Erwinase
BRIEF DES GESUNDHEITSDIENSTLEISTERS
25. Mai 2021
WICHTIGE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN
Betreff: Vorübergehende Einfuhr von Erwinase® (Crisantaspase) Injektion, Pulver, lyophilisiert, zur Herstellung einer Lösung zur Behebung eines Medikamentenmangels in den Vereinigten Staaten (USA)
Sehr geehrte medizinische Fachkraft,
Um einen kritischen Mangel an in den USA zugelassenem Asparaginase-Erwinia-Chrysanthemi-Injektionspulver, lyophilisiert, zur Lösung auf dem US-Markt zu beheben, arbeitet Porton Biopharma Limited (PBL) mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zusammen, um es auf dem US-amerikanischen Markt verfügbar zu machen In den USA ist das nicht von der FDA zugelassene Erwinase (Crisantaspase) 10.000 IE/Durchstechflasche Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.
Derzeit ist kein anderes Unternehmen außer PBL (über seinen Vertriebshändler Clinigen Inc.) von der FDA zum Import und Vertrieb von Erwinase in den USA autorisiert. Dies stellt jedoch keine formelle FDA-Zulassung von Erwinase in den USA dar
Mit sofortiger Wirkung wird PBL (über seinen Vertriebshändler Clinigen Inc.) die folgende Präsentation von Erwinase (Chargennummer: W060172) vertreiben, um den kritischen Mangel zu beheben:
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Produktname |
Paket Größe |
Beschreibung |
Britische Zulassungsnummer |
NDC |
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Erwinase, 10.000 IE/Durchstechflasche, Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung. |
5 Fläschchen |
Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung. Weißes lyophilisiertes Pulver in einer Durchstechflasche. |
PL 44403/0002 |
NDC 81561-413-05* |
*Dieser NDC-Code wurde von PBL vergeben. Der Code ist auf dem Karton angegeben. Es ist zu beachten, dass der Importeur und Vertriebshändler in den USA Clinigen Inc. sein wird. In der gesamten Vertriebskette des Produkts in den USA wird derselbe NDC-Code verwendet
Es ist wichtig, Folgendes zu beachten:
- Erwinase ist in den USA nur auf Rezept erhältlich.
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Dieses Produkt verfügt über keinen Barcode zur Verwendung mit US-Barcode-Scansystemen.
Es sollten alternative Verfahren befolgt werden, um sicherzustellen, dass das richtige Arzneimittel verwendet und den einzelnen Patienten verabreicht wird. -
Zu den Kontraindikationen für die Verwendung von Erwinase gehören:
- Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen auf Asparaginase Erwinia Chrysanthemi, einschließlich Anaphylaxie
- Schwere Pankreatitis bei vorheriger Asparaginase-Therapie
- Schwerwiegende Thrombose bei vorheriger Asparaginase-Therapie
- Schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse bei vorheriger Asparaginase-Therapie
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Es gibt Unterschiede zwischen den in den USA zugelassenen Verschreibungsinformationen für Asparaginase Erwinia Chrysanthemi und der Zusammenfassung der Produkteigenschaften von Erwinase (Anhang 2). Verwenden Sie die empfohlene Dosierung für die in den USA zugelassene Asparaginase Erwinia Chrysanthemi
- Als Ersatz für jede geplante Pegaspargase-Dosis beträgt die empfohlene Erwinase-Dosis 25.000 Internationale Einheiten/m2 dreimal pro Woche (Montag/Mittwoch/Freitag) über zwei aufeinanderfolgende Wochen intramuskulär oder intravenös verabreicht (insgesamt sechs Dosen).
- Bei intravenöser Verabreichung von Erwinase werden die gewünschten NSAA-Spiegel möglicherweise nicht erreicht; Erwägen Sie die Überwachung der Nadir-Spiegel (vor der Dosierung) der Serum-Asparaginase-Aktivität (NSAA) und den Wechsel zur intramuskulären Verabreichung, wenn die gewünschten NSAA-Spiegel bei intravenöser Gabe nicht erreicht werden.
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In den Vorbereitungs- und Handhabungsanweisungen (Anhang 2) gibt es Unterschiede zwischen dem in den USA lizenzierten Produkt und Erwinase. Befolgen Sie die empfohlenen Handhabungsanweisungen für die in den USA zugelassene Asparaginase Erwinia Chrysanthemi.
- Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren oder kühlen und innerhalb von 4 Stunden verabreichen oder entsorgen.
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Es gibt Unterschiede zwischen dem in den USA lizenzierten Produkt und Erwinase im Format und Inhalt der Behälter- und Kartonetikettierung.
- Der Erwinase-Karton enthält eine Beilage, die sowohl die britischen Verschreibungsinformationen (Zusammenfassung der Produkteigenschaften) als auch Informationen für den Patienten (Packungsbeilage) enthält. Die empfohlenen Dosierungsanweisungen für Erwinase finden Sie im obigen Aufzählungspunkt.
- Auf dem Fläschchenetikett wird der für die Vermarktung des Produkts in Großbritannien verwendete und zugelassene Text angezeigt. Bitte beachten Sie die Produktvergleichstabellen am Ende dieses Schreibens (Anhang 1).
- Die Verpackung von Erwinase enthält keine Serialisierungsinformationen und erfüllt nicht die Produktidentifizierungsanforderungen gemäß Abschnitt 582(b)(2) des Federal Food, Drug and Cosmetic Act.
Stellen Sie sicher, dass Ihre Mitarbeiter und andere Personen in Ihrer Praxis und/oder Apotheke, die möglicherweise an der Verschreibung und/oder Abgabe von Erwinase-Asparaginase-Injektionspulver, lyophilisiert als Lösung beteiligt sind, eine Kopie dieses Schreibens erhalten, die Informationen lesen und die Patienten darüber informieren die Unterschiede zwischen Erwinase und der in den USA zugelassenen Asparaginase Erwinia Chrysanthemi.
Dieses Schreiben und die Anhänge stellen keine vollständige Beschreibung der Vorteile und Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Erwinase dar. Die vollständigen Verschreibungsinformationen finden Sie auf der Website der britischen MHRA unter
Kontaktinformationen:
Wenn Sie irgendwelche Fragen haben Wenn Sie Fragen zu den in diesem Schreiben enthaltenen Informationen, zu qualitätsbezogenen Problemen oder zu Fragen zur Verwendung von Erwinase haben, wenden Sie sich bitte per E-Mail an Porton Biopharma Limited an medinfo@portonbiopharma.com oder direkt unter 1-855-209-2652.
Eine Bestellung aufgeben, Kontaktieren Sie McKesson Plasma and Biologics (MPB) direkt unter 1-877-625-2566.
Unerwünschte Ereignisse und Beschwerden über die Produktqualität:
Melden Sie unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Erwinase per E-Mail an Drugsafety@portonbiopharma.com oder kontaktieren Sie uns direkt unter 1-855-209-2652.
Unerwünschte Ereignisse, Medikationsfehler oder Qualitätsprobleme, die bei der Anwendung von Erwinase auftreten, können auch online, per Post oder per Fax an das MedWatch Adverse Event Reporting Program der FDA gemeldet werden:
- Füllen Sie den Bericht aus und reichen Sie ihn online ein: www.fda.gov/medwatch/report.htm
- Post oder Fax: Laden Sie das Formular www.fda.gov/medwatch/getforms.htm herunter oder rufen Sie 1-800-332-1088 an, um ein Meldeformular anzufordern. Füllen Sie es dann aus und senden Sie es an die Adresse auf dem voradressierten Formular zurück oder senden Sie es per Post Fax an 1-800-FDA-0178 (1-800-332-0178).
Wir stehen Ihnen gerne zur Verfügung, um alle Fragen zu unserem Produkt zu beantworten und bei Bedarf weitere Informationen bereitzustellen.
Dein,
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Dr. Elizabeth Madichie |
Dr. Henno Welgemoed |
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Direktor für regulatorische Angelegenheiten und Pharmakovigilanz |
Direktor für medizinische Angelegenheiten |
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Porton Biopharma Limited, Großbritannien |
Clinigen Group plc, Großbritannien |
Anlagen:
Anhang 1 – Vergleichstabelle für Produktetikett und Produkteigenschaften nebeneinander
Anhang 2 – Vergleichstabelle mit Verschreibungsinformationen
Anhang 1 – Vergleichstabelle für Produktetikett und Produkteigenschaften nebeneinander
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Von der US-amerikanischen FDA lizenziertes Produkt |
Importiertes Produkt |
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Produktname |
Erwinaze®– Asparaginase-Injektion, Pulver, lyophilisiert, zur Lösung |
Erwinase® 10.000 IE/Durchstechflasche Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung |
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Stärke |
10.000 Internationale Einheiten in einer Einzeldosis-Durchstechflasche |
10.000 IE/Fläschchen |
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Bild des Kartonetiketts |
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Bild des Fläschchenetiketts |
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Verwaltungsweg |
Erwinaze kann intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. |
Erwinase-Lösung kann als intravenöse Infusion oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden. |
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Zutaten |
Erwinaze wird als steriles, lyophilisiertes, weißes Pulver in Durchstechflaschen geliefert. Jede Durchstechflasche enthält 10.000 Internationale Einheiten Asparaginase Erwinia chrysanthemi und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Glucose-Monohydrat (5,0 mg), Natriumchlorid (0,5 mg). |
Crisantaspase (L-Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi), 10.000 internationale Einheiten/Fläschchen. Liste der Hilfsstoffe Natriumchlorid Glucose-Monohydrat |
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Lagerbedingungen |
Lagern Sie unbenutzte oder ungeöffnete Fläschchen und Kartons bei 2 °C bis 8 °C. Vor Licht schützen. Verwenden Sie Erwinaze nach Ablauf des auf der Durchstechflasche angegebenen Verfallsdatums nicht mehr. |
Im Kühlschrank lagern (+2°C bis +8°C). |
Anhang 2 – Vergleichstabelle mit Verschreibungsinformationen
Nachfolgend finden Sie einen direkten Vergleich der Erwinaze US Prescribing Information (USPI) und der Erwinase UK Summary of Product Characteristics (SmPC). Es ist wichtig zu beachten, dass es zwischen den beiden Produkten keine wesentlichen Unterschiede in der Indikation, Dosierung und Verabreichung gibt.
Vergleichstabelle nebeneinander:
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Von der US-amerikanischen FDA lizenziertes Produkt |
Importiertes Produkt |
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Produktname |
Erwinaze® – Asparaginase-Injektion, Pulver, lyophilisiert, zur Lösung |
Erwinase® 10.000 IE/Durchstechflasche Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung |
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Indikation |
1 Indikationen und Verwendung ERWINAZE ist als Bestandteil einer Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen zur Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) indiziert, die eine Überempfindlichkeit dagegen entwickelt haben E coli abgeleitete Asparaginase. |
4 Klinische Angaben 4.1 Therapeutische Indikationen Erwinase ist als Bestandteil einer Chemotherapie zur Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) indiziert, die eine Überempfindlichkeit dagegen entwickelt haben E coli-abgeleitete Asparaginase. Erwinase ist bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 4 Monaten und bei Erwachsenen angezeigt. |
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Dosierung und Anwendung |
2 Dosierung und Verabreichung 2.1 Empfohlene Dosierung Als Ersatz für eine Dosis Pegaspargase: Die empfohlene Dosis für jede geplante Pegaspargase-Dosis beträgt 25.000 Internationale Einheiten/m2 dreimal pro Woche (Montag/Mittwoch/Freitag) für sechs Dosen intramuskulär oder intravenös verabreicht. Als Ersatz für eine Dosis Natives E coli Asparaginase: Die empfohlene Dosis beträgt 25.000 Internationale Einheiten/m2 intramuskulär oder intravenös für jede geplante native Dosis verabreicht E coli Asparaginase innerhalb einer Behandlung. Bei der intravenösen Verabreichung von ERWINAZE sollten Sie erwägen, die Nadir-Spiegel (vor der Dosierung) der Serum-Asparaginase-Aktivität (NSAA) zu überwachen und auf eine intramuskuläre Verabreichung umzusteigen, wenn die gewünschten NSAA-Spiegel nicht erreicht werden [see Clinical Pharmacology (12.3)]. |
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Die empfohlene Dosierung beträgt 20.000 oder 25.000 IE/m2 Körperoberfläche dreimal pro Woche verabreicht (z. B. Montag/Mittwoch/Freitag). Die Therapie sollte entsprechend den lokalen Behandlungsprotokollen angepasst werden. |
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2.2 Vorbereitungs- und Handhabungshinweise
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6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung und sonstige Handhabung Der Inhalt jeder Durchstechflasche sollte in 1 ml bis 2 ml Natriumchloridlösung (0,9 %) zur Injektion rekonstituiert werden. Bei Rekonstitution mit 1 ml beträgt die resultierende Konzentration 10.000 IU/ml. Bei Rekonstitution mit 2 ml beträgt die resultierende Konzentration 5.000 IU/ml Geben Sie langsam die Natriumchloridlösung (0,9 %) zur Injektion hinzu. gegen die Innenwand der Durchstechflasche drücken, nicht direkt auf oder in das Pulver spritzen. Lassen Sie den Inhalt durch vorsichtiges Mischen oder Schwenken auflösen. Halten Sie dabei die Durchstechflasche in einer aufrechten Position und vermeiden Sie den Kontakt der Lösung mit dem Stopfen. Vermeiden Sie Schaumbildung durch übermäßiges oder kräftiges Schütteln. Die Lösung sollte klar und ohne sichtbare Partikel sein. Bei übermäßigem Schütteln können feine kristalline oder fadenförmige Streifen von Proteinaggregaten sichtbar sein. Wenn sichtbare Partikel oder Proteinaggregate vorhanden sind, sollte die rekonstituierte Lösung verworfen werden. |
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Erwinase ist kein zytotoxisches Arzneimittel (wie Vincristin oder Methotrexat) und erfordert nicht die besonderen Vorsichtsmaßnahmen, die für die Handhabung solcher Wirkstoffe erforderlich sind. Es sollte wie andere therapeutische Enzyme wie Hyaluronidase gehandhabt werden. Die Lösung sollte innerhalb von 15 Minuten nach der Rekonstitution verabreicht werden. Wenn eine Verzögerung von mehr als 15 Minuten zwischen Rekonstitution und Verabreichung unvermeidbar ist, sollte die Lösung für den Zeitraum der Verzögerung in eine Glas- oder Polypropylenspritze aufgezogen werden. Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden. Die Lösung sollte innerhalb von 8 Stunden verbraucht werden. |
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2.3 Verwaltungsanweisungen Verabreichen Sie ERWINAZE in einer Umgebung mit Wiederbelebungsgeräten und anderen zur Behandlung der Anaphylaxie erforderlichen Mitteln. Die ERWINAZE-Lösung kann durch intramuskuläre Injektion oder intravenöse Infusion verabreicht werden.
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Art der Verabreichung Erwinase-Lösung kann als intravenöse Infusion oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Bei der IM-Injektion sollte das Volumen der rekonstituierten Lösung, die an einer einzelnen Injektionsstelle verabreicht wird, 2 ml nicht überschreiten. Wenn dieses Volumen überschritten wird, sollten mehrere Injektionsstellen verwendet werden. Für die intravenöse Infusion sollte die rekonstituierte Lösung in 100 ml normaler Kochsalzlösung weiter verdünnt und über 1 bis 2 Stunden verabreicht werden. Weitere Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung finden Sie in Abschnitt 6.6. |
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Beschreibung |
3 DOSIERUNG FORMEN UND STÄRKEN Zur Injektion: 10.000 Internationale Einheiten als lyophilisiertes Pulver in einer Einzeldosis-Durchstechflasche zur Rekonstitution 11 BESCHREIBUNG ERWINAZE (Asparaginase Erwinia chrysanthemi) enthält ein Asparagin-spezifisches Enzym, das von abgeleitet ist Erwinia chrysanthemi. L-Asparaginase ist ein tetrameres Enzym, das aus vier identischen Untereinheiten mit jeweils einem Molekulargewicht von etwa 35 kDa besteht. Die Aktivität von ERWINAZE wird in internationalen Einheiten ausgedrückt. ERWINAZE wird als steriles, lyophilisiertes, weißes Pulver in Fläschchen geliefert. Jede Durchstechflasche enthält 10.000 Internationale Einheiten Asparaginase Erwinia chrysanthemiund die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Glucose-Monohydrat (5,0 mg), Natriumchlorid (0,5 mg). |
2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Crisantaspase (L-Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi), 10.000 internationale Einheiten/Fläschchen. Eine vollständige Liste der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung. Weißes lyophilisiertes Pulver in einer Durchstechflasche. 6.1 Liste der Hilfsstoffe Natriumchlorid (0,5 mg) Glucose-Monohydrat (5,0 mg) |
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Kontraindikationen |
4 KONTRAINDIKATIONEN ERWINAZE ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Vorgeschichte von:
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4.3 Kontraindikationen
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Vorsichtsmaßnahmen |
5 WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
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4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Handelsname und die Chargennummer des verabreichten Arzneimittels in der Patientenakte eindeutig erfasst (oder angegeben) werden.
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5.1 Überempfindlichkeitsreaktionen Überempfindlichkeitsreaktionen vom Grad 3 und 4 traten nach der Anwendung von ERWINAZE bei 5 % der Patienten in klinischen Studien auf [see Adverse Reactions (6.1)]. |
Überempfindlichkeitsreaktionen Die Verabreichung von Erwinase kann Überempfindlichkeitsreaktionen (Infusions-/Injektionsreaktionen) hervorrufen, einschließlich Reaktionen, die sich als Anaphylaxie äußern. Schwere Reaktionen sind häufig. Nach der ersten oder nachfolgenden Verabreichung kam es zu Reaktionen. Es gibt nur eine geringe oder keine Kreuzreaktivität zwischen Crisantaspase und aus E. coli stammender L-Asparaginase. Reaktionen umfassen
Reaktionen können während oder unmittelbar nach der Verabreichung auftreten. Bei der Mehrzahl der Patienten treten innerhalb der ersten 24 Stunden lokale und nichtlokale Reaktionen auf. Über ein späteres Einsetzen der Reaktionen wurde zwei Tage oder später nach der intramuskulären Verabreichung berichtet. |
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Verabreichen Sie dieses Produkt in einer Umgebung mit Wiederbelebungsgeräten und anderen zur Behandlung von Anaphylaxie erforderlichen Mitteln. Wenn eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, brechen Sie ERWINAZE ab und beginnen Sie mit einer geeigneten Therapie. |
Es sollten Einrichtungen für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion, falls diese während der Verabreichung auftritt, zur Verfügung gestellt werden. Wenn eine schwere Reaktion auftritt, muss Erwinase abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3). Eine erneute Exposition gegenüber L-Asparaginase nach einem beliebigen Zeitintervall (z. B. zwischen Induktion und Konsolidierung) muss sorgfältig beobachtet werden, da dies das Risiko des Auftretens von anaphylaktischen Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen erhöhen kann. |
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5.2 Pankreatitis In klinischen Studien wurde bei 4 % der Patienten über Pankreatitis berichtet [see Adverse Reactions (6.1)]. Bewerten Sie Patienten mit Symptomen, die mit einer Pankreatitis vereinbar sind, um eine Diagnose zu stellen. Unterbrechen Sie ERWINAZE bei schwerer oder hämorrhagischer Pankreatitis, die sich durch Bauchschmerzen > 72 Stunden und einen Amylaseanstieg ≥ 2,0 x ULN manifestiert. Eine schwere Pankreatitis ist eine Kontraindikation für die zusätzliche Gabe von Asparaginase. Bei leichter Pankreatitis halten Sie ERWINAZE so lange zurück, bis die Anzeichen und Symptome nachlassen und die Amylasewerte wieder normal sind. Nach Abklingen der Symptome kann die Behandlung mit ERWINAZE wieder aufgenommen werden.
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Pankreatitis Die Behandlung mit L-Asparaginase, einschließlich Erwinase, kann eine Pankreatitis verursachen. Eine L-Asparaginase-induzierte Pankreatitis kann auf biochemische und/oder radiologische Manifestationen beschränkt sein, zu einer Pankreatitis mit klinischen Symptomen fortschreiten und schwerwiegend sein (siehe Abschnitt 4.8). Es wurde über einen tödlichen Ausgang einer Pankreatitis aufgrund von L-Asparaginase-Produkten, einschließlich Erwinase, berichtet. Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Pankreastoxizität überwacht und angewiesen werden, potenzielle Symptome einer Pankreatitis unverzüglich zu melden. Bei Verdacht auf Pankreatitis aufgrund klinischer Symptome sollten Serumamylase und Lipase bestimmt werden. Bei Patienten, die mit L-Asparaginase behandelt werden, kann der Anstieg der Serumamylase und Lipase verzögert, leicht oder ausbleibend sein. Bei schwerer Pankreatitis muss Erwinase dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3). Eine ausgeprägte Hypertriglyceridämie kann zur Entwicklung einer Pankreatitis beitragen (siehe Abschnitt 4.8). Es gab vereinzelte Berichte über das erste Auftreten einer klinischen Pankreatitis und den Nachweis einer Bildung von Pankreaspseudozysten mehrere Monate nach der letzten Verabreichung von L-Asparaginase. Die Patienten müssen auf spät auftretende Anzeichen einer Pankreatitis überwacht werden. Bei der Behandlung mit L-Asparaginase wurde über die Entwicklung einer chronischen Pankreatitis sowie einer anhaltenden Pankreasinsuffizienz (exokrine Insuffizienz mit z. B. Malabsorption; anhaltende Glukoseintoleranz/Diabetes mellitus) berichtet. |
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5.3 Glukoseintoleranz In klinischen Studien wurde bei 5 % der Patienten, die ERWINAZE erhielten, über eine Glukoseintoleranz berichtet [see Adverse Reactions (6.1)]. In manchen Fällen kann eine Glukoseintoleranz irreversibel sein. Überwachen Sie den Glukosespiegel der Patienten zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. Verabreichen Sie bei Patienten mit Hyperglykämie nach Bedarf eine Insulintherapie.
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Glukose Intoleranz Die Behandlung mit L-Asparaginase, einschließlich Erwinase, kann eine Glukoseintoleranz und möglicherweise schwere Hyperglykämie verursachen. Bei einigen Patienten wurde über Ketoazidose berichtet. Die Patienten müssen auf die Entwicklung einer Hyperglykämie und mögliche Komplikationen überwacht werden. Zur Behandlung einer Hyperglykämie kann die Gabe von Insulin und möglicherweise das Absetzen der Behandlung mit L-Asparaginase erforderlich sein. |
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5.4 Thrombose und Blutung Bei beiden Fällen wurde über schwerwiegende thrombotische Ereignisse, einschließlich sagittaler Sinusthrombose und Lungenembolie, berichtet E coli Und Erwinia-abgeleitete L-Asparaginase-Therapie. Die folgenden Gerinnungsproteine waren bei der Mehrzahl der Patienten nach einer zweiwöchigen Behandlung mit ERWINAZE durch intramuskuläre Verabreichung verringert: Fibrinogen, Protein-C-Aktivität, Protein-S-Aktivität und Anti-Thrombin III. Setzen Sie ERWINAZE bei einem thrombotischen oder hämorrhagischen Ereignis ab, bis die Symptome abgeklungen sind. Nach Abklingen kann die Behandlung mit ERWINAZE wieder aufgenommen werden.
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Gerinnungsstörungen Die Verabreichung von L-Asparaginase, einschließlich Erwinase, führt zu einer verminderten Synthese von gerinnungshemmenden, gerinnungshemmenden und fibrinolytischen Proteinen, abnormalen Gerinnungszeiten und klinischen Gerinnungsstörungen, die schwerwiegende thromboembolische Ereignisse und Blutungen verursachen können (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollte ein routinemäßiges Gerinnungsscreening durchgeführt und während der Behandlung überwacht werden. Vorbeugende Maßnahmen müssen in Betracht gezogen werden. Wenn zusätzlich zu anderen klinisch indizierten Eingriffen eine signifikante symptomatische Koagulopathie auftritt, unterbrechen Sie die Behandlung mit Erwinase, bis sie abgeklungen ist. Die Behandlung kann dann gemäß dem Protokoll fortgesetzt werden, wenn davon ausgegangen wird, dass der Nutzen einer fortgesetzten Verabreichung das Risiko einer erneuten Exposition überwiegt. |
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Nebenwirkungen |
6 NEBENWIRKUNGEN Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Packungsbeilage ausführlicher besprochen:
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4.8 Nebenwirkungen A. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die beiden häufigsten Nebenwirkungen sind: • Überempfindlichkeit, einschließlich Urtikaria, Fieber, Arthralgie-Angioödem, Bronchospasmus, Hypotonie oder sogar anaphylaktischer Schock. Im Falle einer schweren systemischen Überempfindlichkeitsreaktion sollte die Behandlung sofort abgebrochen und abgebrochen werden. • Gerinnungsstörungen (z. B. Thrombosen) aufgrund einer Beeinträchtigung der Proteinsynthese sind die zweithäufigste Klasse von Nebenwirkungen. Es wurde über Thrombosen von Blutgefäßen des peripheren, pulmonalen oder zentralen Nervensystems berichtet, die je nach Ort des Verschlusses möglicherweise tödlich verlaufen oder verzögert auftreten können. Weitere Risikofaktoren, die zu Gerinnungsstörungen beitragen, sind die Krankheit selbst, eine begleitende Steroidtherapie und zentrale Venenkatheter. Unerwünschte Wirkungen sind im Allgemeinen reversibel.
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6.1 Erfahrung in klinischen Studien Da klinische Studien unter kontrollierten, aber sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien mit ERWINAZE beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die unten dargestellten Daten basieren auf Informationen aus Studie 1, einer einarmigen, multizentrischen, offenen Sicherheits- und klinischen Pharmakologiestudie (intramuskuläre Verabreichung), dem ERWINAZE Master Treatment Protocol (EMTP), einem erweiterten Zugangsprogramm ( sowohl intramuskuläre als auch intravenöse und andere oder unbekannte Verabreichung) und Studie 2, eine einarmige, multizentrische, offene pharmakokinetische (PK) Studie zur intravenösen Verabreichung von ERWINAZE. In Studie 1 wurden 58 Patienten aufgenommen, die nach den vom National Cancer Institute (NCI) gesponserten ALL-Protokollen der Kooperationsgruppe behandelt wurden und aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen nicht in der Lage waren, weiterhin Pegaspargase zu erhalten. Die Patienten erhielten 6 Dosen ERWINAZE 25.000 Internationale Einheiten/m2 intramuskulär an einem Montag, Mittwoch und Freitag als Ersatz für jede geplante Pegaspargase-Dosis, die im ursprünglichen Behandlungsprotokoll verbleibt. Die Population der Studie 1 umfasste Patienten mit einem Durchschnittsalter von 11 Jahren (2 bis 18 Jahre); 59 % waren männlich, 78 % waren Weiße, 10 % waren Schwarze/Afroamerikaner, 5 % waren Asiaten und 7 % waren andere oder unbekannte Personen. Insgesamt 35 % waren Hispanoamerikaner oder Latinos. In Studie 1 lag die Anzahl der ERWINAZE-Kurse zwischen 1 und 9. In dieser Studie schlossen 76 % (44 von 58) alle geplanten Therapien ab. Vierzehn (24 %) Patienten brachen die Therapie vor Abschluss ab; sieben aufgrund allergischer Reaktionen, fünf aufgrund der Wahl des Arztes oder Patienten, eine aufgrund des Fortschreitens der Krankheit und eine aufgrund des Absetzens während des Frontline-Protokolls. Alle anderen Chemotherapien wurden gemäß dem vom Patienten verschriebenen Behandlungsschema fortgesetzt [see Clinical Studies (14)]. In Studie 2 wurden 30 Patienten aufgenommen [29 were being treated for ALL and one for lymphoblastic lymphoma (LBL)] folgende Allergie gegen einheimische E coli Asparaginase oder Pegaspargase. Die Patienten erhielten ERWINAZE 25.000 Internationale Einheiten/m²/Dosis, verabreicht als intravenöse Infusion an einem Montag, Mittwoch und Freitag (6 Dosen) als Ersatz für die Dosen, die in ihrem ursprünglichen Behandlungsplan verbleiben. Die Population der Studie 2 umfasste Patienten mit einem Durchschnittsalter von 7 Jahren (1 bis 17 Jahre); 63 % waren männlich, 27 % waren Hispanoamerikaner oder Latinos, 83 % waren Weiße, 3 % waren Schwarze/Afroamerikaner, 7 % waren Asiaten und 7 % waren andere (Indianer, Alaska-Ureinwohner oder Indianer). [see Clinical Studies (14)]. An der EMTP-Studie nahmen 1368 Patienten mit ALL oder lymphoblastischem Lymphom teil, die ERWINAZE erhielten, nachdem sie eine systemische Überempfindlichkeit gegenüber einem entwickelt hatten E coli-abgeleitete Asparaginase. Von diesen 1368 Patienten gingen Sicherheitsdaten für 940 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 9 Jahren (0 bis 76 Jahre) ein, 63 % waren männlich, 91 % mit Leukämie, 3 % mit Lymphomen und 6 % mit unbekannten Krankheitsinformationen. Die Patienten erhielten ERWINAZE nach verschiedenen Zeitplänen und den Vorgaben des Behandlungszentrums mit Dosen im Bereich von 20.000 bis 25.000 Internationalen Einheiten/m2. Der Verabreichungsweg war intramuskulär (n = 852), intravenös (n = 29), anders oder unbekannt (n = 59). In der EMTP-Studie lag die geplante Anzahl der ERWINAZE-Dosen zwischen 3 und 48 Dosen. 78 Prozent der Patienten (693 von 893) konnten alle geplanten Dosen erhalten, um ihr verschriebenes Behandlungsschema abzuschließen. In Studie 1 und Studie 2 wurden Sicherheitsinformationen prospektiv und systematisch gesammelt. In Studie 1 wurden unerwünschte Ereignisse aller Schweregrade für die folgenden unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse gemeldet: Allergie, Pankreatitis, Koagulopathie (Blutung, Thrombose oder Infarkt), Hyperbilirubinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Ketoazidose und ZNS-Ereignisse (Blutung, Thrombose oder Infarkt). und zerebrale Venenthrombose) und für andere unerwünschte Ereignisse wurden nur Ereignisse 3. und 4. Grades gemeldet. In Studie 2 wurden alle unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade prospektiv erfasst. In der EMTP-Studie wurden Sicherheitsdaten aus Fallberichtsformularen abgeleitet, in denen Informationen zu unerwünschten Ereignissen gesammelt wurden. In den Formularen wurden insbesondere Informationen zum Auftreten von allergischen Reaktionen, thrombotischen Ereignissen, hämorrhagischen Ereignissen, hepatobiliären Erkrankungen, Pankreaserkrankungen und Hyperglykämie abgefragt. Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit 1 % oder mehr) bei der Behandlung mit ERWINAZE sind systemische Überempfindlichkeit, Hyperglykämie, abnormale Transaminasen, Fieber, Pankreatitis, lokale Reaktionen, Erbrechen, Übelkeit, Thrombose, Hyperbilirubinämie, Bauchschmerzen/-beschwerden und Durchfall. Die Inzidenz nicht hämatologischer, nicht infektiöser unerwünschter Ereignisse (alle Grade) in Studie 1, Studie 2 und der EMTP-Studie ist in Tabelle 1 aufgeführt. Die Inzidenz von nicht hämatologischen, nicht infektiösen Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher, die unter ERWINAZE in Studie 1, Studie 2 und der EMTP-Studie auftraten, ist in Tabelle 2 aufgeführt.
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B. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Die in Tabelle 1 dargestellten Daten zu Nebenwirkungen wurden aus drei klinischen Studien ermittelt (100EUSA12, ALL07P2 und Erwinase Master Treatment Protocol). [EMTP]) mit Erwinase bei 1028 Patienten (hauptsächlich pädiatrische Patienten), von denen die meisten an akuter lymphoblastischer Leukämie litten, sowie Erfahrungen nach der Markteinführung mit Erwinase und anderen L-Asparaginase-Präparaten bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten. Es ist bekannt, dass einige der unten aufgeführten Nebenwirkungen mit Chemotherapien mit mehreren Wirkstoffen in Zusammenhang stehen (z. B. Reaktionen infolge einer Knochenmarksdepression und Infektionen), und die Rolle von Erwinase ist unklar. In Einzelfällen können auch andere Arzneimittel der Kur zu anderen Nebenwirkungen beigetragen haben. Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10.000). Wenn aus den verfügbaren Daten keine gültige Schätzung der Inzidenzrate eines unerwünschten Ereignisses berechnet werden kann, wurde die Häufigkeit einer solchen UAW als „Nicht bekannt“ eingestuft.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom In seltenen Fällen wurde während der Therapie mit Asparaginase-haltigen Therapien ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) beobachtet. |
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6.2 Immunogenität Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Test durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, darunter Testmethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder mit anderen Asparaginasen Erwinia chrysanthemi Produkte können irreführend sein. In einer Studie mit ERWINAZE-Behandlung durch intramuskuläre Verabreichung (Studie 1) entwickelten 6 von 56 (11 %) mit ERWINAZE behandelten Patienten Antikörper gegen ERWINAZE. Von diesen 6 Anti-Arzneimittel-Antikörper (ADA)-positiven Patienten kam es bei einem während Studie 1 zu einer Überempfindlichkeitsreaktion (2 %, 1 von 56). Keiner dieser 6 Patienten hatte neutralisierende Antikörper. In einer Studie mit ERWINAZE-Behandlung durch intravenöse Verabreichung (Studie 2) entwickelten 4 von 30 (13,3 %) mit ERWINAZE behandelten Patienten Anti-ERWINAZE-Antikörper. Von diesen 4 Patienten, die Anti-ERWINAZE-Antikörper entwickelten, traten während der Studie bei 3 Überempfindlichkeitsreaktionen auf (10 %, 3 von 30). Keiner dieser 4 Patienten hatte neutralisierende Antikörper. Das Vorhandensein von ADA gegenüber ERWINAZE ist bei Patienten, die ERWINAZE als intravenöse Infusion erhielten, im Vergleich zur intramuskulären Verabreichung von ERWINAZE mit einem höheren Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen verbunden.
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Immunogenität Wie bei den meisten therapeutischen Proteinen können Patienten möglicherweise Anti-Drug-Antikörper (ADA) gegen Crisantaspase entwickeln. Immunogenitätstests hängen stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab und können von mehreren Faktoren beeinflusst werden, wie zum Beispiel: Testmethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Häufigkeit von Antikörpern gegen Crisantaspase mit der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein. In einer Studie mit Erwinase-Behandlung durch IM-Verabreichung (Studie ALL07P2) entwickelten 6 von 56 (11 %) mit Erwinase behandelten Patienten Antikörper gegen Crisantaspase. Von diesen 6 ADA-positiven Patienten kam es bei einem zu einer Überempfindlichkeitsreaktion (2 %, 1 von 56). Keiner dieser 6 Patienten hatte neutralisierende Antikörper. In einer Studie mit Erwinase-Behandlung durch intravenöse Verabreichung (Studie 100EUSA12) entwickelten 4 von 30 (13,3 %) mit Erwinase behandelten Patienten Anti-Crisantaspase-Antikörper. Von diesen 4 Patienten traten bei 3 Überempfindlichkeitsreaktionen auf (10 %, 3 von 30). Keiner dieser 4 Patienten hatte neutralisierende Antikörper Neutralisierende Antikörper Wie bei anderen L-Asparaginase-Präparaten wurde bei wiederholter Gabe über die Entwicklung spezifischer neutralisierender Antikörper berichtet, die mit einer verminderten L-Asparaginase-Aktivität verbunden ist. Meldung vermuteter Nebenwirkungen Es ist wichtig, vermutete Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels zu melden. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder im Google Play oder Apple App Store nach MHRA Yellow Card suchen. |
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Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten |
Hinweis: Die folgenden Informationen finden Sie im USPI unter Abschnitt 12.3 Pharmakokinetik Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien zwischen ERWINAZE und anderen Arzneimitteln durchgeführt |
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt. Asparaginase darf vor der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von L-Asparaginase und Arzneimitteln, die die Leberfunktion beeinträchtigen, das Risiko einer Veränderung der Leberparameter (z. B. Anstieg von ASAT, ALAT, Bilirubin) erhöhen. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen Bestandteilen der oralen Kontrazeption und Asparaginase nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale Kontrazeptiva in einer solchen klinischen Situation als nicht ausreichend sicher. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte eine andere Methode als die orale Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6). • Methotrexat, Cytarabin L-Asparaginase kann die Wirkung von Methotrexat und Cytarabin auf bösartige Zellen verringern oder aufheben; Dieser Effekt bleibt bestehen, solange der Asparaginspiegel im Plasma unterdrückt wird. Daher dürfen Methotrexat oder Cytarabin nicht zusammen mit oder nach L-Asparaginase angewendet werden, solange der Asparaginspiegel unter dem Normalwert liegt. Alternativ führt die Gabe von L-Asparaginase nach Methotrexat oder Cytarabin zu einem synergistischen Effekt. Inwieweit sich diese auf die Gesamtwirksamkeit etablierter Behandlungsprotokolle auswirken, ist nicht bekannt. • Prednison Die gleichzeitige Anwendung von Prednison und L-Asparaginase kann das Risiko einer Veränderung der Gerinnungsparameter erhöhen (z. B. eine Abnahme der Fibrinogen- und ATIII-Spiegel). • Vincristin Die Verabreichung von Vincristin gleichzeitig mit oder unmittelbar vor der Behandlung mit L-Asparaginase kann mit einer erhöhten Toxizität und einem erhöhten Risiko einer Anaphylaxie verbunden sein. |
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Besondere Populationen |
8 VERWENDUNG IN BESTIMMTEN BEVÖLKERUNGSGRUPPEN 8.1 Schwangerschaft Risikoübersicht Basierend auf Erkenntnissen aus Reproduktionsstudien an Tieren kann ERWINAZE bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. In Tierreproduktionsstudien intramuskuläre Verabreichung von Asparaginase Erwinia chrysanthemi Bei trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen, die etwa dem 0,005- bis 0,5-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen entsprachen, kam es zu strukturellen Anomalien und embryofetaler Mortalität (siehe Daten). Es liegen keine Daten zur Anwendung von ERWINAZE bei schwangeren Frauen vor, um das arzneimittelbedingte Risiko schwerer Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschter Folgen für Mutter oder Fötus zu beurteilen. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für den Fötus. Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Unerwünschte Folgen in der Schwangerschaft treten unabhängig vom Gesundheitszustand der Mutter oder der Einnahme von Medikamenten auf. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %. |
4.6 Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Crisantaspase vor (Erwinia L-Asparaginase) bei schwangeren Frauen. Begrenzte Berichte beim Menschen über die Anwendung von E. coli-Asparaginase in Kombination mit anderen Antineoplastika während der Schwangerschaft lieferten keine ausreichenden Daten für eine Schlussfolgerung. Basierend auf den Auswirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung, die in präklinischen Studien gezeigt wurden (siehe Abschnitt 5.3), Erwinase sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
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Daten Tierdaten In Studien zur embryofetalen Entwicklung wurde Asparaginase verwendet Erwinia chrysanthemi wurde trächtigen Ratten jeden zweiten Tag während der Organogenese intramuskulär verabreicht (mit 3000, 6000 oder 12000 IE/m).2) und Kaninchen (bei 120, 300 oder 480 IU/m).2). Bei Ratten, denen 12.000 IE/m verabreicht wurden2 (ungefähr das 0,5-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) wurde eine maternale Toxizität in Form einer verringerten Körpergewichtszunahme sowie ein fetaler Befund einer erhöhten Inzidenz von teilweise nicht herabhängendem Thymusgewebe beobachtet. Bei Kaninchen wurde bei 480 IU/m eine maternale Toxizität, bestehend aus einem verringerten Körpergewicht, beobachtet2 (ungefähr das 0,02-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis). Bei Dosen von ≥ 120 IE/m wurden ein erhöhter Postimplantationsverlust, eine Abnahme der Anzahl lebender Föten und grobe Anomalien (z. B. fehlende Niere, fehlender akzessorischer Lungenlappen, zusätzliche Schlüsselbeinarterie und verzögerte Ossifikation) beobachtet2 (ungefähr das 0,005-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis).
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Fruchtbarkeit Es liegen keine menschlichen Daten zur Wirkung von Crisantaspase auf die Fruchtbarkeit vor. Bei Ratten hatte Crisantaspase keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit. Bei männlichen Ratten wurde jedoch eine Abnahme der Spermienzahl beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
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8.2 Stillzeit Risikoübersicht Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Asparaginase vor Erwinia chrysanthemi in der menschlichen oder tierischen Milch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Kind weisen Sie die Patienten darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit ERWINAZE und für 3 Monate nach der letzten Dosis nicht empfohlen wird.
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Stillen Es ist nicht bekannt, ob Crisantaspase (Erwinia L-Asparaginase) geht in die menschliche Muttermilch über. Bei gestillten Säuglingen können möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher sollte Erwinase während der Stillzeit abgesetzt werden.
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8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit ERWINAZE wird bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest empfohlen. Empfängnisverhütung Weibchen Wenn ERWINAZE schwangeren Frauen verabreicht wird, kann es zu Schäden am Embryo und Fötus kommen [see Use in Specific Populations (8.1)]. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit ERWINAZE und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen oralen Kontrazeptiva und ERWINAZE nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter eine andere Verhütungsmethode als orale Kontrazeptiva angewendet werden.
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Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit einer Asparaginase-haltigen Chemotherapie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden und eine Schwangerschaft vermeiden. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen Bestandteilen der oralen Kontrazeption und Asparaginase nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale Kontrazeptiva in einer solchen klinischen Situation als nicht ausreichend sicher. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte eine andere Methode als orale Kontrazeptiva angewendet werden. Männer sollten wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden und darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Asparaginase kein Kind zu zeugen. Der Zeitraum nach der Behandlung mit Asparaginase, in dem es sicher ist, schwanger zu werden oder ein Kind zu zeugen, ist unbekannt. Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, nach Abschluss der Behandlung drei Monate zu warten. Allerdings sollte auch eine Behandlung mit anderen Chemotherapeutika in Betracht gezogen werden. |
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8.4 Pädiatrische Verwendung Die Sicherheit und Wirksamkeit von ERWINAZE wurde bei pädiatrischen Patienten ab einem Jahr als Bestandteil einer Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen zur Behandlung von Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), die eine Überempfindlichkeit gegen aus E. coli stammende Asparaginase entwickelt haben, nachgewiesen Die Informationen zu dieser Verwendung werden in der gesamten Kennzeichnung erläutert. |
D. Pädiatrische Bevölkerung Im Vergleich zu Kindern kann die Inzidenz von Leber- und Pankreastoxizitäten sowie venösen thromboembolischen Ereignissen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen erhöht sein.
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8.5 Geriatrische Verwendung Klinische Studien mit ERWINAZE schlossen keine geriatrischen Patienten ein. |
e. Andere Sonderpopulationen Es wurden keine besonderen individuellen Patientenpopulationen identifiziert, bei denen das Sicherheitsprofil von dem oben definierten abweicht. |
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Überdosierung |
Für Erwinaze USPI liegen keine entsprechenden klinischen Daten vor |
4.9 Überdosierung Es gibt kein bekanntes Gegenmittel gegen Asparaginase-Überdosierungen. Es liegen keine Daten zur Elimination (peritoneal oder durch Hämodialyse) des Produkts vor. Patienten, die versehentlich eine Überdosis L-Asparaginase erhalten, sollten engmaschig überwacht werden und eine geeignete symptomatische und unterstützende Behandlung erhalten. |
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12 KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
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5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX02 |
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12.1 Wirkmechanismus Asparaginase Erwinia chrysanthemi katalysiert die Desamidierung von Asparagin zu Asparaginsäure und Ammoniak, was zu einer Verringerung der zirkulierenden Asparaginspiegel führt. Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von ERWINAZE auf der Unfähigkeit von Leukämiezellen beruht, Asparagin aufgrund mangelnder Asparagin-Synthetase-Aktivität zu synthetisieren, was zu einer spezifischen Zytotoxizität für Leukämiezellen führt, die für ihren Proteinstoffwechsel auf eine exogene Quelle der Aminosäure Asparagin angewiesen sind Überleben. |
Wirkmechanismus L-Asparaginase katalysiert die Desaminierung von Asparagin zu Asparaginsäure unter Freisetzung von Ammoniak. Asparagin ist eine Aminosäure, die in den meisten Proteinen enthalten ist. In Abwesenheit wird die Proteinsynthese gestoppt, wodurch die RNA- und DNA-Synthese gehemmt wird und die Zellproliferation zum Stillstand kommt. Da lymphoblastischen Zellen die Asparagin-Synthetase-Aktivität fehlt, sind sie auf exogenes Asparagin angewiesen. Die Anti-Tumor-Aktivität von L-Asparaginase ist ein Ergebnis des anhaltenden Abbaus von exogenem Asparagin. Es wurde auch festgestellt, dass Asparaginase zusätzlich zu ihrer Asparaginase-Aktivität eine signifikante Glutaminase-Aktivität aufweist. Es katalysiert die Desaminierung von Glutamin in Glutaminsäure unter Freisetzung von Ammoniak. Glutamin kann zu einer alternativen Asparaginsynthese führen und daher kann der Glutaminmangel den Asparaginmangel ergänzen. Das genaue Potenzial dieser Glutaminaseaktivität bleibt jedoch unbekannt. |
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12.3 Pharmakokinetik Basierend auf einem Populations-PK-Modell betrug die mittlere (% CV) Halbwertszeit von intravenösem ERWINAZE 7,51 (23,9 %) Stunden, im Gegensatz zu einer mittleren (% CV) Halbwertszeit von 15,6 (20 %) Stunden, die für intramuskuläres ERWINAZE berichtet wurde. Diese Unterschiede in der PK zwischen intravenösem und intramuskulärem ERWINAZE spiegeln sich im Anteil der Patienten mit 2-tägigen und 3-tägigen Tiefstwerten der Asparaginase-Serum-Asparaginase-Aktivität (NSAA) wider Erwinia chrysanthemi ≥ 0,1 oder 0,4 IU/ml [see Clinical Studies (14)]. Nach Verabreichung von ERWINAZE 25.000 Internationalen Einheiten/m2 intramuskulär an 48 ALL-Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren bis ≤ 18 Jahren in Studie 1 an einem Montag, Mittwoch und Freitag für 6 Dosen verabreicht, erreichten 100 % der Patienten, die Kurs 1 abgeschlossen hatten, nach 48 Stunden NSAA-Werte ≥ 0,1 Internationale Einheiten/ml (n=35) oder 72 Stunden (n=13) nach Dosis 3. Achtzig Prozent (28/35) der nach 48 Stunden und 38 % (5/13) der nach 72 Stunden ausgewerteten Personen hatten Nadir-Serum-Asparaginase-Aktivitätswerte ≥ 0,4 Internationale Einheiten/ml [see Clinical Studies (14)]. Nach intravenöser Verabreichung von ERWINAZE 25.000 Internationalen Einheiten/m2 Bei 24 auswertbaren Patienten (Alter ≥ 1 Jahr bis ≤ 17 Jahre) in Studie 2 an einem Montag-, Mittwoch- und Freitagsplan erreichten 83 % (20/24) und 43 % (9/21) der Patienten, die Kurs 1 abgeschlossen hatten, NSAA Werte ≥ 0,1 Internationale Einheiten/ml 48 Stunden nach Dosis 5 bzw. 72 Stunden nach Dosis 6. Neunundzwanzig Prozent (7/24) der nach 48 Stunden untersuchten Patienten und kein Patient (0/21), der nach 72 Stunden untersucht wurde, hatten Tiefstwerte der Serum-Asparaginase-Aktivität von ≥ 0,4 Internationalen Einheiten/ml [see Clinical Studies (14)]. Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien zwischen ERWINAZE und anderen Arzneimitteln durchgeführt |
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Basierend auf einem Populations-PK-Modell beträgt die mittlere Halbwertszeit (% CV) von Crisantaspase 7,5 (24 %) Stunden nach der intravenösen Infusion, im Gegensatz zu 15,6 (20 %) Stunden nach der intramuskulären Injektion. L-Asparaginase dringt in geringem Maße in die Liquor cerebrospinalis ein und kommt auch in der Lymphe vor. Es wurde gezeigt, dass eine Serum-Tal-Asparaginase-Aktivität ≥ 0,1 U/ml mit einem Asparaginmangel (Asparagin < 0,4 µg/ml oder 3 μM) und mit Serumspiegeln korreliert, die die klinische Wirksamkeit vorhersagen. Klinische Versuche Studie 1 (AALL07P2) war eine einarmige, multizentrische, offene Studie zur Sicherheit und klinischen Pharmakologie, an der ALLE Patienten teilnahmen, die aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen Pegaspargase nicht weiter erhalten konnten. Das Hauptergebnismaß war der Anteil der Patienten, die einen Asparaginase-Talspiegel im Serum von ≥ 0,1 IU/ml erreichten, was mit einem Asparaginmangel korreliert und die klinische Wirksamkeit vorhersagt. Die Patienten erhielten 25.000 IE/m² Erwinase2 intramuskulär über zwei Wochen (insgesamt 6 Dosen) als Ersatz für jede geplante Pegaspargase-Dosis. Von den 58 eingeschlossenen Patienten waren 48 im ersten Behandlungszyklus hinsichtlich des Hauptergebnismaßes auswertbar. Das Durchschnittsalter betrug 11 Jahre (2 bis 18 Jahre) und 59 % waren männlich. Studie 2 (100EUSA12) war eine einarmige, multizentrische pharmakokinetische Studie an Patienten mit ALL/LBL, die eine Überempfindlichkeit gegen native E. coli-Asparaginase, Pegaspargase oder Calaspargase Pegol entwickelt hatten. Die Patienten erhielten 25.000 IE/m² Erwinase2 intravenös 3 Tage pro Woche für bis zu 30 Wochen. Das Hauptergebnismaß war der Anteil der Patienten mit 2-tägigen Tiefstwerten der Serum-Asparaginase-Aktivität (NSAA) nach der fünften Dosis ≥ 0,1 IU/ml. Von den 30 eingeschlossenen Patienten waren 24 im ersten Behandlungszyklus hinsichtlich des Hauptergebnismaßes auswertbar. Das Durchschnittsalter betrug 7 Jahre (1–17 Jahre) und 63 % waren männlich. Die Ergebnisse der beiden Studien sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Anteil der Patienten mit anhaltender Asparaginase-Aktivität Neutralisierende Antikörper Wie bei anderen L-Asparaginase-Präparaten wurde bei wiederholter Gabe über die Entwicklung spezifischer neutralisierender Antikörper berichtet, die mit einer verringerten L-Asparaginase-Aktivität verbunden ist. Aktivität der Liquor cerebrospinalis Nach IM-Gabe von 25.000 I.E./m2 Erwinase pro Woche über 16 Wochen waren die Liquor-L-Asparagin-Spiegel 3 Tage nach der letzten Verabreichung bei 5 von 8 Kindern (62,5 %) und bei 2 von 8 Kindern (25 %) sowohl nach der 5. als auch nach der 6. Verabreichung während verstärkter Re-Gabe nicht mehr nachweisbar. Induktionstherapie. |
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Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit |
13 NICHTKLINISCHE TOXIKOLOGIE 13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit Mit Asparaginase wurden keine Langzeitkanzerogenitätsstudien an Tieren durchgeführt Erwinia chrysanthemi. Keine Studien, die das mutagene Potenzial von Asparaginase bewerten Erwinia chrysanthemi durchgeführt wurden. In einer Studie zur Fruchtbarkeit und frühen Embryonalentwicklung an Ratten wurde Asparaginase verwendet Erwinia chrysanthemi hatte keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit, wenn es in Dosen von bis zu 12.000 IE/m intramuskulär verabreicht wurde2 (ungefähr das 0,50-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) jeden zweiten Tag für insgesamt 35 Dosen. Zu den Befunden bei Männern gehörte eine verringerte Spermienzahl bei Dosen von mehr als 3000 IU/m2 (ungefähr das 0,12-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis). |
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, aber bei Tieren bei Expositionsniveaus beobachtet wurden, die den klinischen Expositionsniveaus ähnelten und möglicherweise für die klinische Anwendung relevant waren, waren folgende: Reproduktions- und Entwicklungstoxizität Embryotoxizitätsstudien mit Erwinia L-Asparaginase hat Hinweise auf ein teratogenes Potenzial bei Kaninchen gegeben. Darüber hinaus haben präklinische Erfahrungen mit anderen Asparaginase-Präparaten ein teratogenes Potenzial bei Ratten, Mäusen und Kaninchen bei Dosen im therapeutischen Bereich gezeigt. In einer Studie zur Fruchtbarkeit und frühen Embryonalentwicklung an Ratten hatte die IM-Gabe von Crisantaspase bei Dosen von etwa 50 % der empfohlenen menschlichen Dosis (basierend auf der Körperoberfläche) keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei Dosen, die etwa 12 bis 50 % der empfohlenen Humandosis ausmachten, ein Rückgang der Spermienzahl um 12 bis 15 % beobachtet. Karzinogenität Es wurden keine präklinischen Studien zur Bewertung des karzinogenen oder mutagenen Potenzials von Crisantaspase durchgeführt. Crisantaspase ist ein Enzym, dessen Struktur und gut dokumentierte Aktivität kein krebserzeugendes oder mutagenes Potenzial vermuten lässt. |
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Klinische Daten |
14 KLINISCHE STUDIEN Die Wirksamkeit von ERWINAZE bei der Behandlung von Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), die eine Überempfindlichkeit gegen entwickelt haben E coli-abgeleitete Asparaginase als Bestandteil einer Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen wurde in Studie 1, einer einarmigen, multizentrischen, offenen Studie zur Sicherheit und klinischen Pharmakologie, etabliert. Zusätzliche Sicherheitsdaten wurden im ERWINAZE Master Treatment Protocol (EMTP), einem erweiterten Zugangsprogramm, erhoben [see Adverse Reactions (6)]. In Studie 1 wurden Patienten aufgenommen, die nach den vom National Cancer Institute (NCI) gesponserten ALL-Protokollen der kooperativen Gruppe behandelt wurden und aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen nicht in der Lage waren, weiterhin Pegaspargase zu erhalten. Das Hauptergebnismaß war die Bestimmung des Anteils der Patienten, die einen Asparaginase-Talspiegel im Serum von mindestens 0,1 Internationalen Einheiten/ml erreichten. Es wurde gezeigt, dass eine Serum-Tal-Asparaginase-Aktivität ≥ 0,1 Internationale Einheiten/ml mit einem Asparaginmangel (Asparagin < 0,4 µg/ml oder 3 μM) und mit Serumspiegeln korreliert, die die klinische Wirksamkeit vorhersagen. Die Patienten erhielten ERWINAZE 25.000 Internationale Einheiten/m2 intramuskulär für zwei Wochen (insgesamt 6 Dosen) als Ersatz für jede geplante Pegaspargase-Dosis, die im ursprünglichen Behandlungsprotokoll verbleibt. In Studie 1 wurden 58 Patienten aufgenommen, von denen 48 anhand der Verfügbarkeit pharmakokinetischer Proben in Kurs 1 für die Hauptergebnismessung auswertbar waren. Das Durchschnittsalter betrug 11 Jahre (2 bis 18 Jahre); 59 % waren männlich, 78 % waren Weiße, 10 % waren Schwarze/Afroamerikaner, 5 % waren Asiaten und 7 % waren andere oder unbekannte Personen. Insgesamt 35 % waren Hispanoamerikaner oder Latinos. Studie 1 erfüllte ihr Hauptergebnis und zeigte, dass mehr als 50 % der Patienten 48 oder 72 Stunden nach der dritten Dosis den vorab festgelegten Talwert der Asparaginase-Aktivität von ≥ 0,1 Internationalen Einheiten/ml erreichten. Die Ergebnisse für das Hauptergebnismaß und für eine explorative Analyse unter Verwendung eines höheren Grenzwerts (Talspiegel der Asparaginase-Aktivität im Serum ≥ 0,4 Internationale Einheiten/ml) sind in Tabelle 3 dargestellt [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Die Sicherheit und Wirksamkeit der intravenösen Verabreichung wurden in Studie 2 durch die Charakterisierung der PK von 25.000 Internationalen Einheiten/m ermittelt2 Die ERWINAZE-Dosis wird über einen Zeitraum von bis zu 30 Wochen an 3 Tagen pro Woche an einem Montag, Mittwoch und Freitag verabreicht. An dieser offenen, einarmigen, multizentrischen PK-Studie nahmen 30 Patienten teil. Das Hauptergebnismaß war die Bestimmung des Anteils der Patienten mit 2-Tages-NSAA-Spiegeln (48-Stunden-Spiegel nach der fünften Dosis) ≥ 0,1 Internationale Einheiten/ml in den ersten 2 Wochen der ERWINAZE-Behandlung. Von den dreißig eingeschlossenen Patienten konnten 24 anhand der pharmakokinetischen Proben in Kurs 1 für die Hauptergebnismessung ausgewertet werden. Das Durchschnittsalter betrug 7 Jahre (1–17 Jahre), 63 % waren männlich, 27 % waren Hispanoamerikaner oder Latinos, 83 % waren waren Weiße, 3 % waren Schwarze/Afroamerikaner, 7 % waren Asiaten und 7 % waren andere (Indianer, Alaska-Ureinwohner oder Indianer). In Studie 2 wurde die Serum-Asparaginase-Aktivität von Asparaginase untersucht Erwinia chrysanthemi wurde bei 24 auswertbaren Patienten (Alter ≥ 1 Jahr bis ≤ 17 Jahre) nach intravenöser Verabreichung von ERWINAZE 25.000 Internationalen Einheiten/m ermittelt2. Fünf Minuten nach der 60-minütigen Infusion in Kurs 1 betrug die mittlere Asparaginase-Aktivität 12,65 ± 3,16 Internationale Einheiten/ml nach Dosis 1 und 12,11 ± 3,11 Internationale Einheiten/ml nach Dosis 4. Das Hauptziel der Studie wurde mit einer Asparaginase erreicht Aktivitätsniveau von ≥ 0,1 Internationalen Einheiten/ml 48 Stunden nach der fünften Dosis bei 83 % der Patienten beobachtet. Der sekundäre Endpunkt war der Asparaginase-Aktivitätsgrad 72 Stunden nach Dosis 6 von ≥ 0,1 Internationalen Einheiten/ml, wobei 43 % der Patienten diesen Endpunkt erreichten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt [see Clinical Pharmacology (12.3)]. |
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Basierend auf einem Populations-PK-Modell beträgt die mittlere Halbwertszeit (% CV) von Crisantaspase 7,5 (24 %) Stunden nach der intravenösen Infusion, im Gegensatz zu 15,6 (20 %) Stunden nach der intramuskulären Injektion. L-Asparaginase dringt in geringem Maße in die Liquor cerebrospinalis ein und kommt auch in der Lymphe vor. Es wurde gezeigt, dass eine Serum-Tal-Asparaginase-Aktivität ≥ 0,1 U/ml mit einem Asparaginmangel (Asparagin < 0,4 µg/ml oder 3 μM) und mit Serumspiegeln korreliert, die die klinische Wirksamkeit vorhersagen. Klinische Versuche Studie 1 (AALL07P2) war eine einarmige, multizentrische, offene Studie zur Sicherheit und klinischen Pharmakologie, an der ALLE Patienten teilnahmen, die aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen Pegaspargase nicht weiter erhalten konnten. Das Hauptergebnismaß war der Anteil der Patienten, die einen Asparaginase-Talspiegel im Serum von ≥ 0,1 IU/ml erreichten, was mit einem Asparaginmangel korreliert und die klinische Wirksamkeit vorhersagt. Die Patienten erhielten 25.000 IE/m² Erwinase2 intramuskulär über zwei Wochen (insgesamt 6 Dosen) als Ersatz für jede geplante Pegaspargase-Dosis. Von den 58 eingeschlossenen Patienten waren 48 im ersten Behandlungszyklus hinsichtlich des Hauptergebnismaßes auswertbar. Das Durchschnittsalter betrug 11 Jahre (2 bis 18 Jahre) und 59 % waren männlich. Studie 2 (100EUSA12) war eine einarmige, multizentrische pharmakokinetische Studie an Patienten mit ALL/LBL, die eine Überempfindlichkeit gegen native E. coli-Asparaginase, Pegaspargase oder Calaspargase Pegol entwickelt hatten. Die Patienten erhielten 25.000 IE/m² Erwinase2 intravenös 3 Tage pro Woche für bis zu 30 Wochen. Das Hauptergebnismaß war der Anteil der Patienten mit 2-tägigen Tiefstwerten der Serum-Asparaginase-Aktivität (NSAA) nach der fünften Dosis ≥ 0,1 IU/ml. Von den 30 eingeschlossenen Patienten waren 24 im ersten Behandlungszyklus hinsichtlich des Hauptergebnismaßes auswertbar. Das Durchschnittsalter betrug 7 Jahre (1–17 Jahre) und 63 % waren männlich. Die Ergebnisse der beiden Studien sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Anteil der Patienten mit anhaltender Asparaginase-Aktivität
Aktivität der Liquor cerebrospinalis Nach IM-Gabe von 25.000 I.E./m2 Erwinase pro Woche über 16 Wochen waren die Liquor-L-Asparagin-Spiegel 3 Tage nach der letzten Verabreichung bei 5 von 8 Kindern (62,5 %) und bei 2 von 8 Kindern (25 %) sowohl nach der 5. als auch nach der 6. Verabreichung während verstärkter Re-Gabe nicht mehr nachweisbar. Induktionstherapie.
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Lieferung, Lagerung und Handhabung |
16 LIEFERUMFANG/LAGERUNG UND HANDHABUNG ERWINAZE ist ein steriles, weißes lyophilisiertes Pulver, das in einem klaren 3-ml-Glasfläschchen geliefert wird. Jeder Karton ERWINAZE (NDC 57902-249-05) enthält 5 Durchstechflaschen. Jede einzelne Durchstechflasche (NDC 57902-249-01) enthält 10.000 Internationale Einheiten Asparaginase Erwinia chrysanthemi. Lagern Sie unbenutzte oder ungeöffnete Fläschchen und Kartons bei 2 °C bis 8 °C. Vor Licht schützen. Verwenden Sie ERWINAZE nicht nach dem auf der Durchstechflasche angegebenen Verfallsdatum. |
6.5 Art und Inhalt des Behälters Durchsichtige, neutrale Glasfläschchen vom Typ 1 mit einem Nennvolumen von 3 ml, verschlossen mit 13-mm-Halobutyl-Gefriertrocknungsstopfen und Aluminiumverschlüssen, die einen weißen lyophilisierten Feststoff enthalten. Packungsgröße: 5 Durchstechflaschen. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung Im Kühlschrank lagern (+2°C bis +8°C). Zu den Lagerbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3. |
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17 INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG Überempfindlichkeit Informieren Sie die Patienten über das Risiko allergischer Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie. Informieren Sie die Patienten über die Symptome einer allergischen Reaktion und holen Sie sofort ärztlichen Rat ein, wenn solche Symptome auftreten [see Warnings and Precautions (5.1)]. Pankreatitis Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Pankreatitis und holen Sie bei Bauchschmerzen sofort ärztlichen Rat ein [see Warnings and Precautions (5.2)]. Glukose Intoleranz Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Hyperglykämie und einer Glukoseintoleranz. Raten Sie den Patienten, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie übermäßigen Durst verspüren oder die Menge oder Häufigkeit des Wasserlassens zunimmt [see Warnings and Precautions (5.3)]. Thrombose Weisen Sie die Patienten auf das Risiko von Thrombosen und Blutungen hin und holen Sie sofort ärztlichen Rat ein, wenn Sie unter Kopfschmerzen, Schwellungen in Armen oder Beinen, Kurzatmigkeit und Brustschmerzen leiden [see Warnings and Precautions (5.4)]. Schwangerschaft und Stillzeit Weisen Sie Patientinnen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während der Behandlung mit ERWINAZE und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Weisen Sie Patienten an, im Falle einer Schwangerschaft oder bei Verdacht auf eine Schwangerschaft während der Behandlung mit ERWINAZE unverzüglich ihren Arzt zu benachrichtigen [see Use in Specific Populations (8.3)]. Raten Sie stillenden Frauen, während der Behandlung mit ERWINAZE und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen [see Use in Specific Populations (8.2)].
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Für Erwinase SmPC gibt es keinen entsprechenden Abschnitt |
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Firmeninformation |
Hergestellt von: Jazz Pharmaceuticals, Inc. 3170 Porter Drive, Palo Alto, CA 94304 US-Lizenz Nr. 1901 Erwinaze® ist eine eingetragene Marke von Porton Biopharma Limited, die unter Lizenz von Jazz Pharmaceuticals verwendet wird. HAUPTANZEIGEFELD 5 Fläschchen NDC 57902-249-05 Asparaginase Erwinia chrysanthemi Erwinaze® Zur Injektion, intramuskulären oder intravenösen Anwendung 10.000 internationale Einheiten pro Fläschchen Nur Rx-Einzeldosisfläschchen. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile. |
7. INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN Porton Biopharma Limited Manor Farm Road Porton Down, Salisbury, SP4 0JG Vereinigtes Königreich 8. Zulassungsnummer(n) für das Inverkehrbringen PL 44403/0002 9. DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG/VERLÄNGERUNG DER GENEHMIGUNG Erstzulassung: 19. Juli 1985 Letzte Erneuerung: 25. Mai 2006 10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTES 06/2020 |
Packungsbeilage von Erwinase UK, Informationen für den Patienten
Packungsbeilage: Information für Patienten Erwinase
10.000 IE, Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Crisantaspase (L-Asparaginase von Erwinia chrysanthemi)
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen für Sie.
– Bewahren Sie dieses Merkblatt auf. Möglicherweise müssen Sie es noch einmal lesen. – Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. – Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für mögliche Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Siehe Abschnitt 4.
Was steht in dieser Broschüre?
- Was ist Erwinase und wofür wird es angewendet?
- Was Sie wissen müssen, bevor Ihnen Erwinase verabreicht wird.
- Wie wird Erwinase verabreicht?
- Mögliche Nebenwirkungen
- Wie ist Erwinase aufzubewahren?
- Packungsinhalt und weitere Informationen
1. Was ist Erwinase und wofür wird es angewendet?
Wie funktioniert Erwinase?
Erwinase ist ein Mittel zur Behandlung von Blutzellkrebs aus der pharmakotherapeutischen Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel. Es wirkt, indem es den Asparaginspiegel in Ihrem Körper senkt, eine Substanz, die Krebszellen zum Überleben benötigen.
Wofür wird dieses Arzneimittel verwendet?
Erwinase wird zur Behandlung einer Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen namens Akute Lymphoblastische Leukämie bei Patienten im Alter von 4 Monaten und älter angewendet, die allergische Reaktionen auf aus E. coli stammende Asparaginase entwickelt haben.
Erwinase kann allein oder zusammen mit anderen Behandlungen angewendet werden.
2. Was Sie wissen müssen, bevor Ihnen Erwinase verabreicht wird
Erwinase sollte Ihnen nicht verabreicht werden, wenn:
■ Sie bereits einmal eine schwere allergische Reaktion auf den Wirkstoff (Crisantapase-L-Asparaginase) hatten Erwinia chrysanthemi) oder allergisch gegen einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (siehe Abschnitt 6).
■ Sie haben oder hatten in der Vergangenheit schwere Probleme mit Ihrer Bauchspeicheldrüse (schwere Pankreatitis) aufgrund der Anwendung eines Arzneimittels, das L-Asparaginase enthält
■ Sie ernsthafte Probleme mit Ihrer Bauchspeicheldrüse haben (schwere Pankreatitis)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Erwinase einnehmen.
Während der Behandlung mit Erwinase können folgende Komplikationen auftreten:
- Schwerwiegende lebensbedrohliche allergische Reaktionen. Das Krankenhaus wird die notwendigen Vorkehrungen treffen, um mit solchen Situationen umzugehen.
- Entzündung der Bauchspeicheldrüse. Wenn bei Ihnen Bauchschmerzen auftreten, kann dies ein Zeichen einer Pankreatitis sein und sollte umgehend Ihrem Arzt gemeldet werden. Es kam zu tödlichen Folgen im Zusammenhang mit Pankreatitis.
- Anstieg Ihres Blutzuckerspiegels (Hyperglykämie). Dies kann durch die Gabe von Insulin kontrolliert werden, manchmal sogar in tödlichen Mengen (Hyperglykämie). Dies kann durch die Gabe von Insulin kontrolliert werden.
- Blutungen und Blutgerinnselstörungen. Während der Behandlung kann die Fähigkeit Ihres Körpers, übermäßige Blutungen zu verhindern, beeinträchtigt sein. Sollten bei Ihnen erhebliche Blutungen auftreten, wird Ihre Behandlung abgebrochen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob und wann die Behandlung wieder aufgenommen werden kann.
- Leberfunktionsstörungen können verursacht oder verschlimmert werden. Im Falle einer schweren Reaktion wird ein Absetzen von Erwinase in Betracht gezogen. Die Behandlung kann unter strenger Überwachung wieder aufgenommen werden, jedoch erst, wenn eine zumindest nahezu vollständige Genesung erreicht ist.
- Es wurde über neurologische Störungen mit tödlichem Ausgang berichtet. Das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (gekennzeichnet durch Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle und Sehverlust) erfordert möglicherweise blutdrucksenkende Medikamente und im Falle eines Krampfanfalls eine antiepileptische Behandlung.
- Nierenfunktionsstörung aufgrund hoher Konzentrationen einer Substanz namens Harnsäure in Ihrem Blut aufgrund der Chemotherapie.
- Geschwächtes Immunsystem, was das Risiko einer Infektion erhöhen kann.
Überwachung während der Behandlung mit Erwinase
Sie werden während und nach der Behandlung mit Erwinase engmaschig überwacht auf:
- Allergische Reaktionen
- Pankreas-, Nieren- und Leberfunktionen
- Normaler Blutgehalt
Zur Rückverfolgbarkeit wird Ihr Arzt den Produktnamen und die Chargennummer für jede Erwinase-Dosis, die Sie erhalten, aufzeichnen.
Andere Arzneimittel und Erwinase
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. kürzlich eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt, insbesondere eines der folgenden:
- Arten von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs werden „Methotrexat“ oder „Cytarabin“ genannt, da sie die Wirkungsweise von Erwinase beeinflussen können.
- Prednison, das zur Krebsbehandlung eingesetzt wird, kann das Risiko einer Veränderung der Blutgerinnung erhöhen.
- Vincristin, das zur Krebsbehandlung eingesetzt wird, kann die toxischen Wirkungen beider Arzneimittel verstärken und das Risiko einer Anaphylaxie erhöhen.
- Orale Kontrazeptiva.
Ihr Arzt oder Ihre Krankenschwester wird Erwinase nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Infusion mischen.
Wahrscheinlich werden Ihnen jedoch im Rahmen Ihrer Therapie vor, während oder nach der Behandlung mit Erwinase andere Arzneimittel verabreicht.
Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind, vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Stillen
Sie dürfen Ihr Baby während der Behandlung mit Erwinase nicht stillen, da sonst ein Risiko für das stillende Kind bestehen könnte.
Fruchtbarkeit und Familienplanung
Ein möglicher Rückgang der männlichen Fruchtbarkeit kann nicht ausgeschlossen werden.
Gegebenenfalls sollten sowohl Männer als auch Frauen vor und für mindestens drei Monate nach der Behandlung mit Erwinase die erforderlichen Verhütungsmaßnahmen anwenden. Frauen sollten eine andere Form der Empfängnisverhütung als orale Kontrazeptiva anwenden.
Fahren und Bedienen von Maschinen
Erwinase kann Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Dies kann Ihre Koordination und damit Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
Erwinase enthält Natrium und Glucose
Erwinase enthält die folgenden Inhaltsstoffe:
■ Natrium (weniger als 23 mg pro Dosis). Sie können dieses Arzneimittel als im Wesentlichen natriumfrei betrachten, wenn Sie eine salzfreie oder salzarme Diät einhalten.
■ Glucose. Wenn Sie Diabetiker sind, beachten Sie bitte, dass jede Flasche Erwinase 5 mg Glukose enthält.
3. Wie wird Erwinase verabreicht?
Dosierung
Erwinase wird Ihnen nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht, das Erfahrung in der Durchführung von Chemotherapien hat.
Ihr Arzt wird entscheiden, welche Dosis verabreicht werden soll, wie oft und für welchen Zeitraum Ihnen Erwinase verabreicht wird. Sie variiert je nach Ihrem Körpergewicht, Ihrer spezifischen behandelten Erkrankung und Ihrem Ansprechen auf die Therapie.
Art der Verabreichung
Erwinase kann Ihnen auf eine der folgenden Arten verabreicht werden:
a) In eine Vene (intravenöse Anwendung). Dies kann über 1 bis 2 Stunden erfolgen.
b) In einen Muskel (intramuskuläre Anwendung).
Wenn Ihnen eine größere Menge Erwinase verabreicht wurde, als Sie sollten
Wenn Sie befürchten, dass Ihnen zu viel Erwinase verabreicht wurde, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt oder eine andere medizinische Fachkraft.
Wenn Sie glauben, dass Sie eine Dosis Erwinase vergessen haben
Wenn Sie befürchten, dass Sie eine Dosis vergessen haben, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt oder eine andere medizinische Fachkraft.
Wenn Sie weitere Fragen zu diesem Produkt haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
4. Mögliche Nebenwirkungen
Wie alle Arzneimittel kann Erwinase Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Erwinase wird unter strenger ärztlicher Aufsicht verabreicht und Ihr Arzt kann Ihnen andere Arzneimittel zur Behandlung dieser Nebenwirkungen verschreiben. Die meisten Nebenwirkungen verschwinden, wenn Sie die Einnahme von Erwinase beenden.
Schwerwiegende Nebenwirkungen
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Folgendes auftritt:
- Schwere allergische Reaktionen, einschließlich Blaufärbung der Lippen und Extremitäten (mögliche Symptome einer Hypoxie), Schwellung des Gesichts und/oder Kurzatmigkeit, erhöhte Herzfrequenz; Keuchen, Schluckbeschwerden, Heuschnupfen-ähnliche Symptome, Hautausschlag, Schüttelfrost, Hitzegefühl, hoher oder niedriger Blutdruck, Erbrechen
- Rötung, Schmerzen, Schwellung, Blutergüsse oder Verhärtung der Haut an der Injektionsstelle
- Zu den Symptomen einer Schädigung des Zentralnervensystems können Koma, Enzephalopathie, Halluzinationen, Muskelschwäche, Verwirrtheit, Schwindel, Schläfrigkeit, Unruhe und Schwierigkeiten beim Sprechen gehören
- Arm-, Bein- oder Wadenschmerzen mit oder ohne Schwellung (Symptome eines Blutgerinnsels im Arm oder Bein), Bauchschmerzen (Symptome eines Blutgerinnsels im Bereich des Magens, des Darms und der Nieren), Brustschmerzen, die sich auf die Arme und den Nacken ausbreiten Kiefer, Rücken oder Bauch, Schweiß- und Atemnotgefühl (was Symptome eines Herzinfarkts/Myokardinfarkts sein können)
- Schmerzen in der Nähe Ihres Bauches oder im Rücken (dies kann eine Entzündung Ihrer Bauchspeicheldrüse sein)
- Hoher Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie)
- Erhöhte Häufigkeit von Blutungen, einschließlich Blutergüssen, auch wenn Sie nicht verletzt sind
- Veränderungen der Leberfunktionen (durch Labortests festgestellt)
Andere Nebenwirkungen
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt:
Sehr gewöhnlich Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Personen betreffen):
– Infektionen, einschließlich durch Bakterien verursachter Blutinfektionen (Sepsis). Dies kann auf einen niedrigen Anteil an weißen Blutkörperchen in Ihrem Blut zurückzuführen sein. Es kann zu Fieber, Herzrasen, Verwirrtheit oder Ausschlag kommen. – Verminderung des normalen Blutgehalts. Einige davon können auf eine verminderte Knochenmarkaktivität zurückzuführen sein. – Anstieg der Blutfette, des Bilirubins, des Kreatinins, des Harnstoffspiegels und bestimmter Leberenzyme – Ihr Arzt wird diese überwachen. – Gewichtsverlust – Allgemeiner Schmerz/Muskelschmerzen – Übelkeit
Gemeinsam (kann bis zu 1 von 10 Personen betreffen) Zu den Nebenwirkungen gehören:
– Atembeschwerden oder Atemstillstand – Mukositis (Entzündung des Verdauungstrakts) – Durchfall – Bauchschmerzen/-beschwerden – Müdigkeit oder Kopfschmerzen – Hohe Temperatur
Ungewöhnlich (kann bis zu 1 von 100 Personen betreffen) Zu den Nebenwirkungen gehören:
– lebensbedrohliche Komplikationen eines unkontrollierten Diabetes – Hoher Ammoniakspiegel im Blut – Krampfanfälle (Krämpfe) – Fettansammlung in der Leber – Nierenfunktionsstörung
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Personen betreffen) Zu den Nebenwirkungen gehören:
– Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (ein Zustand, der durch Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle und Sehverlust gekennzeichnet ist).
Nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
– Entzündung der Speicheldrüse im Rachenraum – Leberversagen, erhöhte Lebermasse, Gelbsucht – Verminderter Albuminspiegel im Blut, was zu Wassereinlagerungen führt – Blasenbildung und Abschälen der Haut (toxische epidermale Nekrolyse) – Gelenkschmerzen
Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen
Nebenwirkungen auf die Leber, die Bauchspeicheldrüse und die Blutgerinnung können bei Erwachsenen im Vergleich zu Kindern häufiger auftreten.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für mögliche Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über die MHRA Yellow Card in Google Play oder im Apple App Store melden.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels bereitzustellen.
5. Wie ist Erwinase aufzubewahren?
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Erwinase darf nach dem auf dem Etikett nach „EXP“ aufgedruckten Verfallsdatum nicht mehr verwendet werden. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Die ungeöffneten Erwinase-Durchstechflaschen werden vom Krankenhaus im Kühlschrank (zwischen +2 °C und +8 °C) gelagert.
Nach der Rekonstitution sollte das Produkt innerhalb von 15 Minuten verwendet werden. Wenn die Verzögerung mehr als 15 Minuten beträgt, sollte die Lösung in eine Glas- oder Polypropylenspritze aufgezogen und innerhalb von 8 Stunden verwendet werden. Das rekonstituierte Produkt sollte unter 25 °C gelagert werden.
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was Erwinase enthält
Der Wirkstoff ist Crisantaspase (L-Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi). Jede Durchstechflasche enthält 10.000 internationale Einheiten Cristanaspase (L-Asparaginase von Erwinia chrysanthemi).
Die anderen sonstigen Bestandteile sind Natriumchlorid (siehe Abschnitt 2) und Glucose-Monohydrat (siehe Abschnitt 2).
Wie Erwinase aussieht und Inhalt der Packung
Erwinase wird als Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung bereitgestellt
Es wird als weißes lyophilisiertes Pulver in einer Klarglasflasche mit Gummistopfen und Aluminiumsiegel geliefert. Jede Packung enthält 5 Glasflaschen Pulver.
Inhaber der Marktzulassung und Hersteller
Porton Biopharma Limited, Manor Farm Road,
Porton Down, Salisbury, SP4 0JG Vereinigtes Königreich
Diese Broschüre wurde zuletzt im Juni 2020 überarbeitet
Erwinase ist eine eingetragene Marke von Porton Biopharma Limited.
HAUPTANZEIGEFELD
Erwinase-Karton
Erwinase-Fläschchen
| ERWINASE Asparaginase-Injektion, Pulver, lyophilisiert, zur Lösung |
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| Etikettierer – Porton Biopharma Limited (220514820) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
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| Porton Biopharma Limited | 220514820 | Herstellung(81561-413) | |