Lopressor
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Klinische Studien
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle zur Verwendung erforderlichen Informationen LOPRESSOR sicher und effektiv. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für an LOPRESSOR.
LOPRESSOR (Metoprolol TorteRaß) TfähigS, für Öral use
Erste US-Zulassung: 1992
Indikationen und Verwendung für Lopressor
LOPRESSOR ist ein Betablocker zur Behandlung von:
- Bluthochdruck, um den Blutdruck zu senken. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. (1.1)
- Angina pectoris. (1.2)
- Myokardinfarkt, um das Risiko einer kardiovaskulären Mortalität zu verringern, wenn es in Verbindung mit einer intravenösen Metoprolol-Therapie bei Patienten mit eindeutigem oder vermutetem akutem Myokardinfarkt bei hämodynamisch stabilen Patienten angewendet wird. (1.3)
Dosierung und Verabreichung von Lopressor
- Einmal täglich zu den Mahlzeiten oder nach einer Mahlzeit verabreichen. Je nach Bedarf und Verträglichkeit wöchentlich oder in längeren Abständen titrieren. (2)
- Bluthochdruck: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 100 mg täglich, aufgeteilt in Einzel- oder Teildosen. (2.1)
- Angina Pectoris: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 100 mg täglich, verteilt auf zwei Einzeldosen. (2.2)
- Myokardinfarkt: Die Anfangsdosis hängt von der Verträglichkeit von intravenösem Metoprolol ab, siehe vollständige Verschreibungsinformationen. (2.3)
Darreichungsformen und Stärken
- LOPRESSOR (Metoprololtartrat) Tabletten: 50 mg und 100 mg. (3)
Kontraindikationen
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Produktbestandteile. (4)
- Schwere Bradykardie: Herzblock größer als ersten Grades oder Sick-Sinus-Syndrom ohne Herzschrittmacher. (4)
- Kardiogener Schock oder dekompensierte Herzinsuffizienz. (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Ein abruptes Absetzen kann die Myokardischämie verschlimmern. (5.1)
- Herzinsuffizienz: Es kann zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz kommen. (5.2)
- Bronchospastische Erkrankung: Vermeiden Sie Betablocker. (5.3)
- Phäochromozytom: Therapie mit einem Alphablocker einleiten. (5.4)
- Größere chirurgische Eingriffe: Vermeiden Sie die Einleitung einer hochdosierten Metoprolol-Retardtablette bei Patienten, die sich einer nicht-kardiologischen Operation unterziehen. Brechen Sie die Therapie mit chronischen Betablockern nicht routinemäßig vor einer Operation ab. (5.5, 6.1)
- Diabetes: Kann Symptome einer Hypoglykämie verschleiern. (5.6)
- Thyreotoxikose: Ein abrupter Entzug kann bei Patienten mit Thyreotoxikose einen Schilddrüsensturm auslösen. (5.7)
- Periphere Gefäßerkrankung: Kann die Symptome einer arteriellen Insuffizienz verschlimmern. (5.9)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Die häufigsten Nebenwirkungen: Müdigkeit, Schwindel, Depression, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Hypotonie, Durchfall, Juckreiz, Hautausschlag. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Validus Pharmaceuticals LLC unter 1-866-982-5438 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Katecholaminabbauende Arzneimittel können bei gleichzeitiger Gabe mit Betablockern eine additive Wirkung haben. (7.1)
- Patienten reagieren möglicherweise nicht auf die üblichen Adrenalindosen zur Behandlung allergischer Reaktionen. (7.2)
- CYP2D6-Inhibitoren erhöhen wahrscheinlich die Metoprolol-Konzentration. (7.3)
- Die gleichzeitige Anwendung von Glykosiden, Clonidin sowie Diltiazem und Verapamil mit Betablockern kann das Risiko einer Bradykardie erhöhen. (7.4)
- Betablocker, einschließlich Metoprolol, können die Rebound-Hypertonie verschlimmern, die nach dem Absetzen von Clonidin auftreten kann. (7.4)
Verwendung in bestimmten Populationen
- Leberfunktionsstörung: Erwägen Sie den Beginn der LOPRESSOR-Therapie in niedrigen Dosen und erhöhen Sie die Dosierung schrittweise, um die Therapie zu optimieren, während Sie engmaschig auf unerwünschte Ereignisse achten. (8.6)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 9/2023
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung von Lopressor
1.1 Bluthochdruck
LOPRESSOR ist zur Behandlung von Bluthochdruck bei erwachsenen Patienten zur Senkung des Blutdrucks indiziert. Eine Senkung des Blutdrucks senkt das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl pharmakologischer Klassen, einschließlich Metoprolol, beobachtet.
Die Kontrolle von Bluthochdruck sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetes-Management, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um ihre Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, beispielsweise denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.
Zahlreiche blutdrucksenkende Arzneimittel aus verschiedenen pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen haben in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, dass sie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduzieren, und es kann gefolgert werden, dass es sich um eine Senkung des Blutdrucks und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die maßgeblich für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.
Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdruckwerten größer, sodass selbst geringfügige Reduzierungen schwerer Hypertonie erhebliche Vorteile bringen können. Die relative Risikoreduktion durch Blutdrucksenkung ist bei Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und bei solchen Patienten wäre dies zu erwarten um von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruckziel zu profitieren.
Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe geringere Auswirkungen auf den Blutdruck (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können bei der Auswahl der Therapie hilfreich sein.
LOPRESSOR kann zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln verabreicht werden.
1.2 Angina pectoris
LOPRESSOR ist zur Langzeitbehandlung von Angina pectoris indiziert, um Angina pectoris-Anfälle zu reduzieren und die Belastungstoleranz zu verbessern.
1.3 Myokardinfarkt
Lopressor-Tabletten sind zur Behandlung von hämodynamisch stabilen Patienten mit eindeutigem oder vermutetem akutem Myokardinfarkt indiziert, um die kardiovaskuläre Mortalität zu senken, wenn sie allein oder in Verbindung mit intravenösem Metoprolol angewendet werden.
2. Dosierung und Verabreichung von Lopressor
2.1 Bluthochdruck
Individualisieren Sie die Dosierung von Lopressor-Tabletten. Lopressor-Tabletten sollten zu oder unmittelbar nach den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die übliche Anfangsdosis beträgt 100 mg täglich in Einzel- oder Teildosen. Passen Sie die Dosierung in wöchentlichen (oder längeren) Abständen an, bis eine optimale Blutdrucksenkung erreicht ist. Im Allgemeinen wird die maximale Wirkung einer bestimmten Dosierungsstufe nach einer Woche Therapie sichtbar. Der wirksame Dosierungsbereich von Lopressor-Tabletten liegt zwischen 100 mg und 450 mg pro Tag. Dosierungen über 450 mg pro Tag wurden nicht untersucht. Während eine einmal tägliche Dosierung den Blutdruck den ganzen Tag über senken kann, kann es sein, dass niedrigere Dosen (insbesondere 100 mg) am Ende des 24-Stunden-Zeitraums nicht die volle Wirkung aufrechterhalten. Möglicherweise sind größere oder häufigere Tagesdosen erforderlich. Messen Sie den Blutdruck gegen Ende des Dosierungsintervalls, um festzustellen, ob eine zufriedenstellende Kontrolle den ganzen Tag über aufrechterhalten wird.
2.2 Angina pectoris
Die Dosierung von Lopressor-Tabletten sollte individuell erfolgen. Lopressor-Tabletten sollten zu oder unmittelbar nach den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die übliche Anfangsdosis beträgt 100 mg täglich, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Erhöhen Sie die Dosierung schrittweise in wöchentlichen Abständen, bis ein optimales klinisches Ansprechen erreicht ist oder eine deutliche Verlangsamung der Herzfrequenz eintritt. Der wirksame Dosierungsbereich von Lopressor-Tabletten beträgt 100 bis 400 mg pro Tag. Dosierungen über 400 mg pro Tag wurden nicht untersucht. Wenn die Behandlung abgebrochen werden muss, reduzieren Sie die Dosierung schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen [see Warnings and Precautions (5.1)].
2.3 Myokardinfarkt
Dosierungsanweisungen für die intravenöse Therapie finden Sie in den Verschreibungsinformationen für intravenöses Metoprolol.
Bei Patienten, die die volle intravenöse Dosis vertragen, beginnen Sie mit der Einnahme von 50 mg Lopressor-Tabletten alle 6 Stunden 15 Minuten nach der letzten intravenösen Metoprolol-Dosis und setzen Sie die Behandlung 48 Stunden lang fort. Bei Unverträglichkeit die Dosis auf 25 mg reduzieren und 48 Stunden lang verabreichen. Je nach Verträglichkeit auf eine Erhaltungsdosis von 100 mg zweimal täglich titrieren. Setzen Sie die Therapie mindestens 3 Monate lang fort. Obwohl die Wirksamkeit von Lopressor über einen Zeitraum von 3 Monaten hinaus nicht schlüssig nachgewiesen wurde, deuten Daten aus Studien mit anderen Betablockern darauf hin, dass die Behandlung 1 bis 3 Jahre lang fortgesetzt werden sollte.
3. Darreichungsformen und Stärken
LOPRESSOR wird geliefert als:
50-mg-Tablette – kapselförmig, bikonvex, rosa, mit Bruchkerbe (Aufdruck GEIGY auf einer Seite und 51 zweimal auf der Bruchkerbeseite)
100-mg-Tablette – kapselförmig, bikonvex, hellblau, mit Bruchkerbe (auf einer Seite mit „GEIGY“ und auf der Bruchkerbeseite zweimal mit „71“ bedruckt)
4. Kontraindikationen
LOPRESSOR ist kontraindiziert bei schwerer Bradykardie, Herzblock zweiten oder dritten Grades, kardiogenem Schock, systolischem Blutdruck <100, dekompensierter Herzinsuffizienz, Sick-Sinus-Syndrom (sofern kein permanenter Herzschrittmacher vorhanden ist) und bei Patienten, die darauf überempfindlich sind Bestandteil dieses Produkts.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Abruptes Absetzen der Therapie
Nach abruptem Absetzen der Therapie mit bestimmten Betablockern kam es zu einer Verschlimmerung der Angina pectoris und in einigen Fällen zu einem Myokardinfarkt. Beim Absetzen von chronisch verabreichtem LOPRESSOR, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, reduzieren Sie die Dosierung schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen und überwachen Sie den Patienten. Wenn sich die Angina pectoris deutlich verschlimmert oder sich eine akute koronare Ischämie entwickelt, setzen Sie LOPRESSOR umgehend wieder ein und ergreifen Sie geeignete Maßnahmen zur Behandlung der instabilen Angina pectoris. Warnen Sie Patienten davor, die Therapie ohne den Rat ihres Arztes zu unterbrechen. Da eine koronare Herzkrankheit häufig vorkommt und möglicherweise unerkannt bleibt, sollte bei Patienten, die nur gegen Bluthochdruck behandelt werden, ein abruptes Absetzen von LOPRESSOR vermieden werden.
5.2 Herzinsuffizienz
Während der Dosissteigerung von LOPRESSOR kann es zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz kommen. Wenn solche Symptome auftreten, erhöhen Sie die Diuretika und stellen Sie die klinische Stabilität wieder her, bevor Sie die LOPRESSOR-Dosis erhöhen [see Dosage and Administration (2)]. Es kann erforderlich sein, die LOPRESSOR-Dosis zu verringern oder die Behandlung vorübergehend abzusetzen. Solche Episoden schließen eine anschließende erfolgreiche Titration von LOPRESSOR nicht aus.
5.3 Bronchospastische Erkrankung
Patienten mit bronchospastischer Erkrankung sollten im Allgemeinen keine Betablocker, einschließlich Lopressor, erhalten. Wegen seines relativen Beta1 Allerdings kann LOPRESSOR bei Patienten mit bronchospastischer Erkrankung angewendet werden, die auf andere blutdrucksenkende Behandlungen nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Weil Beta1Da die Selektivität nicht absolut ist, verwenden Sie die niedrigstmögliche LOPRESSOR-Dosis. Bronchodilatatoren, einschließlich Beta2-Agonisten sollten leicht verfügbar sein oder gleichzeitig verabreicht werden [see Dosage and Administration (2)].
5.4 Phäochromozytom
Wenn LOPRESSOR bei einem Phäochromozytom angewendet wird, sollte es in Kombination mit einem Alpha-Blocker und erst nach Einleitung des Alpha-Blockers verabreicht werden. Die alleinige Verabreichung von Betablockern bei Phäochromozytomen wurde mit einem paradoxen Anstieg des Blutdrucks aufgrund der Abschwächung der Beta-vermittelten Vasodilatation im Skelettmuskel in Verbindung gebracht.
5.5 Größere Operation
Vermeiden Sie den Beginn einer hochdosierten Betablocker-Therapie bei Patienten, die sich einer nicht-kardiologischen Operation unterziehen, da eine solche Anwendung bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren mit Bradykardie, Hypotonie, Schlaganfall und Tod in Verbindung gebracht wird.
Eine chronisch verabreichte Betablocker-Therapie sollte nicht routinemäßig vor einer größeren Operation abgesetzt werden. Allerdings kann die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf reflektorische adrenerge Reize zu reagieren, die Risiken einer Vollnarkose und chirurgischer Eingriffe erhöhen.
5.6 Hypoglykämie
Betablocker können Frühwarnzeichen einer Hypoglykämie wie Tachykardie verhindern und das Risiko einer schweren oder anhaltenden Hypoglykämie jederzeit während der Behandlung erhöhen, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Kindern und Patienten, die fasten (d. h. nach einer Operation, nicht essen). regelmäßig oder erbrechen). Wenn eine schwere Hypoglykämie auftritt, sollten die Patienten angewiesen werden, eine Notfallbehandlung in Anspruch zu nehmen. Betablocker können einige der Symptome einer Hypoglykämie hervorrufen, insbesondere Tachykardie.
5.7 Thyreotoxikose
Eine beta-adrenerge Blockade kann bestimmte klinische Anzeichen einer Hyperthyreose, wie z. B. Tachykardie, verschleiern. Ein abruptes Absetzen der Betablockade kann einen Schilddrüsensturm auslösen.
5.8 Risiko anaphylaktischer Reaktionen
Während der Einnahme von Betablockern können Patienten mit einer schweren anaphylaktischen Reaktion auf verschiedene Allergene in der Vorgeschichte stärker auf wiederholte Belastungen reagieren, sei es zufällig, diagnostisch oder therapeutisch. Solche Patienten reagieren möglicherweise nicht auf die üblichen Adrenalindosen zur Behandlung allergischer Reaktionen.
5.9 Periphere Gefäßerkrankung
Betablocker können bei Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung Symptome einer arteriellen Insuffizienz auslösen oder verschlimmern.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Verschlimmerung von Angina pectoris oder Myokardinfarkt [see Warnings and Precautions (5)]
- Verschlechterung der Herzinsuffizienz [see Warnings and Precautions (5)].
- Verschlechterung des AV-Blocks [see Contraindications (4)].
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Bluthochdruck und Angina pectoris
Die meisten Nebenwirkungen waren mild und vorübergehend.
Zentrales Nervensystem: Bei etwa 10 % der Patienten traten Müdigkeit und Schwindel auf. Bei etwa 5 von 100 Patienten wurde über Depressionen berichtet. Es wurde über geistige Verwirrung und Verlust des Kurzzeitgedächtnisses berichtet. Es wurde auch über Kopfschmerzen, Albträume und Schlaflosigkeit berichtet.
Herz-Kreislauf: Bei etwa 3 % der Patienten kam es zu Kurzatmigkeit und Bradykardie. Kalte Extremitäten; arterielle Insuffizienz, meist vom Raynaud-Typ; Herzklopfen; Exazerbationen der Herzinsuffizienz; periphere Ödeme; und Hypotonie wurden bei etwa 1 % der Patienten berichtet. Es wurde auch über Gangrän bei Patienten mit vorbestehenden schweren peripheren Durchblutungsstörungen berichtet. [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.2)].
Atemwege: Bei etwa 1 % der Patienten wurde über pfeifende Atmung (Bronchospasmus) und Atemnot berichtet [see Warnings and Precautions (5.3)]. Es wurde auch über Rhinitis berichtet.
Magen-Darm: Bei etwa 5 % der Patienten kam es zu Durchfall. Bei etwa 1 % der Patienten wurde über Übelkeit, Mundtrockenheit, Magenschmerzen, Verstopfung, Blähungen und Sodbrennen berichtet. Erbrechen kam häufig vor.
Überempfindlich Reaktionen: Bei etwa 5 % der Patienten traten Pruritus oder Hautausschlag auf. Es wurde über Lichtempfindlichkeit und eine Verschlechterung der Psoriasis berichtet.
Verschiedenes: Es wurde über Peyronie-Krankheit, Muskel-Skelett-Schmerzen, verschwommenes Sehen und Tinnitus berichtet.
Herzinfarkt
Im Allgemeinen stimmen die in Studien mit Metoprolol bei Myokardinfarkt beobachteten Nebenwirkungen mit der Erfahrung mit Bluthochdruck und Angina pectoris überein.
In einem randomisierten Vergleich von Lopressor und Placebo bei akutem MI wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
| Lopressor® | Placebo | |
| Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mm Hg) | 27,4 % | 23,2 % |
| Bradykardie (Herzfrequenz < 40 Schläge/Minute) | 15,9 % | 6,7 % |
| Herzblock zweiten oder dritten Grades | 4,7 % | 4,7 % |
| Herzblock ersten Grades (PR ≥ 0,26 Sek.) | 5,3 % | 1,9 % |
| Herzinsuffizienz | 27,5 % | 29,6 % |
6.2 Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von LOPRESSOR nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Zentrales Nervensystem: Reversible psychische Depression, die zur Katatonie führt; ein akutes reversibles Syndrom, das durch Orientierungslosigkeit bezüglich Zeit und Ort, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, emotionale Labilität, leicht getrübte Sinneswahrnehmung und verminderte Leistung bei der Neuropsychometrie gekennzeichnet ist.
Herz-Kreislauf: Verstärkung des AV-Blocks [see Contraindications (4)].
Hämatologische: Agranulozytose, nichtthrombozytopenische Purpura und thrombozytopenische Purpura.
Überempfindliche Reaktionen: Fieber verbunden mit Schmerzen und Halsschmerzen, Laryngospasmus und Atemnot.
Laborbefunde:
Anstieg der Bluttriglyceride, erhöhte Transaminase und Abnahme des High Density Lipoprotein (HDL)
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Katecholaminabbauende Medikamente
Katecholaminabbauende Medikamente (z. B. Reserpin, Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer) können bei gleichzeitiger Gabe mit Betablockern eine additive Wirkung haben. Beobachten Sie Patienten, die mit LOPRESSOR plus einem Katecholaminabbaumittel behandelt werden, auf Anzeichen von Hypotonie oder ausgeprägter Bradykardie, die zu Schwindel, Synkope oder posturaler Hypotonie führen können.
7.2 Adrenalin
Während der Einnahme von Betablockern können Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Vorgeschichte stärker auf wiederholte Reizungen reagieren und möglicherweise nicht auf die üblichen Adrenalindosen zur Behandlung einer allergischen Reaktion ansprechen.
7.3 CYP2D6-Inhibitoren
Es wurde gezeigt, dass Arzneimittel, die starke CYP2D6-Inhibitoren sind, wie Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin und Propafenon, die Metoprolol-Konzentrationen verdoppeln. Es liegen zwar keine Informationen über mäßige oder schwache Inhibitoren vor, doch auch diese erhöhen wahrscheinlich die Metoprolol-Konzentration. Erhöhte Plasmakonzentrationen verringern die Kardioselektivität von Metoprolol [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Überwachen Sie die Patienten genau, wenn die Kombination nicht vermieden werden kann.
7.4 Negative Chronotrope
Digitalisglykoside, Clonidin, Diltiazem und Verapamil verlangsamen die atrioventrikuläre Überleitung und senken die Herzfrequenz. Die gleichzeitige Anwendung mit Betablockern kann das Risiko einer Bradykardie erhöhen.
Wenn Clonidin und ein Betablocker wie Metoprolol gleichzeitig verabreicht werden, müssen Sie den Betablocker einige Tage vor dem schrittweisen Absetzen von Clonidin absetzen, da Betablocker die Rebound-Hypertonie verschlimmern können, die auf das Absetzen von Clonidin folgen kann. Wenn Sie Clonidin durch eine Betablocker-Therapie ersetzen, verschieben Sie die Einführung von Betablockern um mehrere Tage, nachdem die Clonidin-Gabe beendet wurde.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die verfügbaren Daten aus veröffentlichten Beobachtungsstudien haben keinen Zusammenhang zwischen unerwünschten Entwicklungsergebnissen und der Anwendung von Metoprolol durch die Mutter während der Schwangerschaft gezeigt (sehen Daten). Unbehandelter Bluthochdruck und Myokardinfarkt während der Schwangerschaft können zu negativen Folgen für Mutter und Fötus führen (siehe Klinische Überlegungen). In Tierreproduktionsstudien wurde gezeigt, dass Metoprolol bei Ratten bei oralen Dosierungen von 500 mg/kg/Tag, etwa dem 11-fachen der Tagesdosis von 450 mg bei einem 60 kg schweren Patienten mit einer mg, den Postimplantationsverlust erhöht und die Überlebensrate von Neugeborenen verringert /M2 Basis.
Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.
Klinische Überlegung
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fetales Risiko
Bluthochdruck in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, Frühgeburten und Geburtskomplikationen (z. B. die Notwendigkeit eines Kaiserschnitts und postpartale Blutungen). Bluthochdruck erhöht das Risiko einer intrauterinen Wachstumshemmung und eines intrauterinen Todes beim Fötus. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.
Fetale/neonatale Nebenwirkungen
Metoprolol passiert die Plazenta. Neugeborene von Müttern, die während der Schwangerschaft Metoprolol erhalten, können einem Risiko für Hypotonie, Hypoglykämie, Bradykardie und Atemdepression ausgesetzt sein. Beobachten Sie Neugeborene und behandeln Sie sie entsprechend.
Daten
Menschliche Daten
Daten aus veröffentlichten Beobachtungsstudien zeigten keinen Zusammenhang zwischen schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen und der Anwendung von Metoprolol in der Schwangerschaft. In der veröffentlichten Literatur wurden widersprüchliche Ergebnisse zu intrauteriner Wachstumsverzögerung, Frühgeburt und perinataler Mortalität bei der Anwendung von Metoprolol durch die Mutter während der Schwangerschaft gemeldet. Allerdings weisen diese Studien methodische Einschränkungen auf, die eine Interpretation erschweren. Zu den methodischen Einschränkungen zählen das retrospektive Design, die gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente und andere unbereinigte Störfaktoren, die möglicherweise für die Studienergebnisse verantwortlich sind, einschließlich der Grunderkrankung der Mutter. Diese Beobachtungsstudien können ein drogenbedingtes Risiko während der Schwangerschaft nicht eindeutig belegen oder ausschließen.
Tierdaten
Es wurde gezeigt, dass Metoprolol bei Ratten bei oralen Dosierungen von 500 mg/kg/Tag, d2 Grundlage ist die Tagesdosis von 450 mg bei einem 60 kg schweren Patienten.
Es wurden keine fetalen Anomalien beobachtet, wenn trächtige Ratten Metoprolol oral bis zu einer Dosis von 200 mg/kg/Tag erhielten, dh dem Vierfachen der Tagesdosis von 400 mg bei einem 60 kg schweren Patienten.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Begrenzte verfügbare Daten aus der veröffentlichten Literatur belegen, dass Metoprolol in der Muttermilch vorhanden ist. Die geschätzte tägliche Säuglingsdosis von Metoprolol, die über die Muttermilch aufgenommen wird, liegt zwischen 0,05 mg und weniger als 1 mg. Die geschätzte relative Säuglingsdosis betrug 0,5 % bis 2 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter (siehe Daten). Es wurden keine Nebenwirkungen von Metoprolol beim gestillten Säugling festgestellt. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Metoprolol auf die Milchproduktion vor.
Klinische Überlegung
Überwachung auf Nebenwirkungen
Bei einer stillenden Frau, die Metoprolol langsam verstoffwechselt, sollten Sie das gestillte Kind auf Bradykardie und andere Symptome einer Betablockade wie Mund-, Haut- oder Augentrockenheit, Durchfall oder Verstopfung überwachen. In einem Bericht über 6 Mütter, die Metoprolol einnahmen, berichtete keine von Nebenwirkungen bei ihrem gestillten Säugling.
Daten
In wenigen veröffentlichten Fällen wird geschätzt, dass die tägliche Metoprolol-Dosis des Säuglings, die über die Muttermilch aufgenommen wird, zwischen 0,05 mg und weniger als 1 mg liegt.
Bei zwei Frauen, die eine nicht näher bezeichnete Menge Metoprolol einnahmen, wurden nach einer Metoprolol-Dosis Milchproben entnommen. Die geschätzte Menge an Metoprolol und Alpha-Hydroxymetoprolol in der Muttermilch beträgt Berichten zufolge weniger als 2 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter.
In einer kleinen Studie wurde alle 2 bis 3 Stunden über ein Dosierungsintervall hinweg die Muttermilch von drei Müttern (mindestens 3 Monate nach der Geburt) gesammelt, die Metoprolol in einer nicht näher bezeichneten Menge einnahmen. Die durchschnittliche Menge an Metoprolol in der Muttermilch betrug 71,5 µg/Tag (Bereich 17,0 bis 158,7). Die durchschnittliche relative Säuglingsdosis betrug 0,5 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Risikoübersicht
Basierend auf der veröffentlichten Literatur können Betablocker (einschließlich Metoprolol) eine erektile Dysfunktion verursachen und die Beweglichkeit der Spermien hemmen. In Tierfruchtbarkeitsstudien wurde Metoprolol mit reversiblen Nebenwirkungen auf die Spermatogenese in Verbindung gebracht, beginnend bei einer oralen Dosis von 3,5 mg/kg bei Ratten, was einer Dosis von 34 mg/Tag beim Menschen in mg/m entsprechen würde2 Äquivalent, obwohl andere Studien keine Wirkung von Metoprolol auf die Fortpflanzungsleistung männlicher Ratten gezeigt haben.
Bei Ratten wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit aufgrund von Metoprolol beobachtet [see Nonclinical Toxicology (13.1)].
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von LOPRESSOR bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien zu LOPRESSOR bei Bluthochdruck umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen bei Bluthochdruckpatienten haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
In weltweiten klinischen Studien mit Lopressor bei Myokardinfarkten, an denen etwa 478 Patienten über 65 Jahre alt waren (0 über 75 Jahre), wurden keine altersbedingten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt. Andere berichtete klinische Erfahrungen bei Myokardinfarkten haben keine Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
Im Allgemeinen sollte bei älteren Patienten eine niedrige anfängliche Anfangsdosis angewendet werden, da bei ihnen häufiger eine verminderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder andere medikamentöse Therapien auftreten.
8.6 Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien mit LOPRESSOR bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da LOPRESSOR in der Leber verstoffwechselt wird, ist es wahrscheinlich, dass der Metoprolol-Blutspiegel bei schlechter Leberfunktion erheblich ansteigt. Beginnen Sie daher die Therapie mit niedrigeren Dosen als den für eine bestimmte Indikation empfohlenen; Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosis schrittweise erhöht werden.
8.7 Nierenfunktionsstörung
Die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit von Metoprolol bei Patienten mit Nierenversagen unterscheiden sich klinisch nicht wesentlich von denen bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist keine Dosisreduktion erforderlich [see Clinical Pharmacology (12.3)].
10. Überdosierung
Anzeichen und Symptome – Eine Überdosierung von LOPRESSOR kann zu schwerer Bradykardie, Hypotonie und kardiogenem Schock führen. Klinische Symptome können auch sein: atrioventrikulärer Block, Herzinsuffizienz, Bronchospasmus, Hypoxie, Bewusstseinsstörungen/Koma, Übelkeit und Erbrechen.
Behandlung – Erwägen Sie eine intensivmedizinische Behandlung des Patienten. Patienten mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz können anfällig für eine erhebliche hämodynamische Instabilität sein. Eine Überdosierung mit Betablockern kann zu einer erheblichen Resistenz gegen eine Wiederbelebung mit adrenergen Wirkstoffen, einschließlich Beta-Agonisten, führen. Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Metoprolol sind die folgenden Maßnahmen anzuwenden.
Es ist unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse einen sinnvollen Beitrag zur Metoprolol-Elimination leisten wird [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Bradykardie: Bewerten Sie den Bedarf an Atropin, adrenergen stimulierenden Medikamenten oder Herzschrittmachern zur Behandlung von Bradykardie und Erregungsleitungsstörungen.
Hypotonie: Behandeln Sie die zugrunde liegende Bradykardie. Erwägen Sie eine intravenöse Vasopressor-Infusion wie Dopamin oder Noradrenalin.
Herzinsuffizienz und Schock: Kann gegebenenfalls mit geeigneter Volumenexpansion, Injektion von Glucagon (falls erforderlich, gefolgt von einer intravenösen Infusion von Glucagon) und intravenöser Verabreichung von adrenergen Arzneimitteln wie Dobutamin mit α behandelt werden1 Rezeptoragonisten werden bei Vasodilatation zugesetzt.
Bronchospasmus: Kann normalerweise durch Bronchodilatatoren rückgängig gemacht werden.
11. Lopressor-Beschreibung
Lopressor-Tabletten enthalten Metoprololtartrat, ein selektives Beta1-Adrenorezeptorblocker. Metoprololtartrat ist (±)-1-(Isopropylamino)-3-[p-(2-methoxyethyl) phenoxy]-2-Propanol-L-(+)-Tartrat (2:1)-Salz und seine Strukturformel lautet
Metoprololtartrat USP ist ein weißes, praktisch geruchloses, kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 684,82. Es ist sehr gut wasserlöslich; frei löslich in Methylenchlorid, in Chloroform und in Alkohol; schwer löslich in Aceton; und unlöslich in Äther.
Lopressor ist als 50-mg- und 100-mg-Tablette zur oralen Verabreichung erhältlich, die 50 mg bzw. 100 mg Metoprololtartrat enthält.
Inaktiv Zutaten: Tabletten enthalten mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Povidon, Natriumstärkeglykolat. Der Filmüberzug enthält Opadry YS-1-1419 Pink (50-mg-Tabletten) oder Opadry YS-1-4281 Blue (100-mg-Tabletten).
12. Lopressor – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Metoprolol ist ein Beta1-selektiver (kardioselektiver) adrenerger Rezeptorblocker. Dieser bevorzugte Effekt ist jedoch nicht absolut und bei höheren Plasmakonzentrationen hemmt Metoprolol auch Beta2-Adrenorezeptoren, die sich hauptsächlich in der Bronchial- und Gefäßmuskulatur befinden.
Metoprolol hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität und eine membranstabilisierende Aktivität ist nur bei Plasmakonzentrationen nachweisbar, die viel höher sind als für die Betablockade erforderlich. Tier- und Menschenversuche weisen darauf hin, dass Metoprolol die Sinusfrequenz verlangsamt und die AV-Knoten-Überleitung verringert.
Das relative Beta1-Selektivität von Metoprolol wurde durch Folgendes bestätigt: (1) Bei normalen Probanden ist Metoprolol nicht in der Lage, das Beta umzukehren2-vermittelte gefäßerweiternde Wirkung von Adrenalin. Dies steht im Gegensatz zur Wirkung nichtselektiver Betablocker, die die gefäßerweiternde Wirkung von Adrenalin vollständig umkehren. (2) Bei Asthmatikern senkt Metoprolol das FEV1 und FVC deutlich geringer als ein nichtselektiver Betablocker, Propranolol, bei gleichwertigem Beta1-rezeptorblockierende Dosen.
Hypertonie: Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Betablockern ist nicht geklärt. Es wurden jedoch mehrere mögliche Mechanismen vorgeschlagen: (1) kompetitiver Antagonismus von Katecholaminen an peripheren (insbesondere kardialen) adrenergen Neuronenstellen, der zu einer verminderten Herzleistung führt; (2) ein zentraler Effekt, der zu einem verringerten sympathischen Abfluss in die Peripherie führt; und (3) Unterdrückung der Reninaktivität.
Angina pectoris: Indem Metoprolol den durch Katecholamin verursachten Anstieg der Herzfrequenz, der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Myokardkontraktion sowie des Blutdrucks blockiert, verringert es den Sauerstoffbedarf des Herzens bei jeder gegebenen Anstrengungsstufe und macht es so nützlich bei der langfristigen Behandlung von Angina pectoris Brustmuskel.
Herzinsuffizienz: Der genaue Mechanismus für die positive Wirkung von Betablockern bei Herzinsuffizienz ist nicht geklärt.
12.2 Pharmakodynamik
Klinische pharmakologische Studien haben die betablockierende Wirkung von Metoprolol beim Menschen bestätigt, wie gezeigt durch (1) Verringerung der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens in Ruhe und bei Belastung, (2) Verringerung des systolischen Blutdrucks bei Belastung, (3) Hemmung von Isoproterenol-induzierte Tachykardie und (4) Verringerung der reflektororthostatischen Tachykardie.
Der Zusammenhang zwischen dem Metoprololspiegel im Plasma und der Verringerung der Herzfrequenz bei körperlicher Betätigung ist unabhängig von der pharmazeutischen Formulierung. Beta1-Blockierende Wirkungen im Bereich von 30–80 % der maximalen Wirkung (ca. 8–23 % Reduzierung der Herzfrequenz bei körperlicher Betätigung) entsprechen Metoprolol-Plasmakonzentrationen von 30–540 nmol/l. Das relative Beta1-Selektivität von Metoprolol nimmt ab und Blockade von Beta2-Adrenozeptoren nehmen bei Plasmakonzentrationen über 300 nmol/l zu.
Eine signifikante Betablockerwirkung (gemessen an der Verringerung der Herzfrequenz bei körperlicher Betätigung) tritt innerhalb einer Stunde nach oraler Verabreichung auf und ihre Dauer ist dosisabhängig. Beispielsweise trat bei normalen Probanden eine 50-prozentige Verringerung der maximalen Wirkung nach oralen Einzeldosen von 20, 50 und 100 mg nach 3,3, 5,0 bzw. 6,4 Stunden auf. Nach wiederholter oraler Gabe von 100 mg zweimal täglich war nach 12 Stunden eine signifikante Senkung des systolischen Belastungsblutdrucks erkennbar. Wenn das Medikament über einen Zeitraum von 10 Minuten infundiert wurde, wurde bei normalen Freiwilligen die maximale Betablockade nach etwa 20 Minuten erreicht. Eine gleichwertige maximale Betablockerwirkung wird mit oralen und intravenösen Dosen im Verhältnis von etwa 2,5:1 erreicht.
Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen dem Logarithmus der Plasmaspiegel und der Verringerung der Trainingsherzfrequenz. Die blutdrucksenkende Wirkung scheint jedoch nicht mit den Plasmaspiegeln zusammenzuhängen. Aufgrund der unterschiedlichen Plasmaspiegel, die mit einer gegebenen Dosis erreicht werden, und des Fehlens eines konsistenten Zusammenhangs zwischen der blutdrucksenkenden Wirkung und der Dosis erfordert die Auswahl der richtigen Dosierung eine individuelle Titration.
In mehreren Studien an Patienten mit akutem Myokardinfarkt führte die intravenöse und anschließende orale Verabreichung von Lopressor zu einer Verringerung der Herzfrequenz, des systolischen Blutdrucks und des Herzzeitvolumens. Schlagvolumen, diastolischer Blutdruck und enddiastolischer Druck in der Pulmonalarterie blieben unverändert.
12.3 Pharmakokinetik
Absorption: Die geschätzte orale Bioverfügbarkeit von Metoprolol mit sofortiger Freisetzung beträgt etwa 50 %, da der präsystemische Metabolismus sättigbar ist und mit zunehmender Dosis zu einem unverhältnismäßigen Anstieg der Exposition führt.
Verteilung: Metoprolol wird weit verbreitet mit einem berichteten Verteilungsvolumen von 3,2 bis 5,6 l/kg. Etwa 10 % des Metoprolols im Plasma sind an Serumalbumin gebunden. Metoprolol passiert bekanntermaßen die Plazenta und kommt in der Muttermilch vor. Es ist auch bekannt, dass Metoprolol nach oraler Verabreichung die Blut-Hirn-Schranke passiert, und es wurden CSF-Konzentrationen berichtet, die denen im Plasma nahe kommen. Metoprolol ist kein signifikantes P-Glykoprotein-Substrat.
Beseitigung: Die Elimination von Lopressor erfolgt hauptsächlich durch Biotransformation in der Leber. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3 bis 4 Stunden; Bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern kann die Halbwertszeit 7 bis 9 Stunden betragen.
Stoffwechsel: Lopressor wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Metoprolol ist eine razemische Mischung aus R- und S-Enantiomeren und weist bei oraler Verabreichung einen stereoselektiven Metabolismus auf, der vom Oxidationsphänotyp abhängt. CYP2D6 fehlt (schlechte Metabolisierer) bei etwa 8 % der Kaukasier und etwa 2 % der meisten anderen Bevölkerungsgruppen. Schlechte CYP2D6-Metabolisierer weisen um ein Vielfaches höhere Plasmakonzentrationen von Lopressor auf als umfangreiche Metabolisierer mit normaler CYP2D6-Aktivität, wodurch die Kardioselektivität von Lopressor verringert wird.
Ausscheidung
Ungefähr 95 % der Dosis können im Urin wiedergefunden werden. Bei den meisten Probanden (extensive Metabolisierer) werden weniger als 5 % einer oralen Dosis und weniger als 10 % einer intravenösen Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Bei langsamen Metabolisierern können bis zu 30 % bzw. 40 % der oralen bzw. intravenösen Dosen unverändert ausgeschieden werden; Der Rest wird über die Nieren als Metaboliten ausgeschieden, die offenbar keine betablockierende Wirkung haben. Die renale Clearance der Stereoisomere weist bei der renalen Ausscheidung keine Stereoselektivität auf.
Spezifische Populationen
Geriatrische Patienten: Die geriatrische Bevölkerung kann geringfügig höhere Plasmakonzentrationen von Metoprolol aufweisen, was auf einen verringerten Metabolismus des Arzneimittels bei älteren Menschen und eine verringerte Leberdurchblutung zurückzuführen ist. Dieser Anstieg ist jedoch weder klinisch bedeutsam noch therapeutisch relevant.
Nieren Beeinträchtigung: Die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit von Lopressor bei Patienten mit Nierenversagen unterscheiden sich nicht in klinisch signifikantem Maße von denen bei normalen Probanden.
Leberfunktionsstörung: Da das Arzneimittel hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel ausgeschieden wird, kann eine Leberfunktionsstörung Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metoprolol haben.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Metoprolol wird überwiegend durch CYP2D6 metabolisiert. Bei gesunden Probanden mit dem Phänotyp eines umfangreichen CYP2D6-Metabolisierers führte die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Chinidin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, und 200 mg Metoprolol mit sofortiger Freisetzung zu einer Verdreifachung der S-Metoprolol-Konzentration und einer Verdoppelung der Metoprolol-Eliminationshalbwertszeit. Bei vier Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhte die gleichzeitige Gabe von Propafenon 150 mg 3-mal täglich mit schnell freisetzendem Metoprolol 50 mg 3-mal täglich die Metoprolol-Konzentration im Steady-State um das Zwei- bis Fünffache im Vergleich zu Metoprolol allein. Bei exzessiven Metabolisierern, die gleichzeitig CYP2D6-hemmende Medikamente einnehmen, ist der Metoprolol-Blutspiegel (um ein Vielfaches) erhöht, was die Kardioselektivität von Metoprolol verringert [see Drug Interactions (7.2)].
12.5 Pharmakogenomik
CYP2D6 fehlt bei etwa 8 % der Kaukasier (schlechte Metabolisierer) und etwa 2 % der meisten anderen Bevölkerungsgruppen. CYP2D6 kann durch mehrere Medikamente gehemmt werden. Schlechte Metabolisierer von CYP2D6 haben einen (um ein Vielfaches) erhöhten Metoprolol-Blutspiegel, wodurch die Kardioselektivität von Metoprolol verringert wird.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial von Metoprololtartrat zu bewerten. In 2-Jahres-Studien an Ratten bei drei oralen Dosierungen von bis zu 800 mg/kg/Tag (19-mal, bei einer mg/m²).2 Basierend auf der Tagesdosis von 400 mg für einen 60 kg schweren Patienten kam es zu keinem Anstieg der Entwicklung spontan auftretender gutartiger oder bösartiger Neubildungen jeglicher Art. Die einzigen histologischen Veränderungen, die medikamentenbedingt zu sein schienen, waren eine erhöhte Inzidenz einer allgemein milden fokalen Ansammlung von schaumigen Makrophagen in den Lungenalveolen und ein leichter Anstieg der Gallenhyperplasie. In einer 21-monatigen Studie an Schweizer Albino-Mäusen bei drei oralen Dosierungen von bis zu 750 mg/kg/Tag (9-mal, auf einer mg/m²).2 Basierend auf der Tagesdosis von 400 mg für einen 60 kg schweren Patienten) traten gutartige Lungentumoren (kleine Adenome) bei weiblichen Mäusen, die die höchste Dosis erhielten, häufiger auf als bei unbehandelten Kontrolltieren. Es gab keinen Anstieg bösartiger oder vollständiger (gutartiger plus bösartiger) Lungentumoren und auch keine Zunahme der Gesamtinzidenz von Tumoren oder bösartigen Tumoren. Diese 21-monatige Studie wurde an CD-1-Mäusen wiederholt und es wurden bei keinem Tumortyp statistisch oder biologisch signifikante Unterschiede zwischen behandelten Mäusen und Kontrollmäusen beiderlei Geschlechts beobachtet.
Alle an Metoprololtartrat durchgeführten Genotoxizitätstests (eine dominant-letale Studie an Mäusen, Chromosomenstudien an somatischen Zellen, a Salmonellen/Säugetier-Mikrosomen-Mutagenitätstest und ein Kernanomalietest in somatischen Interphase-Kernen) und Metoprololsuccinat (a Salmonellen/Säugetier-Mikrosomen-Mutagenitätstest) waren negativ.
In einer Studie, die an Ratten bei Dosen bis zum 55,5-fachen von 1 mg/m durchgeführt wurde, wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit durch Metoprololtartrat beobachtet2 Grundlage ist die Tagesdosis von 450 mg bei einem 60 kg schweren Patienten.
14. Klinische Studien
14.1 Bluthochdruck
In kontrollierten klinischen Studien hat sich Lopressor als wirksames blutdrucksenkendes Mittel erwiesen, wenn es allein oder als Begleittherapie mit Diuretika vom Thiazid-Typ in Dosierungen von 100 mg bis 450 mg täglich angewendet wird. In kontrollierten, vergleichenden klinischen Studien wurde gezeigt, dass Lopressor ein ebenso wirksames blutdrucksenkendes Mittel ist wie Propranolol, Methyldopa und Diuretika vom Thiazidtyp und in Rücken- und Stehposition gleichermaßen wirksam ist.
14.2 Angina pectoris
In kontrollierten klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Lopressor, wenn es zwei- oder viermal täglich verabreicht wird, ein wirksames antianginöses Mittel ist, das die Anzahl von Angina pectoris-Anfällen reduziert und die Belastungstoleranz erhöht. Die in diesen Studien verwendete Dosierung lag zwischen 100 mg und 400 mg täglich. Eine kontrollierte, vergleichende klinische Studie zeigte, dass Lopressor bei der Behandlung von Angina pectoris nicht von Propranolol zu unterscheiden war.
14.3 Myokardinfarkt
In einer großen (1395 Patienten randomisierten), doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie wurde gezeigt, dass Lopressor die 3-Monats-Mortalität bei Patienten mit Verdacht oder eindeutigem Myokardinfarkt um 36 % senkt.
Die Patienten wurden randomisiert und so bald wie möglich nach ihrer Ankunft im Krankenhaus behandelt, nachdem sich ihr klinischer Zustand stabilisiert und ihr hämodynamischer Status sorgfältig beurteilt worden war. Probanden waren nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie Hypotonie, Bradykardie, periphere Anzeichen eines Schocks und/oder mehr als minimale basale Rasselgeräusche als Anzeichen einer Herzinsuffizienz aufwiesen. Die anfängliche Behandlung bestand aus einer intravenösen, gefolgt von einer oralen Verabreichung von Lopressor oder einem Placebo, verabreicht in einer Koronarstation oder einer vergleichbaren Einheit. Anschließend wurde die orale Erhaltungstherapie mit Lopressor oder Placebo 3 Monate lang fortgesetzt. Nach dieser Doppelblindphase erhielten alle Patienten Lopressor und wurden bis zu einem Jahr nachbeobachtet.
Die mittlere Verzögerung vom Einsetzen der Symptome bis zum Beginn der Therapie betrug sowohl in der Lopressor- als auch in der Placebo-Behandlungsgruppe 8 Stunden. Bei den mit Lopressor behandelten Patienten kam es zu einer vergleichbaren Verringerung der 3-Monats-Mortalität bei den Patienten, die früh (≤ 8 Stunden) behandelt wurden, und bei den Patienten, bei denen die Behandlung später begonnen wurde. Unter Lopressor wurde auch eine signifikante Verringerung der Inzidenz von Kammerflimmern und Brustschmerzen nach anfänglicher intravenöser Therapie beobachtet, und zwar unabhängig vom Zeitraum zwischen dem Auftreten der Symptome und dem Beginn der Therapie.
In dieser Studie erhielten mit Metoprolol behandelte Patienten das Medikament sowohl sehr früh (intravenös) als auch während eines darauffolgenden Zeitraums von drei Monaten, während Placebo-Patienten für diesen Zeitraum keine Betablocker-Behandlung erhielten. Die Studie konnte somit einen Nutzen der gesamten Metoprolol-Therapie nachweisen, kann jedoch den Nutzen einer sehr frühen intravenösen Behandlung nicht vom Nutzen einer späteren Betablocker-Therapie trennen. Da das Gesamtregime jedoch einen klaren positiven Effekt auf das Überleben zeigte, ohne dass es Hinweise auf eine frühe negative Auswirkung auf das Überleben gab, ist das in der Studie verwendete genaue Dosierungsschema ein akzeptables Dosierungsschema. Da der spezifische Nutzen einer sehr frühen Behandlung jedoch noch unklar ist, ist es auch sinnvoll, das Medikament den Patienten zu einem späteren Zeitpunkt oral zu verabreichen, wie es für bestimmte andere Betablocker empfohlen wird.
16. Wie wird Lopressor verabreicht?
Lopressor (Metoprololtartrat) TFähigkeiten
Tabletten 50 mg – kapselförmig, bikonvex, rosa, geritzt (Aufdruck LOPRESSOR auf einer Seite und 458 zweimal auf der geritzten Seite)
Flaschen mit 100………………………………………….………NDC 30698-458-01
Tabletten 100 mg – kapselförmig, bikonvex, hellblau, geritzt (Aufdruck LOPRESSOR auf einer Seite und 459 zweimal auf der geritzten Seite)
Flaschen mit 100 Stück…………………………………………………. NDC 30698-459-01
Lagerung:
Bei 25 °C lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30°C [See USP Controlled Room Temperature]. Vor Feuchtigkeit und Hitze schützen.
In einen dichten, lichtbeständigen Behälter (USP) geben.
17. Informationen zur Patientenberatung
Empfehlen Sie den Patienten, LOPRESSOR regelmäßig und kontinuierlich wie angegeben einzunehmen, vorzugsweise zu oder unmittelbar nach den Mahlzeiten. Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte der Patient nur die nächste geplante Dosis einnehmen (ohne diese zu verdoppeln). Patienten sollten LOPRESSOR nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt unterbrechen oder absetzen.
Raten Sie den Patienten, (1) das Bedienen von Autos und Maschinen oder andere Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, zu vermeiden, bis das Ansprechen des Patienten auf die Therapie mit LOPRESSOR festgestellt wurde; (2) den Arzt zu kontaktieren, wenn Atembeschwerden auftreten; (3) den Arzt oder Zahnarzt vor jeder Art von Operation darüber zu informieren, dass er oder sie LOPRESSOR einnimmt.
Informieren Sie Patienten oder Betreuer darüber, dass das Risiko einer Hypoglykämie besteht, wenn LOPRESSOR an nüchterne oder erbrechende Patienten verabreicht wird. Achten Sie auf Symptome einer Hypoglykämie.
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HAUPTANZEIGEFELD
NDC 30698-458-01
Lopressor
(Metoprololtartrat USP) Tabletten
50 mg
100 Tabletten
Nur Rx
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