Ethmozin
Verschreibungsinformationen für Ethmozin
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Beschreibung von Ethmozin
Ethmozine® (Morizinhydrochlorid) ist ein oral wirksames Antiarrhythmikum, das in Tabletten mit 200 mg, 250 mg und 300 mg Moricizinhydrochlorid verabreicht werden kann. Der chemische Name von Moricizinhydrochlorid lautet 10-(3-Morpholinopropionyl)phenothiazin-2-carbaminsäureethylesterhydrochlorid und die Strukturformel wird wie folgt dargestellt:
Moricizinhydrochlorid ist ein weißes bis gelbbraunes kristallines Pulver, das in Wasser frei löslich ist und einen pKa-Wert von 6,4 (schwache Base) hat. Ethmozine®-Tabletten enthalten: Lactose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat und Farbstoffe (FD&C Blue 1, D&C Yellow 10 und FD&C Yellow 6). [200 mg tablet]; FD&C Gelb 6 und F&C Rot 40 [250 mg tablet]; FD&C Blau 1 [300 mg tablet]).
Ethmozin – Klinische Pharmakologie
Wirkmechanismus
Ethmozine® ist ein Antiarrhythmikum der Klasse I mit starker lokalanästhetischer Wirkung und stabilisierender Wirkung auf die Myokardmembran. Ethmozine® reduziert den schnellen Einwärtsstrom von Natriumionen.
In isolierten Purkinje-Fasern von Hunden verkürzt Ethmozine® die Repolarisation der Phasen II und III, was zu einer verringerten Dauer des Aktionspotentials und einer effektiven Refraktärzeit führt. Eine dosisabhängige Abnahme der maximalen Rate der Phase-0-Depolarisation (Vmax) erfolgt ohne Auswirkung auf das maximale diastolische Potenzial oder die Aktionspotenzialamplitude. Der Sinusknoten und das Vorhofgewebe des Hundes werden nicht beeinträchtigt.
Elektrophysiologie
Elektrophysiologische Studien an Patienten mit ventrikulärer Tachykardie haben gezeigt, dass Ethmozine® in Tagesdosen von 750 mg und 900 mg die atrioventrikuläre Überleitung verlängert. Sowohl die AV-Knoten-Überleitungszeit (AH-Intervall) als auch die His-Purkinje-Überleitungszeit (HV-Intervall) werden um 10–13 % bzw. 21–26 % verlängert. Das PR-Intervall wird um 16–20 % und das QRS um 7–18 % verlängert. Verlängerungen des korrigierten QT-Intervalls um 2–5 % resultieren aus der Verbreiterung des QRS-Intervalls, es kommt jedoch zu einer Verkürzung des JT-Intervalls, was darauf hindeutet, dass kein signifikanter Effekt auf die ventrikuläre Repolarisation vorliegt. Die intraatriale Überleitung oder die atriale effektive Refraktärzeit wird nicht dauerhaft beeinträchtigt. Bei Patienten ohne Sinusknotendysfunktion hat Ethmozine® nur minimale Auswirkungen auf die Länge des Sinuszyklus und die Erholungszeit des Sinusknotens. Diese Auswirkungen können bei Patienten mit Sinusknotendysfunktion erheblich sein (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Elektrokardiographische Veränderungen/Überleitungsstörungen).
Hämodynamik
Bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion hat Ethmozine® minimale Auswirkungen auf Messungen der Herzleistung wie Herzindex, Schlagvolumenindex, pulmonaler Kapillarkeildruck, systemischer oder pulmonaler Gefäßwiderstand oder Ejektionsfraktion, entweder in Ruhe oder während des Trainings. Ethmozine® ist mit einem geringen, aber anhaltenden Anstieg des Ruheblutdrucks und der Herzfrequenz verbunden. Die Belastungstoleranz bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien bleibt davon unberührt. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Angina pectoris in der Vorgeschichte bleiben die Belastungsdauer und das Frequenz-Druck-Produkt bei maximaler Belastung während der Verabreichung von Ethmozine® unverändert. Dennoch wurde in einigen Fällen eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei Patienten mit schwerer Grunderkrankung des Herzens auf Ethmozine® zurückgeführt.
Andere pharmakologische Wirkungen
Obwohl Ethmozine® chemisch mit den neuroleptischen Phenothiazinen verwandt ist, konnte bei Tieren keine zentrale oder periphere dopaminerge Aktivität nachgewiesen werden. Darüber hinaus stieg der Serumprolaktinspiegel bei Patienten, die dauerhaft Ethmozine® erhielten, nicht an.
Pharmakokinetik/Pharmakodynamik
Die antiarrhythmischen und elektrophysiologischen Wirkungen von Ethmozine® hängen im zeitlichen Verlauf oder in der Intensität nicht von den Plasmakonzentrationen von Moricizin oder den Konzentrationen eines identifizierten Metaboliten ab, die alle kurze Halbwertszeiten (2–3 Stunden) haben. Nach Einzeldosen von Ethmozine® kommt es zu einer sofortigen Verlängerung des PR-Intervalls, das sich innerhalb von 2 Stunden normalisiert, was mit dem raschen Abfall des Moricizin-Plasmaspiegels einhergeht. Die Verkürzung des JT-Intervalls erreicht jedoch ihren Höhepunkt bei etwa 6 Stunden und hält mindestens 10 Stunden an. Obwohl eine Auswirkung auf die VPD-Raten innerhalb von 2 Stunden nach der Dosierung zu beobachten ist, stellt sich die volle Wirkung erst nach 10–14 Stunden ein und bleibt vollständig bestehen, wenn die Therapie für mehr als 10 Stunden beendet wird. Danach lässt die Wirkung langsam nach und hält an erheblich nach 24 Stunden. Dies deutet entweder auf einen nicht identifizierten, aktiven Metaboliten mit langer Halbwertszeit oder auf ein strukturelles oder funktionelles „tiefes Kompartiment“ mit langsamem Eintritt aus und Freisetzung in das Plasma hin. Die folgende Beschreibung der Pharmakokinetik der Ausgangsverbindung ist daher für die klinische Wirkung von ungewisser Bedeutung.
Nach oraler Verabreichung durchläuft Ethmozine® einen erheblichen First-Pass-Metabolismus, der zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 38 % führt. Maximale Plasmakonzentrationen von Ethmozine® werden normalerweise innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden erreicht. Die Verabreichung 30 Minuten nach einer Mahlzeit verzögert die Resorptionsrate, was zu niedrigeren Spitzenplasmakonzentrationen führt, das Ausmaß der Resorption wird jedoch nicht verändert. Die Ethmozine®-Plasmaspiegel sind proportional zur Dosis über dem empfohlenen therapeutischen Dosisbereich.
Das scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Verabreichung ist sehr groß (> 300 l) und steht in keinem signifikanten Zusammenhang mit dem Körpergewicht. Ethmozine® ist zu etwa 95 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Diese Bindungswechselwirkung ist unabhängig von der Plasmakonzentration von Ethmozine®.
Ethmozine® unterliegt einer umfassenden Biotransformation. Weniger als 1 % des oral verabreichten Ethmozine® wird unverändert im Urin ausgeschieden. Es gibt mindestens 26 Metaboliten, es wurde jedoch festgestellt, dass kein einzelner Metabolit mehr als 1 % der verabreichten Dosis ausmacht, und wie oben erwähnt, setzt die antiarrhythmische Reaktion relativ langsam ein und endet auch relativ langsam. Zwei Metaboliten sind in mindestens einem Tiermodell pharmakologisch aktiv: Moricizinsulfoxid und Phenothiazin-2-carbaminsäureethylestersulfoxid. Jeder dieser Metaboliten stellt einen kleinen Prozentsatz der verabreichten Dosis dar (<0,6 %), ist im Plasma in geringeren Konzentrationen vorhanden als das Ausgangsarzneimittel und hat eine Plasma-Eliminationshalbwertszeit von etwa drei Stunden.
Ethmozine® regt nachweislich seinen eigenen Stoffwechsel an. Die durchschnittlichen Ethmozine®-Plasmakonzentrationen bei Patienten nehmen bei Mehrfachdosierung ab. Dieser Rückgang der Plasmaspiegel des Ausgangsarzneimittels scheint das klinische Ergebnis von Patienten, die eine chronische Ethmozine®-Therapie erhalten, nicht zu beeinflussen. Die Plasmahalbwertszeit von Ethmozine® beträgt 1,5 bis 3,5 Stunden (die meisten Werte etwa 2 Stunden) nach einmaliger oder mehrfacher oraler Gabe bei Patienten mit ventrikulärer Ektopie. Ungefähr 56 % der verabreichten Dosis werden über den Kot und 39 % über den Urin ausgeschieden. Ein Teil von Ethmozine® wird auch durch den enterohepatischen Kreislauf recycelt.
KLINISCHE MASSNAHMEN
Ethmozine® führt in Tagesdosen von 600–900 mg zu einer dosisabhängigen Verringerung des Auftretens häufiger ventrikulärer vorzeitiger Depolarisationen (VPDs) und verringert das Auftreten nicht anhaltender und anhaltender ventrikulärer Tachykardien (VT). In kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass Ethmozine® in den untersuchten Dosierungen eine antiarrhythmische Wirkung aufweist, die im Allgemeinen der von Disopyramid, Propranolol und Chinidin ähnelt. In Studien zur kontrollierten und „Compassionate Use Programmed Electrical Stimulation“ (PES) verhinderte Ethmozine® die Auslösung einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie bei etwa 25 % (19/75) der Patienten. In einer randomisierten PES-Vergleichsstudie nach der Markteinführung hatte Ethmozine® eine Rücklaufquote von etwa 12 % (7/59). Die Aktivität von Ethmozine® bleibt bei langfristiger Anwendung erhalten.
Ethmozine® ist wirksam bei der Behandlung ventrikulärer Arrhythmien bei Patienten mit und ohne organische Herzerkrankung. Ethmozine® kann bei Patienten wirksam sein, bei denen andere Antiarrhythmika unwirksam sind, nicht vertragen werden und/oder kontraindiziert sind.
Eine Verschlimmerung oder ein „Rebound“ der Arrhythmie wird nach Absetzen der Ethmozine®-Therapie nicht beobachtet.
Indikationen und Verwendung für Ethmozin
Ethmozine® ist für die Behandlung dokumentierter ventrikulärer Arrhythmien wie anhaltender ventrikulärer Tachykardie indiziert, die nach Einschätzung des Arztes lebensbedrohlich sind. Aufgrund der proarrhythmischen Wirkung von Ethmozine® wird die Anwendung bei geringeren Arrhythmien im Allgemeinen nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit asymptomatischen ventrikulären Extrasystolen sollte vermieden werden.
Der Beginn der Behandlung mit Ethmozine® sollte wie bei anderen Antiarrhythmika zur Behandlung lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen im Krankenhaus erfolgen. Es wurde nicht gezeigt, dass Antiarrhythmika das Überleben von Patienten mit ventrikulären Arrhythmien verbessern.
Kontraindikationen
Ethmozine® (Morizinhydrochlorid) ist bei Patienten mit bereits bestehendem AV-Block zweiten oder dritten Grades und bei Patienten mit Rechtsschenkelblock in Verbindung mit einem Block der linken Hemisphäre (bifaszikulärer Block) kontraindiziert, es sei denn, es ist ein Herzschrittmacher vorhanden. Ethmozine® ist auch bei Vorliegen eines kardiogenen Schocks oder bekannter Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel kontraindiziert.
Warnungen
Mortalität
Ethmozine® war eines der drei Antiarrhythmika, die in der Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST I) des National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) enthalten waren, einer langfristigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie an Patienten mit asymptomatischer Nicht-Arrhythmie – lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien, bei denen der Myokardinfarkt länger als sechs Tage, aber weniger als zwei Jahre zurückliegt. Bei Patienten, die mit beiden in der Studie enthaltenen Wirkstoffen der Klasse IC behandelt wurden, wurde eine übermäßige Sterblichkeitsrate oder nicht tödliche Herzstillstandsrate beobachtet, was zum Abbruch dieser beiden Studienarme führte. Die durchschnittliche Behandlungsdauer mit diesen Wirkstoffen betrug 10 Monate. Die Ethmozine®- und Placebo-Arme der Studie wurden im vom NHLBI gesponserten CAST II fortgesetzt. In dieser randomisierten, doppelblinden Studie wurden Patienten mit asymptomatischen, nicht lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien untersucht, die innerhalb von 4 bis 90 Tagen einen Myokardinfarkt erlitten hatten und vor der Aufnahme eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 0,40 aufwiesen. Die durchschnittliche Behandlungsdauer mit Ethmozine® betrug in dieser Studie 18 Monate. Die Studie wurde abgebrochen, da die Wahrscheinlichkeit unwahrscheinlich war, dass mit Ethmozine® ein Vorteil in Bezug auf eine Verbesserung des Überlebens nachgewiesen werden konnte, und weil sich nach einer Langzeitbehandlung ein negativer Trend entwickelte, obwohl keine statistische Signifikanz gegenüber Placebo bestand.
Die Anwendbarkeit der CAST-Ergebnisse auf andere Populationen (z. B. solche ohne kürzlich erlittenen Myokardinfarkt) ist ungewiss. In Anbetracht der bekannten proarrhythmischen Eigenschaften von Ethmozine® und des Fehlens von Beweisen für eine verbesserte Überlebensrate eines Antiarrhythmikums bei Patienten ohne lebensbedrohliche Arrhythmien sollte die Verwendung von Ethmozine® sowie anderer Antiarrhythmika Patienten mit lebensbedrohlichen Arrhythmien vorbehalten bleiben ventrikuläre Arrhythmien.
Proarrhythmie
Wie andere Antiarrhythmika kann Ethmozine® neue Rhythmusstörungen hervorrufen oder bestehende Herzrhythmusstörungen verschlimmern. Diese proarrhythmischen Effekte können von einem Anstieg der VPD-Häufigkeit bis hin zur Entwicklung einer neuen oder schwereren ventrikulären Tachykardie reichen, z. B. einer Tachykardie, die länger anhält oder sich einer Umstellung auf den Sinusrhythmus widersetzt, mit möglicherweise tödlichen Folgen. Eine proarrhythmische Wirkung kann oft nicht von der zugrunde liegenden Rhythmusstörung des Patienten abgegrenzt werden, so dass die unten angegebenen Häufigkeiten als Näherungswerte zu betrachten sind. Beachten Sie auch, dass medikamenteninduzierte Arrhythmien im Allgemeinen nur dann erkannt werden können, wenn sie früh nach Beginn der Medikamenteneinnahme auftreten und der Rhythmus identifiziert werden kann, normalerweise weil der Patient überwacht wird. Aus dem vom NIH gesponserten CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) geht klar hervor, dass einige Antiarrhythmika zu einer erhöhten plötzlichen Todessterblichkeit führen können, vermutlich aufgrund neuer Arrhythmien oder Asystolien, die nicht früh nach der Behandlung auftreten, aber ein anhaltend erhöhtes Risiko darstellen.
Inländische Studien vor der Markteinführung umfassten 1072 Patienten, denen Ethmozine® verabreicht wurde; 397 hatten zu Studienbeginn letale Arrhythmien (anhaltende VT oder VF und nicht anhaltende VT mit hämodynamischen Symptomen) und 576 hatten potenziell tödliche Arrhythmien (erhöhte VPDs oder NSVT bei Patienten mit bekannter struktureller Herzerkrankung, ischämischer Herzerkrankung, kongestiver Herzinsuffizienz oder einer LVEF <40). % und/oder Cl <2,01/min/m2). In dieser Population gab es 40 (3,7 %) identifizierte Proarrhythmie-Ereignisse, von denen 26 (2,5 %) schwerwiegend waren, entweder tödlich (6), neue hämodynamisch signifikante anhaltende VT oder Kammerflimmern (4), neue anhaltende VT, die hämodynamisch nicht signifikant war ( 11) oder anhaltende VT, die synkopal/präsynkopal wurde, obwohl dies zuvor nicht der Fall war (5). In der PES-Studie nach der Markteinführung und in Berichten über unerwünschte Ereignisse nach der Markteinführung wurden proarrhythmische Effekte beobachtet, die als unaufhörliche ventrikuläre Tachykardie beschrieben wurden.
Im Allgemeinen traten schwerwiegende proarrhythmische Wirkungen in den inländischen Studien vor dem Inverkehrbringen bei Patienten mit mehr und weniger schweren Arrhythmien gleichermaßen häufig auf, 2,5 % bei den Patienten mit tödlichen Arrhythmien zu Studienbeginn vs. 2,8 % bei Patienten mit potenziell tödlichen Arrhythmien, obwohl die Patienten mit schwerwiegenden Es war wahrscheinlicher, dass die Nebenwirkungen auf eine anhaltende VT in der Vorgeschichte zurückzuführen waren (38 % vs. 23 %). In der vergleichenden PES-Studie nach Markteinführung hatten Patienten, die mit Ethmozine® (250–300 mg TID) behandelt wurden, eine Proarrhythmierate von 14 % (8/59).
Fünf der sechs tödlichen proarrhythmischen Ereignisse traten bei Patienten mit tödlichen Arrhythmien zu Studienbeginn auf; vier hatten zuvor einen Herzstillstand erlitten. Häufigkeit und Schwere proarrhythmischer Ereignisse waren bei Patienten, denen 600–900 mg Ethmozine® pro Tag verabreicht wurden, und bei Patienten, denen höhere Dosen verabreicht wurden, ähnlich. Bei Patienten mit proarrhythmischen Ereignissen war die Wahrscheinlichkeit einer koronaren Herzkrankheit (85 % gegenüber 67 %), eines akuten Myokardinfarkts in der Vorgeschichte (75 % gegenüber 53 %) oder einer Herzinsuffizienz (60 % gegenüber 43 %) höher als bei der Gesamtbevölkerung. und Kardiomegalie (55 % vs. 33 %). Bei allen sechs proarrhythmischen Todesfällen handelte es sich um Patienten mit koronarer Herzkrankheit; Bei jeweils 5/6 wurde ein akuter Myokardinfarkt, eine Herzinsuffizienz und eine Kardiomegalie dokumentiert.
Elektrolytstörungen
Hypokaliämie, Hyperkaliämie oder Hypomagnesiämie können die Wirkung von Antiarrhythmika der Klasse I verändern. Elektrolytungleichgewichte sollten vor der Verabreichung von Ethmozine® korrigiert werden.
Sick-Sinus-Syndrom
Ethmozine® sollte bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da es zu Sinusbradykardie, Sinuspause oder Sinusarrest führen kann.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein:
Elektrokardiographische Veränderungen/Überleitungsstörungen
Ethmozine® verlangsamt die AV-Knoten- und intraventrikuläre Überleitung und führt zu dosisabhängigen Erhöhungen der PR- und QRS-Intervalle. In klinischen Studien betrug der durchschnittliche Anstieg des PR-Intervalls 12 % und des QRS-Intervalls 14 %. Obwohl das QTC-Intervall verlängert wurde, ist dies ausschließlich auf die QRS-Verlängerung zurückzuführen; Das JT-Intervall ist verkürzt, was auf das Fehlen einer signifikanten Verlangsamung der ventrikulären Repolarisation hinweist. Der Grad der Verlängerung der PR- und QRS-Intervalle lässt keinen Rückschluss auf die Wirksamkeit zu.
In kontrollierten klinischen Studien und in offenen Studien betrug die Gesamtinzidenz verzögerter ventrikulärer Überleitung, einschließlich neuer Schenkelblockmuster, etwa 9,4 %. Bei Patienten ohne Reizleitungsstörungen zu Beginn betrug die Häufigkeit eines AV-Blocks zweiten Grades 0,2 % und ein AV-Block dritten Grades trat nicht auf. Bei Patienten mit Reizleitungsstörungen zu Beginn betrug die Häufigkeit von AV-Block zweiten Grades und AV-Block dritten Grades 0,9 % bzw. 1,4 %.
Die Ethmozine®-Therapie wurde bei 1,6 % der Patienten aufgrund von elektrokardiographischen Veränderungen abgebrochen (0,6 % aufgrund von Sinuspause oder Asystolie, 0,2 % aufgrund von AV-Block, 0,2 % aufgrund von Junktion-Rhythmus, 0,4 % aufgrund von intraventrikulärer Leitungsverzögerung und 0,2 % aufgrund von breitem QRS). (oder PR-Intervall).
Bei Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen sollte die Ethmozine®-Therapie vorsichtig eingeleitet werden. Wenn ein AV-Block zweiten oder dritten Grades auftritt, sollte die Ethmozine®-Therapie abgebrochen werden, es sei denn, ein ventrikulärer Schrittmacher ist vorhanden. Bei einer Änderung der Ethmozine®-Dosis oder der Einnahme von Begleitmedikamenten, die sich ebenfalls auf die Herzleitung auswirken können, sollten die Patienten elektrokardiographisch überwacht werden.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit erheblicher Leberfunktionsstörung haben eine verringerte Plasmaclearance und eine verlängerte Halbwertszeit von Ethmozine®. Obwohl der genaue Zusammenhang zwischen den Ethmozine®-Spiegeln und der Wirkung nicht klar ist, sollten Patienten mit Lebererkrankungen vor einer Dosisanpassung mit niedrigeren Dosen behandelt und engmaschig auf übermäßige pharmakologische Wirkungen, einschließlich Auswirkungen auf EKG-Intervalle, überwacht werden. Patienten mit schwerer Lebererkrankung sollte Ethmozine®, wenn überhaupt, mit besonderer Vorsicht verabreicht werden (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Nierenfunktionsstörung
Die Plasmaspiegel von intaktem Ethmozine® bleiben bei Hämodialysepatienten unverändert, aber ein erheblicher Teil (39 %) von Ethmozine® wird metabolisiert und im Urin ausgeschieden. Obwohl kein identifizierter aktiver Metabolit bekannt ist, der bei Menschen mit Nierenversagen zunimmt, könnten Metaboliten von unerkannter Bedeutung betroffen sein. Aus diesem Grund sollte Ethmozine® bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht verabreicht werden. Patienten mit erheblicher Nierenfunktionsstörung sollten mit niedrigeren Dosen begonnen und vor einer Dosisanpassung auf übermäßige pharmakologische Wirkungen, einschließlich EKG-Intervalle, überwacht werden (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Herzinsuffizienz
Die meisten Patienten mit Herzinsuffizienz haben die empfohlenen Ethmozine®-Tagesdosen ohne ungewöhnliche Toxizität oder Wirkungsveränderung vertragen. Pharmakokinetische Unterschiede zwischen Ethmozine®-Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz waren nicht erkennbar (siehe oben „Leberfunktionsstörung“). In einigen Fällen wurde eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz auf Ethmozine® zurückgeführt. Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz sollten zu Beginn der Behandlung mit Ethmozine® sorgfältig überwacht werden.
Auswirkungen auf die Herzschrittmacherschwelle
Die Wirkung von Ethmozine® auf die Wahrnehmungs- und Stimulationsschwellen künstlicher Herzschrittmacher wurde nicht ausreichend untersucht. Bei solchen Patienten müssen die Stimulationsparameter überwacht werden, wenn Ethmozine® verwendet wird.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Bei Patienten oder gesunden Probanden, die gleichzeitig eine Ethmozine®-Therapie erhielten, wurden keine signifikanten Veränderungen des Digoxinspiegels im Serum oder der Pharmakokinetik beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung war mit einer additiven Verlängerung des PR-Intervalls verbunden, jedoch nicht mit einem signifikanten Anstieg der Rate von AV-Blocks zweiten oder dritten Grades.
Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin führte bei gesunden Probanden zu einer Verringerung der Ethmozine®-Clearance um 49 % und einem 1,4-fachen Anstieg der Plasmaspiegel. Während klinischer Studien wurden bei Patienten, die gleichzeitig eine Cimetidin-Therapie erhielten, keine signifikanten Veränderungen in der Wirksamkeit oder Verträglichkeit von Ethmozine® beobachtet. Bei Patienten, die Cimetidin einnehmen, sollte die Ethmozine®-Therapie mit relativ niedrigen Dosen begonnen werden, nicht mehr als 600 mg/Tag. Patienten sollten überwacht werden, wenn eine gleichzeitige Cimetidin-Therapie eingeleitet oder abgebrochen wird oder wenn die Ethmozine®-Dosis geändert wird.
Die gleichzeitige Verabreichung einer Beta-Blacker-Therapie zeigte bei Patienten keine signifikanten Veränderungen der gesamten elektrokardiographischen Intervalle. In einer kontrollierten Studie führten die gleichzeitige Gabe von Ethmozine® (Morizinhydrochlorid) und Propranolol zu einem geringfügigen additiven Anstieg des PR-Intervalls.
Die Theophyllin-Clearance und die Plasmahalbwertszeit wurden durch die Mehrfachdosis-Gabe von Ethmozine® erheblich beeinflusst, wenn gesunden Probanden sowohl herkömmliches als auch retardiertes Theophyllin verabreicht wurde (die Clearance erhöhte sich um 44–66 % und die Plasmahalbwertszeit verringerte sich um 19–33 %). Der Plasma-Theophyllinspiegel sollte überwacht werden, wenn die gleichzeitige Einnahme von Ethmozine® begonnen oder abgesetzt wird.
Aufgrund möglicher additiver pharmakologischer Wirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Ethmozine® zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die die Elektrophysiologie des Herzens beeinflussen. Unkontrollierte Erfahrungen bei Patienten deuten darauf hin, dass es bei der gleichzeitigen Anwendung von Ethmozine® und Diuretika, Vasodilatatoren, blutdrucksenkenden Arzneimitteln, Kalziumkanalblockern, Betablockern, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Warfarin keine schwerwiegenden unerwünschten Wechselwirkungen gibt. In einer kontrollierten Studie blieben die Warfarin-Plasmaspiegel, die Warfarin-Pharmakokinetik und die Prothrombinzeiten während der mehrfachen Verabreichung von Ethmozine® an junge, gesunde männliche Probanden unverändert. Es gibt jedoch vereinzelte Berichte über die Notwendigkeit, die Warfarin-Dosis nach Beginn der Behandlung mit Ethmozine® entweder zu erhöhen oder zu verringern. Bei einigen Patienten, die Warfarin mit stabiler Prothrombinzeit einnahmen, kam es nach Beginn der Behandlung mit Ethmozine® zu einer übermäßigen Verlängerung der Prothrombinzeit. In einigen Fällen waren auch die Leberenzyme erhöht. Es kann zu Blutungen oder Blutergüssen kommen. Wenn Ethmozine® bei einem unter Warfarin stabilisierten Patienten begonnen oder gestoppt wird, ist eine häufigere Überwachung der Prothrombinzeit ratsam.
Ergebnisse von in vitro Studien deuten nicht auf Veränderungen der Ethmozine®-Plasmaproteinbindung in Gegenwart anderer stark an Plasmaproteine gebundener Arzneimittel hin.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 24-monatigen Mausstudie, in der Ethmozine® im Futter in Konzentrationen verabreicht wurde, die für Dosen von bis zu 320 mg/kg/Tag berechnet wurden, traten bei mit Ethmozine® behandelten Tieren nur in begrenztem Umfang Eierstocktubuli-Adenome und Granulosazelltumoren auf. Obwohl die Befunde von grenzwertiger oder nicht statistisch signifikanter statistischer Signifikanz waren, deuten historische Kontrolldaten darauf hin, dass diese beiden Tumoren bei dem untersuchten Mäusestamm selten vorkommen.
In einer 24-monatigen Mausstudie, in der Ratten Ethmozine® per Sonde in Dosen von 25, 50 und 100 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurde bei einem Männchen mit mittlerer Dosis und bei zwei Männchen mit hoher Dosis ein Zymbaldrüsenkarzinom beobachtet. Dieser Tumor scheint bei dem untersuchten Rattenstamm ungewöhnlich zu sein. Ratten beiderlei Geschlechts zeigten einen dosisabhängigen Anstieg des hepatozellulären Cholangioms (auch als biliäres Zystadenom oder zystische Hyperplasie beschrieben) zusammen mit einer Fettmetamorphose, möglicherweise aufgrund einer Störung der hepatischen Cholinverwertung für die Phospholipidbiosynthese. Es ist bekannt, dass die Ratte besonders empfindlich auf Veränderungen im Cholinstoffwechsel reagiert.
Ethmozine® war bei der Untersuchung auf Genotoxizität nicht mutagen in vitro bakterielle (Ames-Test) und Säugetierzellsysteme (Eierstock des chinesischen Hamsters/Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase und Schwesterchromatidaustausch) oder in in vivo Säugetiersysteme (Knochenzytogenität und Maus-Mikronukleus bewerten).
Eine allgemeine Reproduktions- und Fertilitätsstudie wurde an Ratten mit Dosierungen bis zum 6,7-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von 900 mg/Tag (basierend auf einem menschlichen Körpergewicht von 50 kg) durchgeführt und ergab keine Hinweise auf eine beeinträchtigte männliche oder weibliche Fertilität.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen: Schwangerschaftskategorie B
Teratologische Studien wurden mit Ethmozine® an Ratten und Kaninchen in Dosen bis zum 6,7- bzw. 4,7-fachen der maximal empfohlenen Tagesdosis für den Menschen durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Es liegen jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer Rückschlüsse auf die Reaktion des Menschen zulassen, sollte Ethmozine® während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Nichtteratogene Auswirkungen auf die Schwangerschaft:
In einer Studie, in der Ratten vor der Paarung, während der Paarung und während der Trächtigkeit und Laktation eine Dosis Ethmozine® verabreicht wurde, führten Dosierungen des 3,4- und 6,7-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis zu einer dosisabhängigen Verringerung der Gewichtszunahme der Jungtiere und der Mutter, möglicherweise damit verbunden zu einer größeren Wurfgröße. In einer Studie, in der mit der Dosierung am 15. Tag der Trächtigkeit begonnen wurde, bewirkte Ethmozine® in einer Konzentration, die dem 6,7-fachen der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen entsprach, eine Verzögerung der Gewichtszunahme der Mutter, jedoch keine Auswirkung auf das Wachstum der Jungtiere.
Stillende Mutter
Ethmozine® wird in die Milch von Labortieren ausgeschieden und soll auch in der Muttermilch vorkommen. Da Ethmozine® bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen kann, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ethmozine® bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die für Ethmozine® berichtet wurde, ist Proarrhythmie (siehe WARNHINWEISE). Dies trat bei 3,7 % von 1072 Patienten mit ventrikulären Arrhythmien auf, die unter verschiedenen Umständen ein breites Spektrum an Dosen erhielten.
Zusätzlich zu Abbrüchen aufgrund von Proarrhythmien führten in kontrollierten klinischen Studien und in offenen Studien Nebenwirkungen bei 7 % von 1105 Patienten mit ventrikulären und supraventrikulären Arrhythmien zum Absetzen von Ethmozine®, darunter 3,2 % aufgrund von Übelkeit und 1,6 % aufgrund von EKG-Anomalien (hauptsächlich Leitungsstörungen, Sinuspause, Verbindungsrhythmus oder AV-Block), 1 % aufgrund von Herzinsuffizienz und 0,3–0,4 % aufgrund von Schwindel, Angstzuständen, Drogenfieber, Harnverhalt, verschwommenem Sehen, Magen-Darm-Beschwerden, Hautausschlag und Laborwerten Anomalien.
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei den 1072 Patienten (einschließlich aller Nebenwirkungen, unabhängig davon, ob sie vom Prüfarzt als mit Ethmozine® in Zusammenhang stehend angesehen wurden oder nicht) waren Schwindel (15,1 %), Übelkeit (9,6 %), Kopfschmerzen (8,0 %), Müdigkeit (5,9 %). ), Herzklopfen (5,8 %) und Atemnot (5,7 %). Schwindelgefühle scheinen mit der Höhe der einzelnen Dosen zusammenzuhängen. Bei einem Vergleich von 900 mg/Tag mit 450 mg zweimal täglich oder 300 mg dreimal täglich kam es bei mehr als 20 % der Patienten bei der zweimal täglich verabreichten Gabe zu Schwindelgefühlen, im Vergleich zu 12 % bei der dreimal täglich verabreichten Gabe.
Nebenwirkungen wurden von weniger als 5 %, aber bei 2 % oder mehr der Patienten gemeldet: anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Hypästhesien, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Erbrechen, Schwitzen, Herzschmerzen in der Brust, Asthenie, Nervosität, Parästhesien, kongestive Herzinsuffizienz, Muskel-Skelett-Versagen Schmerzen, Durchfall, Mundtrockenheit, Herztod, Schlafstörungen und verschwommenes Sehen.
Zu den selten berichteten Nebenwirkungen (bei weniger als 2 % der Patienten) zählten:
Kardiovaskuläre Hypotonie, Bluthochdruck, Synkope, supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern/-flattern), Herzstillstand, Bradykardie, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Vasodilatation, zerebrovaskuläre Ereignisse, Thrombophiebitis;
Zittern des Nervensystems, Angstzustände, Depressionen, Euphorie, Verwirrung, Schläfrigkeit, Unruhe, Krampfanfälle, Koma, Gangstörungen, Halluzinationen, Nystagmus, Diplopie, Sprachstörungen, Akathisie, Gedächtnisverlust, Ataxie, Koordinationsstörungen, Dyskinesie, Schwindel, Tinnitus;
Urogenitale Harnverhaltung oder -häufigkeit, Dysurie, Harninkontinenz, Nierenschmerzen, Impotenz, verminderte Libido;
Atemhyperventilation, Apnoe, Asthma, Pharyngitis, Husten, Sinusitis;
Magen-Darm-Anorexie, bitterer Geschmack, Dysphagie, Blähungen, Ileus;
Andere Arzneimittelfieber, Unterkühlung, Temperaturunverträglichkeit, Augenschmerzen, Hautausschlag, Juckreiz, trockene Haut, Urtikaria, Schwellung der Lippen und der Zunge, perorbitales Ödem.
Während der Ethmozine®-Therapie entwickelten zwei Patienten eine Thrombozytopenie, die möglicherweise medikamentenbedingt war. Klinisch signifikante Erhöhungen der Leberfunktionswerte (Bilirubin, Serumtransaminasen) und Gelbsucht im Zusammenhang mit einer Hepatitis wurden selten berichtet. Obwohl kein Ursache-Wirkungs-Zusammenhang nachgewiesen werden konnte, ist bei Patienten, die unerklärliche Anzeichen einer Leberfunktionsstörung entwickeln, Vorsicht geboten und ein Absetzen der Therapie sollte in Betracht gezogen werden.
Drei Patienten entwickelten ein durch erneute Belastung bestätigtes Medikamentenfieber, wobei bei einem Patienten ein Anstieg über 103 °F (bis 105 °F, mit Schüttelfrost) auftrat. In zwei Fällen kam es nach etwa 2 Wochen zu Fieber, im dritten Fall nach 21 Wochen. Das Fieber verschwand innerhalb von 48 Stunden nach Absetzen von Moricizin.
Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen bei Patienten über 65 (n = 375) und unter 65 Jahren (n = 697) ähnlich, obwohl ein Therapieabbruch aus anderen Gründen als Proarrhythmie bei älteren Patienten häufiger vorkam (13,9 % vs. 7,7 %). Die Gesamtmortalität war bei älteren Patienten höher (9,3 % gegenüber 3,9 %), es handelte sich dabei jedoch nicht um Todesfälle, die auf die Behandlung zurückzuführen waren, und die älteren Patienten hatten eine schwerwiegendere zugrunde liegende Herzerkrankung.
Die folgende Tabelle vergleicht die häufigsten (Auftreten bei mehr als 2 % der Patienten) nicht-kardialen Nebenwirkungen (d. h. arzneimittelbedingt oder mit unbekanntem Zusammenhang) in kontrollierten klinischen Studien während der ersten ein bis zwei Wochen der Therapie mit Ethmozine®. Chinidin, Placebo, Disopyramid oder Propranolol bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien.
|
Nebenwirkungen |
>2 % | >2 % | >2 % | >5 % | >5 % | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Morcizin |
Placebo |
Chinidin |
Disopyramid |
Propranolol |
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|
NEIN. |
% |
NEIN. |
% |
NEIN. |
% |
NEIN. |
% |
NEIN. |
% |
|
|
Gesamtzahl der Patienten |
1072 |
618 |
110 |
31 |
24 |
|||||
|
Schwindel |
121 |
11.3 |
33 |
5.3 |
8 |
7.3 |
– |
2 |
8.3 |
|
|
Brechreiz |
74 |
6.9 |
18 |
2.9 |
7 |
6.4 |
3 |
9.7 |
– |
|
|
Kopfschmerzen |
62 |
5.8 |
27 |
4.4 |
4 |
16.7 |
||||
|
Schmerz |
41 |
3.8 |
31 |
5,0 |
6 |
5.5 |
2 |
6.5 |
||
|
Dyspnoe |
41 |
3.8 |
22 |
3.6 |
||||||
|
Hypästhesie |
40 |
3.7 |
– |
3 |
2.7 |
– |
– |
|||
|
Ermüdung |
33 |
3.1 |
16 |
2.6 |
6 |
5.5 |
2 |
6.5 |
3 |
12.5 |
|
Erbrechen |
22 |
2.1 |
– |
|||||||
|
Trockener Mund |
– |
– |
11 |
35,5 |
– |
|||||
|
Nervosität |
– |
– |
– |
3 |
9.7 |
– |
||||
|
Verschwommene Sicht |
– |
– |
3 |
2.7 |
2 |
6.5 |
3 |
12.5 |
||
|
Durchfall |
– |
– |
25 |
22.7 |
– |
– |
||||
|
Verstopfung |
– |
– |
– |
2 |
6.5 |
– |
||||
|
Schläfrigkeit |
– |
– |
2 |
8.3 |
||||||
|
Harnverhalt |
– |
– |
4 |
12.9 |
||||||
Überdosierung
Todesfälle sind nach versehentlicher oder absichtlicher Überdosierung von 2.250 bzw. 10.000 mg Ethmozine® (Morizinhydrochlorid) aufgetreten.
Anzeichen, Symptome und Laborbefunde im Zusammenhang mit einer Überdosierung des Arzneimittels
Eine Überdosierung mit Ethmozine® kann zu Erbrechen, Lethargie, Koma, Synkope, Hypotonie, Erregungsleitungsstörungen, Verschlimmerung einer kongestiven Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Sinusstillstand, Arrhythmien (einschließlich junktionaler Bradykardie, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Asystolie) und Atemversagen führen.
Tödliche Dosis bei Tieren
Orale Dosen von Ethmozine® von etwa 200 mg/kg bei Hunden, 250 mg/kg bei Affen, 420 mg/kg bei Mäusen und 905 mg/kg bei Ratten waren für etwa die Hälfte der exponierten Tiere tödlich. Dem Tod gingen in der Regel Zittern, Krämpfe und Atemdepression voraus.
Empfohlene allgemeine Behandlungsverfahren
Ein spezifisches Gegenmittel für Ethmozine® wurde nicht identifiziert. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung unterstützend erfolgen. Die Patienten sollten ins Krankenhaus eingeliefert und auf Herz-, Atemwegs- und ZNS-Veränderungen überwacht werden. Bei Bedarf sollten fortschrittliche lebenserhaltende Systeme, einschließlich eines intrakardialen Stimulationskatheters, bereitgestellt werden. Eine akute Überdosierung sollte mit einer geeigneten Magenentleerung und mit besonderer Sorgfalt behandelt werden, um eine Aspiration zu vermeiden. Die versehentliche Einführung von Ethmozine® in die Lunge von Affen führte zu einem schnellen arrhythmischen Tod.
Dosierung und Verabreichung von Ethmozin
Die Dosierung von Ethmozine® muss auf der Grundlage der antiarrhythmischen Reaktion und Verträglichkeit individuell angepasst werden. Zur Steuerung der antiarrhythmischen Reaktion und Dosisanpassung können klinische Überwachung des Herzrhythmus, Elektrokardiogramm-Intervalle, Belastungstests und/oder programmierte Elektrostimulationstests eingesetzt werden. Im Allgemeinen sind die Patienten einem hohen Risiko ausgesetzt und sollten zu Beginn der Therapie ins Krankenhaus eingeliefert werden (siehe INDIKATIONEN UND ANWENDUNG).
Die übliche Dosierung für Erwachsene liegt zwischen 600 und 900 mg pro Tag und wird alle 8 Stunden in drei gleichmäßig aufgeteilten Dosen verabreicht. Innerhalb dieses Bereichs kann die Dosierung je nach Verträglichkeit in Schritten von 150 mg/Tag im Abstand von 3 Tagen angepasst werden, bis die gewünschte Wirkung eintritt. Patienten mit lebensbedrohlichen Arrhythmien, die nach objektiven Kriterien (Holter-Überwachung, programmierte elektrische Stimulation, Belastungstests usw.) eine positive Reaktion zeigen, können eine chronische Ethmozine®-Therapie erhalten. Da die antiarrhythmische Wirkung von Ethmozine® länger als 12 Stunden anhält, kann einigen Patienten, deren Arrhythmien mit einer Q8H-Therapie gut kontrolliert werden, die gleiche Gesamttagesdosis in einer Q12H-Therapie verabreicht werden, um den Komfort zu erhöhen und die Compliance sicherzustellen. Wenn höhere Dosen angewendet werden, kann es bei Patienten während der Q12-Stunden-Therapie zu stärkerem Schwindel und Übelkeit kommen.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Lebererkrankungen sollte die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg/Tag oder weniger begonnen und vor der Dosisanpassung engmaschig überwacht werden, einschließlich der Messung von EKG-Intervallen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Patienten mit erheblicher Nierenfunktionsstörung sollten mit einer Dosis von 600 mg/Tag oder weniger begonnen und vor der Dosisanpassung engmaschig überwacht werden, einschließlich der Messung von EKG-Intervallen.
Umstellung auf Ethmozine®
Auf der Grundlage theoretischer Überlegungen können Empfehlungen zur Umstellung von Patienten von einem anderen Antiarrhythmikum auf Ethmozine® gegeben werden. Eine vorherige antiarrhythmische Therapie sollte für 1–2 Plasmahalbwertszeiten unterbrochen werden, bevor mit Ethmozine® in den empfohlenen Dosierungen begonnen wird. Bei Patienten, bei denen das Absetzen eines vorherigen Antiarrhythmikums wahrscheinlich zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen führt, wird eine Krankenhauseinweisung empfohlen.
|
Transferiert von |
Beginnen Sie mit Ethmozine® |
|---|---|
|
Chinidin, Disopyramid |
6–12 Stunden nach der letzten Dosis |
|
Procainamid |
3-6 Stunden nach der letzten Dosis |
|
Encainid, Propafenon, Tocainid oder Mexiletin |
8–12 Stunden nach der letzten Dosis |
|
Flecainid |
12–24 Stunden nach der letzten Dosis |
Wie wird Ethmozin verabreicht?
Ethmozine® (Morizinhydrochlorid) ist als ovale, konvexe Filmtabletten wie folgt erhältlich:
|
200 mg (hellgrün): |
Flaschen mit 100 Stück |
(NDC 54092-046-01) |
|
Krankenhauseinheit-Dosiskarton mit 100 Stück |
(NDC 54092-046-52) |
|
|
250 mg (hellorange): |
Flaschen mit 100 Stück |
(NDC 54092-047-01) |
|
Krankenhauseinheit-Dosiskarton mit 100 Stück |
(NDC 54092-047-52) |
|
|
300 mg (hellblau): |
Flaschen mit 100 Stück |
(NDC 54092-048-01) |
|
Krankenhauseinheit-Dosiskarton mit 100 Stück |
(NDC 54092-048-52) |
Bei 25 °C (77 °F) lagern, Abweichungen bis 15–30 °C (59–86 °F) zulässig. [See USP Controlled Room Temperature]
Grafschaft
Hergestellt für
Shire US Inc., 7900 Tanners Gate Drive, Suite 200, Florence, KY 41042 USA
1-800-828-2088, hergestellt in den USA
©2001 Shire US Inc.
US-Patent 3.864.487
046 0117 006 / Rev. 2/02
6322-04 / Februar 2002
| ETHMOZIN Moricizinhydrochlorid-Tablette |
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| ETHMOZIN Moricizinhydrochlorid-Tablette |
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| ETHMOZIN Moricizinhydrochlorid-Tablette |
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| Etikettierer – Shire US Inc. |