenac diffundiert in die Synovialflüssigkeit hinein und aus dieser heraus. Die Diffusion in das Gelenk erfolgt, wenn die Plasmaspiegel höher sind als die in der Gelenkflüssigkeit. Danach kehrt sich der Prozess um und die Gelenkflüssigkeitsspiegel sind höher als die Plasmaspiegel. Es ist nicht bekannt, ob die Diffusion in das Gelenk eine Rolle für die Wirksamkeit von Diclofenac spielt.

Beseitigung

Diclofenac wird durch Metabolisierung und anschließende Ausscheidung des Glucuronids und der Sulfatkonjugate der Metaboliten über den Urin und die Galle eliminiert. Die terminale Halbwertszeit von unverändertem Diclofenac beträgt etwa 2 Stunden.

Stoffwechsel

Im menschlichen Plasma und Urin wurden fünf Diclofenac-Metaboliten identifiziert. Zu den Metaboliten gehören 4′-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 3′-Hydroxy-, 4′,5-Dihydroxy- und 3′-Hydroxy-4′-methoxydiclofenac. Der Hauptmetabolit von Diclofenac, 4′-Hydroxy-Diclofenac, hat eine sehr schwache pharmakologische Aktivität. Die Bildung von 4′-Hydroxy-Diclofenac wird hauptsächlich durch CYP2C9 vermittelt. Sowohl Diclofenac als auch seine oxidativen Metaboliten unterliegen einer Glucuronidierung oder Sulfatierung, gefolgt von einer biliären Ausscheidung. Die durch UGT2B7 vermittelte Acylglucuronidierung und die durch CYP2C8 vermittelte Oxidation könnten ebenfalls eine Rolle im Diclofenac-Metabolismus spielen. CYP3A4 ist für die Bildung der Nebenmetaboliten 5-Hydroxy- und 3′-Hydroxy-Diclofenac verantwortlich. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung betrugen die Spitzenkonzentrationen der Metaboliten 4′-Hydroxy und 5-Hydroxy-Diclofenac nach einmaliger oraler Gabe etwa 50 % bzw. 4 % der Ausgangsverbindung, verglichen mit 27 % bzw. 1 % bei normalen gesunden Probanden.

Ausscheidung

Diclofenac wird durch Metabolisierung und anschließende Ausscheidung des Glucuronids und der Sulfatkonjugate der Metaboliten über den Urin und die Galle eliminiert. Freies, unverändertes Diclofenac wird kaum oder gar nicht mit dem Urin ausgeschieden. Ungefähr 65 % der Dosis werden im Urin und etwa 35 % in der Galle als Konjugate von unverändertem Diclofenac plus Metaboliten ausgeschieden. Da die renale Elimination kein wesentlicher Eliminationsweg für unverändertes Diclofenac ist, ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. Die terminale Halbwertszeit von unverändertem Diclofenac beträgt etwa 2 Stunden.

Spezifische Populationen

Pädiatrie: Die Pharmakokinetik von Diclofenac-Kapseln wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Wettrennen: Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse/ethnischen Zugehörigkeit wurden nicht festgestellt.

Leberfunktionsstörung: Es wurden keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Diclofenac bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Der Leberstoffwechsel macht nahezu 100 % der Diclofenac-Ausscheidung aus. Beginnen Sie daher bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit der niedrigsten Dosis und erwägen Sie die Verwendung eines alternativen Produkts, wenn die Wirksamkeit nicht erreicht wird [see Warnings and Precautions (5.3)].

Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Diclofenac wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht. In Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Diclofenac festgestellt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Inulin-Clearance 60–90, 30–60 und weniger als 30 ml/min; N=6 in jeder Gruppe) waren die AUC-Werte und die Eliminationsrate mit denen gesunder Probanden vergleichbar [see Warnings and Precautions (5.6)].

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

Aspirin: Bei der Verabreichung von NSAIDs zusammen mit Aspirin wurde die Proteinbindung der NSAIDs verringert, obwohl die Clearance der freien NSAIDs nicht verändert wurde. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Siehe Tabelle 4 für klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen von NSAIDs mit Aspirin [see Drug Interactions (7)].

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Langfristige Karzinogenitätsstudien an Ratten, denen Diclofenac-Natrium bis zu 2 mg/kg/Tag verabreicht wurde (ungefähr das 0,2-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen). [MRHD] von Diclofenac-Kapseln basierend auf der Körperoberfläche [BSA] (Vergleich) ergaben keinen signifikanten Anstieg der Tumorinzidenz. Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie, die an Mäusen durchgeführt wurde und Diclofenac-Natrium in Dosen von bis zu 0,3 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,014-fache der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich) bei Männern und 1 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,04-fache der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich) einsetzte BSA-Vergleich) bei Frauen ergab kein onkogenes Potenzial.

Mutagenese

Diclofenac-Natrium zeigte in In-vitro-Punktmutationstests in Testsystemen an Säugetieren (Mauslymphom) und Mikroben (Hefe, Ames) keine mutagene Aktivität und war in mehreren In-vitro- und In-vivo-Tests an Säugetieren, einschließlich dominant letaler und männlicher Keimepithel-Chromosomenaberration, nicht mutagen Studien an chinesischen Hamstern.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die Verabreichung von Diclofenac-Natrium an männliche und weibliche Ratten in einer Menge von 4 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,4-fache der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich) hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit.

14. Klinische Studien

Akuter Schmerz

Die Wirksamkeit von Diclofenac-Kapseln bei der Behandlung akuter Schmerzen wurde in einer einzigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelarmstudie nachgewiesen, in der Diclofenac-Kapseln 18 mg und 35 mg dreimal täglich eingenommen, Placebo und Celecoxib verglichen wurden Patienten mit Schmerzen nach Bunionektomie. An der Studie nahmen 428 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 40 Jahren (Bereich 18 bis 65 Jahre) und einer minimalen Schmerzintensitätsbewertung von mindestens 40 mm auf einer visuellen Analogskala (VAS) von 100 mm während des 9-Stunden-Zeitraums nach Absetzen von teil die Narkoseblockade nach einer Bunionektomie-Operation. Die Patienten wurden in allen Behandlungsgruppen gleichermaßen randomisiert.

Der Mittelwert und der Bereich (in Klammern) der Schmerzintensitäten auf dem VAS zu Studienbeginn betrugen 74 mm (44 bis 100 mm), 77 mm (41 bis 100 mm) und 76 mm (40 bis 100 mm) für die Diclofenac-Kapseln 35 mg , Diclofenac-Kapseln 18 mg bzw. Placebo-Gruppen. Als Notfallmedikation war alle 4 bis 6 Stunden eine Tablette Hydrocodon/Paracetamol 10 mg/325 mg erlaubt. Etwa 82 % der Patienten in der Gruppe mit 35 mg Diclofenac-Kapseln, 85 % der Patienten in der Gruppe mit 18 mg Diclofenac-Kapseln und 97 % der Patienten in der Placebo-Gruppe nahmen während der Studie Notfallmedikamente zur Schmerzbehandlung ein.

Die durchschnittlichen Schmerzintensitäten im Zeitverlauf sind für die Behandlungsgruppen in Abbildung 1 dargestellt. Sowohl Diclofenac-Kapseln 18 mg als auch 35 mg zeigten im Vergleich zu Placebo eine Wirksamkeit bei der Schmerzintensitätsreduzierung, gemessen an der Summe der Schmerzintensitätsunterschiede über 0 bis 48 Stunden nach der Behandlung erste Dosis.

Abbildung 1 Durchschnittliche Schmerzintensität über 48 Stunden für die Gruppen Diclofenac-Kapseln 18 mg, Diclofenac-Kapseln 35 mg und Placebo

Arthrose-Schmerzen

Die Wirksamkeit von Diclofenac-Kapseln bei der Behandlung von Osteoarthritis-Schmerzen wurde in einer einzigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelarmstudie nachgewiesen, in der 35 mg Diclofenac-Kapseln zweimal täglich oder dreimal täglich mit Placebo bei Patienten verglichen wurden bei Arthrose des Knies oder der Hüfte. An der Studie nahmen 305 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren (Bereich 41 bis 90 Jahre) teil. Arthroseschmerzen wurden mithilfe der Osteoarthritis Index Pain Subscale (WOMAC Pain Subscale) von Western Ontario und der McMaster University gemessen. Der mittlere WOMAC-Schmerz-Subskalen-Ausgangswert in allen Behandlungsgruppen betrug 75 mm auf einer visuellen Analogskala von 0 bis 100 mm.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Veränderung der WOMAC-Schmerzsubskala gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen. Diclofenac-Kapseln 35 mg dreimal täglich reduzierten Arthroseschmerzen im Vergleich zu Placebo, gemessen anhand des WOMAC Pain Subscale Score. Die Verteilung (%) der Patienten, die in Woche 12 eine unterschiedliche prozentuale Verringerung der Schmerzintensität erreichten, ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2 Verteilung (%) der Patienten, die in Woche 12 eine unterschiedliche prozentuale Reduzierung der Schmerzintensität erreichten

16. Wie wird Diclofenac-Kapsel geliefert?

Diclofenac-Kapseln werden geliefert als:

• 18 mg – blaues Unterteil und hellgrünes Oberteil (auf dem Unterteil ist IP-203 und auf dem Oberteil ist mit weißer Tinte „18 mg“ aufgedruckt)
  • NDC (73480-240-90), Flaschen mit 90 Kapseln
• 35 mg – blaues Unterteil und grüne Kappe (auf dem Unterteil ist IP-204 und auf der Kappe ist mit weißer Tinte „35 mg“ aufgedruckt)
  • NDC (73480-242-90), Flaschen mit 90 Kapseln

Lagerung

Bei Raumtemperatur von 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt zwischen 15°C und 30°C (59°F bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

Im Originalbehälter aufbewahren und die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Bei geteilter Packung in einen dichten Behälter geben.

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen, die jedem ausgegebenen Rezept beiliegt. Informieren Sie Patienten, Familien oder ihre Betreuer vor Beginn der Therapie mit Diclofenac-Kapseln und regelmäßig im Verlauf der laufenden Therapie über die folgenden Informationen.

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Weisen Sie die Patienten an, auf die Symptome kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, einschließlich Brustschmerzen, Kurzatmigkeit, Schwäche oder undeutliches Sprechen, zu achten und jedes dieser Symptome sofort ihrem Arzt zu melden [see Warnings and Precautions (5.1)].

Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

Weisen Sie Patienten an, Symptome von Geschwüren und Blutungen, einschließlich Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Meläna und Hämatemesis, ihrem Arzt zu melden. Informieren Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe über das erhöhte Risiko für gastrointestinale Blutungen sowie über die Anzeichen und Symptome [see Warnings and Precautions (5.2)].

Hepatotoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Juckreiz, Durchfall, Gelbsucht, Druckempfindlichkeit im rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn diese auftreten, weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von Diclofenac-Kapseln abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen [see Warnings and Precautions (5.3)].

Herzinsuffizienz und Ödeme

Raten Sie den Patienten, auf die Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz, einschließlich Kurzatmigkeit, unerklärlicher Gewichtszunahme oder Ödeme, zu achten und sich bei Auftreten solcher Symptome an ihren Arzt zu wenden [see Warnings and Precautions (5.5)].

Anaphylaktische Reaktionen

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion (z. B. Atembeschwerden, Schwellungen im Gesicht oder im Rachen). Weisen Sie die Patienten an, in solchen Fällen sofort Nothilfe zu suchen [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.7)].

Schwerwiegende Hautreaktionen

Weisen Sie Patienten an, Diclofenac-Kapseln sofort abzusetzen, wenn bei ihnen ein Hautausschlag auftritt, und sich schnellstmöglich an ihren Arzt zu wenden [see Warnings and Precautions (5.9)].

Weibliche Fruchtbarkeit

Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial, die eine Schwangerschaft wünschen, darauf hin, dass NSAIDs, einschließlich Diclofenac-Kapseln, mit einer reversiblen Verzögerung des Eisprungs verbunden sein können [see Use in Specific Populations (8.3)].

Fetale Toxizität

Informieren Sie schwangere Frauen darüber, ab der 30. Schwangerschaftswoche keine Diclofenac-Kapseln und andere NSAIDs zu verwenden, da das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus besteht [see Warnings and Precautions (5.10) and Use in Specific Populations (8.1)].

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs

Informieren Sie die Patienten darüber, dass die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac-Kapseln mit anderen NSAIDs oder Salicylaten (z. B. Diflunisal, Salsalat) aufgrund des erhöhten Risikos einer gastrointestinalen Toxizität und einer geringen oder keiner Steigerung der Wirksamkeit nicht empfohlen wird [see Warnings and Precautions (5.2) and Drug Interactions (7)]. Machen Sie Patienten darauf aufmerksam, dass NSAIDs möglicherweise in rezeptfreien Medikamenten zur Behandlung von Erkältungen, Fieber oder Schlaflosigkeit enthalten sind.

Verwendung von NSAIDs und niedrig dosiertem Aspirin

Informieren Sie Patienten darüber, niedrig dosiertes Aspirin nicht gleichzeitig mit Diclofenac-Kapseln einzunehmen, bis sie mit ihrem Arzt gesprochen haben [see Drug Interactions (7)].

Hergestellt (unter Lizenz von iCeutica Pty Ltd) für und vertrieben von:

TriVue Pharmaceuticals, Inc.
Birmingham, AL 35235

US-Patente Nr. 8679544, 8999387, 9017721, 9173854, 9180095, 9180096 und 9186328

Rev. 08/2020

Leitfaden für Medikamente

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Arzneimittel namens nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) wissen sollte?

NSAIDs können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:

• Erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall, der zum Tod führen kann. Dieses Risiko kann zu Beginn der Behandlung auftreten und sich erhöhen:
  • mit steigenden Dosen von NSAIDs
  • bei längerer Einnahme von NSAIDs

  Nehmen Sie NSAIDs nicht direkt vor oder nach einer Herzoperation ein, die als „Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG)“ bezeichnet wird.
  Vermeiden Sie die Einnahme von NSAIDs nach einem kürzlichen Herzinfarkt, es sei denn, Ihr Arzt fordert Sie dazu auf. Wenn Sie nach einem kürzlichen Herzinfarkt NSAIDs einnehmen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen weiteren Herzinfarkt.

• Erhöhtes Risiko für Blutungen, Geschwüre und Risse (Perforation) der Speiseröhre (Schlauch, der vom Mund zum Magen führt), des Magens und des Darms:
  • jederzeit während des Gebrauchs
  • ohne Warnsymptome
  • das kann zum Tod führen
    Das Risiko, ein Geschwür oder eine Blutung zu bekommen, steigt bei:
    • Vorgeschichte von Magengeschwüren oder Magen- oder Darmblutungen bei der Einnahme von NSAIDs
    • Einnahme von Arzneimitteln namens „Kortikosteroide“, „Antikoagulanzien“, „SSRIs“ oder „SNRIs“

steigende Dosen von NSAIDs längere Einnahme von NSAIDs Rauchen Alkohol trinken

älteres Alter schlechte Gesundheit fortgeschrittene Lebererkrankung Blutungsprobleme

NSAIDs sollten nur verwendet werden:

• genau wie vorgeschrieben
• in der niedrigstmöglichen Dosis für Ihre Behandlung
• für die kürzeste benötigte Zeit

Was sind NSAIDs?

NSAIDs werden zur Behandlung von Schmerzen und Rötungen, Schwellungen und Hitze (Entzündungen) aufgrund von Erkrankungen wie verschiedenen Arten von Arthritis, Menstruationsbeschwerden und anderen Arten von kurzfristigen Schmerzen eingesetzt.

Wer sollte keine NSAIDs einnehmen?

Nehmen Sie keine NSAIDs ein:

• wenn Sie einen Asthmaanfall, Nesselsucht oder eine andere allergische Reaktion auf Aspirin oder andere NSAIDs hatten.
• direkt vor oder nach einer Herzbypass-Operation.

Bevor Sie NSAIDs einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:

• Leber- oder Nierenprobleme haben
• hohen Blutdruck haben
• Asthma haben
• schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie die Einnahme von NSAIDs während der Schwangerschaft in Betracht ziehen. Nach der 29. Schwangerschaftswoche sollten Sie keine NSAR mehr einnehmen.
• stillen oder beabsichtigen zu stillen.

Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger oder rezeptfreier Medikamente, Vitamine oder Kräuterzusätze. NSAIDs und einige andere Arzneimittel können miteinander interagieren und schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen. Beginnen Sie nicht mit der Einnahme eines neuen Arzneimittels, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von NSAIDs?

NSAIDs können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:

Siehe „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Arzneimittel namens nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) wissen sollte?“

• neuer oder schlimmerer Bluthochdruck
• Herzinsuffizienz
• Leberprobleme einschließlich Leberversagen
• Nierenprobleme einschließlich Nierenversagen
• niedrige rote Blutkörperchen (Anämie)
• lebensbedrohliche Hautreaktionen
• lebensbedrohliche allergische Reaktionen
• Weitere Nebenwirkungen von NSAIDs sind: Magenschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Schwindel.

Holen Sie sich sofort Nothilfe, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt:

• Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden
• Brustschmerzen
• Schwäche in einem Teil oder einer Seite Ihres Körpers
• undeutliches Sprechen
• Schwellung des Gesichts oder Rachens

Beenden Sie die Einnahme Ihres NSAID und rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt:

Brechreiz müder oder schwächer als gewöhnlich Durchfall Juckreiz Ihre Haut oder Augen sehen gelb aus Verdauungsstörungen oder Magenschmerzen grippeähnliche Symptome

Blut erbrechen Ihr Stuhlgang hat Blut oder ist schwarz und klebrig wie Teer ungewöhnliche Gewichtszunahme Hautausschlag oder Blasenbildung mit Fieber Schwellung der Arme, Beine, Hände und Füße

Wenn Sie zu viel von Ihrem NSAID eingenommen haben, rufen Sie Ihren Arzt an oder holen Sie sich sofort medizinische Hilfe.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von NSAIDs. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker nach NSAIDs.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

Weitere Informationen zu NSAIDs

• Aspirin ist ein NSAID, erhöht jedoch nicht das Risiko eines Herzinfarkts. Aspirin kann Blutungen im Gehirn, Magen und Darm verursachen. Aspirin kann auch Magen- und Darmgeschwüre verursachen.
• Einige NSAIDs werden in niedrigeren Dosen ohne Rezept verkauft (rezeptfrei). Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie rezeptfreie NSAIDs länger als 10 Tage anwenden.

Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von NSAIDs

Manchmal werden Medikamente zu anderen als den im Medikamentenleitfaden aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie NSAIDs nicht bei Erkrankungen, für die sie nicht verschrieben wurden. Geben Sie anderen Menschen keine NSAIDs, auch wenn diese die gleichen Symptome haben wie Sie. Es kann ihnen schaden.

Wenn Sie weitere Informationen zu NSAIDs wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen zu NSAIDs bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.

Vertrieb durch: TriVue Pharmaceuticals, Inc., Birmingham, AL 35235

Weitere Informationen finden Sie unter WWW.TRIVUEPHARMA.COM oder telefonisch unter 1-844-487-4883

Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.

Überarbeitet: 08/2020

HAUPTANZEIGEFELD – Etikett der 35-mg-Kapselflasche

NDC 73480-242-90

DICLOFENAC
Kapseln

35 mg
pro Kapsel

Achtung: Auf die Beilage verzichten
Medikationsleitfaden für jeden Patienten.

Nur Rx • 90 Kapseln

TRIVUE
PHARMACEUTICALS, INC.

DICLOFENAC Diclofenac-Kapsel

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:73480-242 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke Diclofenac (UNII: 144O8QL0L1) (Diclofenac – UNII:144O8QL0L1) Diclofenac 35 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke LAKTOSE-MONOHYDRAT (UNII: EWQ57Q8I5X) NATRIUMLAURYLSULFAT (UNII: 368GB5141J) MIKROKRISTALLINE CELLULOSE (UNII: OP1R32D61U) Croscarmellose-Natrium (UNII: M28OL1HH48) Natriumstearylfumarat (UNII: 7CV7WJK4UI) Gelatine, nicht spezifiziert (UNII: 2G86QN327L) TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP) FD&C BLAU NR. 1 (UNII: H3R47K3TBD) FD&C BLAU NR. 2 (UNII: L06K8R7DQK) EISENOXIDGELB (UNII: EX438O2MRT)

Produkteigenschaften Farbe BLAU GRÜN Punktzahl keine Punktzahl Form KAPSEL Größe 19mm Geschmack Impressum-Code IP;204;35;mg Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:73480-242-90 90 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 14.09.2020

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings NDA NDA204592 14.09.2020

Etikettierer – TriVue Pharmaceuticals, Inc. (114003376)

• Kann ich Ibuprofen zusammen mit Blutdruckmedikamenten einnehmen?
• Welches Schmerzmittel sollten Sie verwenden?
• Warum ist Diclofenac verschreibungspflichtig, Ibuprofen jedoch rezeptfrei?
• Können NSAIDs zur Behandlung von COVID-19-Fieber eingesetzt werden?
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