Tolterodintartrat ER-Tabletten
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Klinische Studien
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zur Patientenberatung
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
TOlterodintartrat-Tablette, filmbeschichtet
Marlex Pharmaeuticals, Inc.
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Tolterodintartrat-Tabletten
Beschreibung der Tolterodintartrat ER-Tabletten
Tolterodintartrat-Tabletten enthalten Tolterodintartrat. Der aktive Anteil, Tolterodin, ist ein Muskarinrezeptor-Antagonist. Der chemische Name von Tolterodintartrat lautet (R)-2-[3-[bis(1-methylethyl)-amino]1-Phenylpropyl]-4-methylphenol [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1:1) (Salz). Die empirische Formel von Tolterodintartrat lautet C
26H
37NEIN
7und sein Molekulargewicht beträgt 475,6. Die Strukturformel von Tolterodintartrat ist unten dargestellt:
Tolterodintartrat ist ein weißes, kristallines Pulver. Der pKa-Wert beträgt 9,87 und die Löslichkeit in Wasser beträgt 12 mg/ml. Es ist in Methanol löslich, in Ethanol schwer löslich und in Toluol praktisch unlöslich. Der Verteilungskoeffizient (Log D) zwischen n-Octanol und Wasser beträgt 1,83 bei pH 7,3.
Jede Tolterodintartrat-Tablette zur oralen Verabreichung enthält 1 oder 2 mg Tolterodintartrat. Die inaktiven Inhaltsstoffe sind kolloidales Siliciumdioxid, dibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, Hypromellose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglycol, Natriumstärkeglycolat und Titandioxid.
Tolterodintartrat ER-Tabletten – Klinische Pharmakologie
Tolterodin ist ein kompetitiver Muskarinrezeptor-Antagonist. Sowohl die Kontraktion der Harnblase als auch der Speichelfluss werden über cholinerge Muskarinrezeptoren vermittelt.
Nach oraler Verabreichung wird Tolterodin in der Leber metabolisiert, was zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Derivats führt, einem wichtigen pharmakologisch aktiven Metaboliten. Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit, der eine ähnliche antimuskarinische Wirkung wie Tolterodin aufweist, trägt wesentlich zur therapeutischen Wirkung bei. Sowohl Tolterodin als auch der 5-Hydroxymethyl-Metabolit weisen eine hohe Spezifität für Muskarinrezeptoren auf, da beide eine vernachlässigbare Aktivität oder Affinität für andere Neurotransmitterrezeptoren und andere potenzielle zelluläre Ziele wie Kalziumkanäle aufweisen.
Tolterodin hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Blasenfunktion. Bei gesunden Probanden wurden Auswirkungen auf die urodynamischen Parameter vor und 1 und 5 Stunden nach einer Einzeldosis von 6,4 mg Tolterodin mit sofortiger Freisetzung festgestellt. Die Hauptwirkungen von Tolterodin nach 1 und 5 Stunden waren ein Anstieg des Restharns, was auf eine unvollständige Entleerung der Blase zurückzuführen war, und ein Abfall des Detrusordrucks. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer antimuskarinischen Wirkung auf die unteren Harnwege.
Pharmakokinetik
Absorption
In einer Studie mit
14Bei gesunden Probanden, die eine orale Dosis von 5 mg C-Tolterodin-Lösung erhielten, wurden mindestens 77 % der radioaktiv markierten Dosis absorbiert. Die sofortige Freisetzung von Tolterodin wird schnell resorbiert und maximale Serumkonzentrationen (C
max) treten typischerweise innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Dosisverabreichung auf. C
max und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC), die nach der Dosierung von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung bestimmt wird, sind im Bereich von 1 bis 4 mg dosisproportional.
Wirkung von Lebensmitteln
Die Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit von Tolterodin (durchschnittlicher Anstieg um 53 %), hat jedoch keinen Einfluss auf die Spiegel des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten in schnellen Metabolisierern. Es wird nicht erwartet, dass diese Änderung ein Sicherheitsrisiko darstellt und eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.
Verteilung
Tolterodin wird stark an Plasmaproteine gebunden, vor allem an saures α1-Glykoprotein. Die ungebundenen Konzentrationen von Tolterodin betragen durchschnittlich 3,7 % ± 0,13 % über den in klinischen Studien erreichten Konzentrationsbereich. Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit ist nicht weitgehend proteingebunden, wobei die Konzentrationen der ungebundenen Fraktionen durchschnittlich 36 % ± 4,0 % betragen. Das Blut-Serum-Verhältnis von Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten beträgt durchschnittlich 0,6 bzw. 0,8, was darauf hinweist, dass sich diese Verbindungen nicht umfassend in den Erythrozyten verteilen. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin nach Verabreichung einer intravenösen Dosis von 1,28 mg beträgt 113 ± 26,7 l.
Stoffwechsel
Tolterodin wird nach oraler Gabe weitgehend in der Leber metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg beinhaltet die Oxidation der 5-Methylgruppe und wird durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) vermittelt und führt zur Bildung eines pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Der weitere Metabolismus führt zur Bildung der 5-Carbonsäure- und N-dealkylierten 5-Carbonsäure-Metaboliten, die 51 % ± 14 % bzw. 29 % ± 6,3 % der im Urin nachgewiesenen Metaboliten ausmachen.
Variabilität im Stoffwechsel
Einem Teil der Bevölkerung (etwa 7 %) fehlt CYP2D6, das Enzym, das für die Bildung des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten von Tolterodin verantwortlich ist. Der identifizierte Stoffwechselweg für diese Personen („schlechte Metabolisierer“) ist die Dealkylierung über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).
N-dealkyliertes Tolterodin. Der Rest der Bevölkerung wird als „extensive Metabolisierer“ bezeichnet. Pharmakokinetische Studien ergaben, dass Tolterodin bei langsamen Metabolisierern langsamer metabolisiert wird als bei schnellen Metabolisierern. Dies führt zu deutlich höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin und zu vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten.
Ausscheidung
Nach Verabreichung einer oralen Dosis von 5 mg
14Nach Gabe einer C-Tolterodin-Lösung an gesunde Probanden wurden innerhalb von 7 Tagen 77 % der Radioaktivität im Urin und 17 % im Kot wiedergefunden. Weniger als 1 % (<2,5 % bei langsamen Metabolisierern) der Dosis wurde als intaktes Tolterodin und 5 % bis 14 % (<1 % bei langsamen Metabolisierern) als aktiver 5-Hydroxymethyl-Metabolit wiedergefunden.
Eine Zusammenfassung der mittleren (± Standardabweichung) pharmakokinetischen Parameter der sofortigen Freisetzung von Tolterodin und des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei schnellen (EM) und schlechten (PM) Metabolisierern ist in Tabelle 1 aufgeführt. Diese Daten wurden nach Einzel- und Mehrfachdosen von Tolterodin 4 erhalten mg zweimal täglich an 16 gesunde männliche Freiwillige verabreicht (8 EM, 20 Uhr).
Tabelle 1. Zusammenfassung der mittleren (±SD) pharmakokinetischen Parameter von Tolterodin und seinen Aktiv Metabolit (5-hydroxjMethylmetabolit) bei gesunden Freiwilligen
| Tolterodin | 5-Hydroxymethyl MeTabolit | ||||||||
| PheNÖTJa (CYP2D6) |
TMAxt (H) |
CMAX* (µg/L) |
CDurchschn* (µg/L) |
T1/2 (H) |
CL/F (L/h) | TMAxt (H) |
CMAX* (µg/L) |
CDurchschn* (µg/L) |
T1/2 (H) |
| Einzelne Dosis
EM PM |
1,6 ± 1,5
1,4 ± 0,5 |
1,6 ± 1,2
10 ± 4,9 |
0,50 ± 0,35
8,3 ± 4,3 |
2,0 ± 0,7
6,5 ± 1,6 |
534 ± 697
17 ± 7,3 |
1,8 ± 1,4
† |
1,8 ± 0,7
† |
0,62 ± 0,26
† |
3,1 ± 0,7
† |
| Mehrfachdosis
EM PM |
1,2 ± 0,5
1,9 ± 1,0 |
2,6 ± 2,8
19 ± 7,5 |
0,58 ± 0,54
12±5.1 |
2,2 ± 0,4
9,6 ± 1,5 |
415 ± 377
11±4.2 |
1,2 ± 0,5
† |
2,4 ± 1,3
† |
0,92 ± 0,46
† |
.9±0.4
† |
C
max = Maximale Plasmakonzentration; T
MAxt = Zeitpunkt des Auftretens von C
MAxt;
CDurchschn = AveRAGe PlalsMacAnCeNTratioN; T1/2 = TerMichNal elichMInatiÖN HAlf-Leben;
CL/F = ApPAReNT Öral
Spielraum.
EM = Extensive Metabolisierer; PM = schlechte Metabolisierer.
* Parameter wurde von 4 mg auf 2 mg dosisnormalisiert.
† = nicht anwendbar.
Pharmakokinetik in speziellen Populationen
Alter
In Phase-1-Mehrfachdosisstudien, in denen Tolterodin mit sofortiger Freisetzung 4 mg (2 mg zweimal täglich) verabreicht wurde, waren die Serumkonzentrationen von Tolterodin und des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei gesunden älteren Freiwilligen (im Alter von 64 bis 80 Jahren) und gesunden jungen Probanden ähnlich Freiwillige (unter 40 Jahre alt). In einer anderen Phase-1-Studie erhielten ältere Freiwillige (im Alter von 71 bis 81 Jahren) 2 oder 4 mg Tolterodin mit sofortiger Freisetzung (1 oder 2 mg zweimal täglich). Die mittleren Serumkonzentrationen von Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten waren bei diesen älteren Freiwilligen etwa 20 % bzw. 50 % höher als bei jungen gesunden Freiwilligen. In 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 wurden jedoch keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zwischen älteren und jüngeren Patienten unter Tolterodin beobachtet; Daher wird keine Anpassung der Tolterodin-Dosis für ältere Patienten empfohlen (siehe
VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung)
.
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Tolterodin bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.
Geschlecht
Die Pharmakokinetik der sofortigen Freisetzung von Tolterodin und des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten wird nicht vom Geschlecht beeinflusst. Mittleres C
max Die Konzentration von Tolterodin (1,6 µg/L bei Männern gegenüber 2,2 µg/L bei Frauen) und des aktiven 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (2,2 µg/L bei Männern gegenüber 2,5 µg/L bei Frauen) ist bei Männern und Frauen, denen Tolterodin sofort verabreicht wurde, ähnlich 2 mg freisetzen. Die mittleren AUC-Werte von Tolterodin (6,7 µg∙h/L bei Männern gegenüber 7,8 µg∙h/L bei Frauen) und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (10 µg∙h/L bei Männern gegenüber 11 µg∙h/L bei Frauen) betragen auch ähnlich. Die Eliminationshalbwertszeit von Tolterodin beträgt sowohl bei Männern als auch bei Frauen 2,4 Stunden, und die Halbwertszeit des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten beträgt 3,0 Stunden bei Frauen und 3,3 Stunden bei Männern.
Wettrennen
Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse wurden nicht nachgewiesen.
Niereninsuffizienz
Eine Nierenfunktionsstörung kann die Disposition von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung und seinen Metaboliten erheblich verändern. In einer Studie, die an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min durchgeführt wurde, waren die sofortige Tolterodin-Freisetzung und die 5-Hydroxymethyl-Metabolitenspiegel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion etwa zwei- bis dreifach höher als bei gesunden Probanden. Expositionsniveaus anderer Metaboliten von Tolterodin (z. B. Tolterodinsäure,
N-dealkylierte Tolterodinsäure,
N-dealkyliertes Tolterodin und
N-dealkyliertes hydroxyliertes Tolterodin) waren bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant höher (10–30-fach). Die empfohlene Dosierung für Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion beträgt 1 mg Tolterodin zweimal täglich (siehe
VORSICHTSMASSNAHMEN, Allgemein Und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Leberinsuffizienz
Eine Leberfunktionsstörung kann die Disposition für die sofortige Freisetzung von Tolterodin erheblich verändern. In einer an Patienten mit Leberzirrhose durchgeführten Studie war die Eliminationshalbwertszeit von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung bei Patienten mit Leberzirrhose länger (durchschnittlich 7,8 Stunden) als bei gesunden, jungen und älteren Freiwilligen (durchschnittlich 2 bis 4 Stunden). Die Clearance von oral verabreichtem Tolterodin war bei Patienten mit Leberzirrhose wesentlich niedriger (1,0 ± 1,7 l/h/kg) als bei gesunden Probanden (5,7 ± 3,8 l/h/kg). Die empfohlene Dosis für Patienten mit deutlich eingeschränkter Leberfunktion beträgt 1 mg Tolterodin zweimal täglich (siehe
VORSICHTSMASSNAHMEN, Allgemein Und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
Fluoxetin
Fluoxetin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und ein wirksamer Inhibitor der CYP2D6-Aktivität. In einer Studie zur Beurteilung der Wirkung von Fluoxetin auf die Pharmakokinetik von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung und seinen Metaboliten wurde beobachtet, dass Fluoxetin die Metabolisierung von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung in schnellen Metabolisierern signifikant hemmte, was zu einem 4,8-fachen Anstieg der AUC von Tolterodin führte. Es gab einen Rückgang von C um 52 %
max und eine 20-prozentige Abnahme der AUC des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Fluoxetin verändert somit die Pharmakokinetik bei Patienten, die andernfalls umfangreiche Metabolisierer von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung wären, und ähnelt dem pharmakokinetischen Profil bei langsamen Metabolisierern. Die Summe der ungebundenen Serumkonzentrationen von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten ist während der Wechselwirkung nur um 25 % höher. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tolterodin und Fluoxetin ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Andere Arzneimittel, die durch Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden
Die sofortige Freisetzung von Tolterodin verursacht keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die durch die wichtigsten Arzneimittel metabolisierenden CYP-Enzyme metabolisiert werden. In-vivo-Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass die sofortige Freisetzung von Tolterodin nicht zu einer klinisch relevanten Hemmung von CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19 oder 3A4 führt, was durch den fehlenden Einfluss auf die Markermedikamente Koffein, Debrisoquin, S-Warfarin und Omeprazol belegt wird. In-vitro-Daten zeigen, dass die sofortige Freisetzung von Tolterodin in hohen Konzentrationen (Ki 1,05 µM) ein kompetitiver Inhibitor von CYP2D6 ist, während die sofortige Freisetzung von Tolterodin sowie der 5-Hydroxymethyl-Metabolit kein signifikantes Hemmpotenzial gegenüber den anderen Isoenzymen aufweisen.
CYP3A4-Inhibitoren
Die Wirkung einer Tagesdosis von 200 mg Ketoconazol auf die Pharmakokinetik der sofortigen Freisetzung von Tolterodin wurde an 8 gesunden Freiwilligen untersucht, die alle schlechte Metabolisierer waren (siehe).
Pharmakokinetik,Variabilität im Stoffwechsel zur Diskussion der schlechten Metabolisierer). In Gegenwart von Ketoconazol beträgt der mittlere C
max und die AUC von Tolterodin stiegen um das 2- bzw. 2,5-fache. Basierend auf diesen Erkenntnissen können auch andere starke CYP3A-Inhibitoren wie andere Azol-Antimykotika (z. B. Itraconazol, Miconazol) oder Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin) oder Cyclosporin oder Vinblastin zu einem Anstieg der Tolterodin-Plasmakonzentrationen führen (siehe).
VORSICHTSMASSNAHMEN Und
DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Warfarin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Gabe von sofort freisetzendem Tolterodin 4 mg (2 mg zweimal täglich) über 7 Tage und einer Einzeldosis Warfarin 25 mg am Tag 4 keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, die Unterdrückung von Faktor VII oder auf die Pharmakokinetik von Warfarin.
Orale Kontrazeptiva
Tolterodin mit sofortiger Freisetzung 4 mg (2 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg), wie durch die Überwachung von Ethinylestradiol und Levonorgestrel über einen 2-Monats-Zyklus bei gesunden weiblichen Freiwilligen nachgewiesen wurde .
Diuretika
Die gleichzeitige Anwendung von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung bis zu 8 mg (4 mg zweimal täglich) über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen mit Diuretika wie Indapamid, Hydrochlorothiazid, Triamteren, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Methylchlorothiazid oder Furosemid verursachte keine nachteiligen elektrokardiographischen (EKG) Auswirkungen .
Herzelektrophysiologie
Die Wirkung von 2 mg BID und 4 mg BID von Tolterodin mit sofortiger Freisetzung (IR) auf das QT-Intervall wurde in einer 4-Wege-Crossover-, doppelblinden, placebo- und aktivkontrollierten Studie (Moxifloxacin 400 mg QD) an gesunden Männern untersucht (N=25) und weibliche (N=23) Freiwillige im Alter von 18–55 Jahren. Studienfächer [approximately equal representation of CYP2D6 extensive metabolizers (EMs) and poor metabolizers (PMs)] abgeschlossene aufeinanderfolgende 4-tägige Dosierungsperioden mit Moxifloxacin 400 mg einmal täglich, Tolterodin 2 mg zweimal täglich, Tolterodin 4 mg zweimal täglich und Placebo. Die 4 mg BID-Dosis von Tolterodin IR (das Zweifache der höchsten empfohlenen Dosis) wurde gewählt, da diese Dosis zu einer ähnlichen Tolterodin-Exposition führt wie bei der gleichzeitigen Verabreichung von 2 mg Tolterodin BID mit starken CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten, die CYP2D6 langsam metabolisieren (siehe).
VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen). Das QT-Intervall wurde über einen Zeitraum von 12 Stunden nach der Dosierung gemessen, einschließlich des Zeitpunkts der maximalen Plasmakonzentration (T
max) von Tolterodin und im Steady State (Tag 4 der Dosierung).
Tabelle 2 fasst die mittlere Änderung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) vom Ausgangswert zum Steady-State im Vergleich zu Placebo zum Zeitpunkt der Spitzenkonzentrationen von Tolterodin (1 Stunde) und Moxifloxacin (2 Stunde) zusammen. Zur Korrektur des QT-Intervalls für die Herzfrequenz wurden sowohl die Fridericia-Methode (QTcF) als auch eine bevölkerungsspezifische Methode (QTcP) verwendet. Es ist bekannt, dass keine einzelne QT-Korrekturmethode valider ist als andere. Das QT-Intervall wurde manuell und maschinell gemessen, und die Daten von beiden werden präsentiert. Der mittlere Anstieg der Herzfrequenz bei einer Tolterodin-Dosis von 4 mg/Tag betrug in dieser Studie 2,0 Schläge/Minute und 6,3 Schläge/Minute bei 8 mg Tolterodin/Tag. Die Veränderung der Herzfrequenz unter Moxifloxacin betrug 0,5 Schläge/Minute.
| Tabelle 2. Mittelwert (KI) cHange in QTc von bAseline zu steaDy-Zustand (Tag 4 der Dosierung) bei TMAX (relativ zu PlACebo) |
|||||||
| Medikament/Dosis | N | QTcF (mseC) (manuell) | QTcF (mseC) (maschinelle) | QTcP (mseC) (manuell) | QTcP (mseC) (maschinelle) | ||
| TolTähmÖDichne 2 mg 2-mal täglich 1 |
48 | 5.01
(0,28, 9,74) |
1.16
(-2,99, 5,30) |
4.45
(-0,37, 9,26) |
2,00
(-1,81, 5,81) |
||
| TolTähmÖDichne 4 mg BID 1 |
48 | 11.84
(7.11, 16.58) |
5.63
(1,48, 9,77) |
10.31
(5.49, 15.12) |
8.34
(4.53, 12.15) |
||
| Moxifloxacin 400 mg einmal täglich 2 |
45 | 19.26
3 |
8,90
(4.77, 13.03) |
19.10
3 |
9.29
(5.34, 13.24) |
||
1Bei T
MAxt von 1 Stunde; 95 %-Konfidenzintervall
2Bei T
MAxt von 2 Std.; 90 %-Konfidenzintervall
3Die Auswirkung auf das QT-Intervall bei einer 4-tägigen Moxifloxacin-Dosierung in dieser QT-Studie kann größer sein als typischerweise in QT-Studien mit anderen Arzneimitteln beobachtet.
Der Grund für den Unterschied zwischen maschineller und manueller Ablesung des QT-Intervalls ist unklar.
Der QT-Effekt von Tolterodin-Tabletten mit sofortiger Freisetzung schien bei 8 mg/Tag (zweifache therapeutische Dosis) größer zu sein als bei 4 mg/Tag. Die Wirkung von Tolterodin 8 mg/Tag war nicht so groß wie die, die nach vier Tagen therapeutischer Dosierung mit der aktiven Kontrolle Moxifloxacin beobachtet wurde. Allerdings überschnitten sich die Konfidenzintervalle.
Es wurde festgestellt, dass die Wirkung von Tolterodin auf das QT-Intervall mit der Plasmakonzentration von Tolterodin korreliert. In dieser Studie schien es bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern nach der Behandlung mit Tolterodin zu einem größeren Anstieg des QTc-Intervalls zu kommen als bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
Diese Studie war nicht darauf ausgelegt, direkte statistische Vergleiche zwischen Arzneimitteln oder Dosierungen durchzuführen. Nach der internationalen Markteinführung gab es keinen Zusammenhang zwischen Torsade de Pointes und Tolterodintartrat-Tabletten oder Tolterodin-Retardkapseln (siehe).
VORSICHTSMASSNAHMEN, Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung).
Klinische Studien
Tolterodintartrat-Tabletten wurden in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien zur Behandlung einer überaktiven Blase mit Symptomen von Dranginkontinenz, Harndrang und Häufigkeit untersucht. Insgesamt 853 Patienten erhielten zweimal täglich 2 mg Tolterodintartrat und 685 Patienten erhielten Placebo. Die Mehrheit der Patienten waren Kaukasier (95 %) und weiblich (78 %), mit einem Durchschnittsalter von 60 Jahren (Bereich 19 bis 93 Jahre). Bei Studieneintritt hatten fast alle Patienten das Gefühl, einen Harndrang zu verspüren, und die meisten Patienten hatten eine erhöhte Häufigkeit von Miktionen und Dranginkontinenz. Diese Merkmale waren in den Studien in allen Behandlungsgruppen gut ausbalanciert.
Die Wirksamkeitsendpunkte für Studie 007 (siehe Tabelle 3) umfassten die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für:
- Anzahl der Inkontinenzepisoden pro Woche
- Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden (gemittelt über 7 Tage)
- Pro Miktion ausgeschiedenes Urinvolumen (gemittelt über 2 Tage)
Die Wirksamkeitsendpunkte für die Studien 008, 009 und 010 (siehe Tabelle 4) waren mit den oben genannten Endpunkten identisch, mit der Ausnahme, dass die Anzahl der Inkontinenzepisoden pro 24 Stunden (gemittelt über 7 Tage) angegeben wurde.
| Tabelle 3. 95 %-Konfidenzintervalle (KI) für die Differenz zwischen Tolterodintartrat (2 mg 2-mal täglich) und Placebo für die mittlere Veränderung in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert in Studie 007 | ||||
| Tolterodintartrat (SD)
N=514
|
Placebo (SD)
N=508
|
Unterschied (95 %-KI)
|
||
| Anzahl der Inkontinenzepisoden pro Woche | ||||
| Mittlere Grundlinie | 23.2 | 23.3 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -10,6 (17) | -6,9 (15) | -3,7 (-5,7, -1,6) | |
| Anzahl der Miktion pro 24 Stunden | ||||
| Mittlere Grundlinie | 11.1 | 11.3 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -1,7 (3,3) | -1,2 (2,9) | -0,5* (-0,9, -0,1) | |
| Entleertes Volumen pro Miktion (ml) | ||||
| Mittlere Grundlinie | 137 | 136 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | 29 (47) | 14 (41) | 15* (9, 21) | |
SD = Standardabweichung.
* Der Unterschied zwischen Tolterodintartrat und Placebo war statistisch signifikant.
| Tabelle 4. 95 %-Konfidenzintervalle (KI) für die Differenz zwischen Tolterodintartrat (2 mg 2-mal täglich) und Placebo für die mittlere Veränderung in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert in den Studien 008, 009, 010 | ||||
| Studie | Tolterodintartrat (SD)
|
Placebo (SD)
|
Unterschied (95 %-KI)
|
|
| Anzahl der Inkontinenzepisoden pro 24 Stunden | ||||
| 008 | Anzahl der Patienten | 93 | 40 | |
| Mittlere Grundlinie | 2.9 | 3.3 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -1,3 (3,2) | -0,9 (1,5) | 0,5 (-1,3,0,3) | |
| 009 | Anzahl der Patienten | 116 | 55 | |
| Mittlere Grundlinie | 3.6 | 3.5 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -1,7 (2,5) | -1,3 (2,5) | -0,4 (-1,0,0,2) | |
| 010 | Anzahl der Patienten | 90 | 50 | |
| Mittlere Grundlinie | 3.7 | 3.5 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -1,6 (2,4) | -1,1 (2,1) | -0,5 (-1,1,0,1) | |
| Anzahl der Miktion pro 24 Stunden | ||||
| 008 | Anzahl der Patienten | 118 | 56 | |
| Mittlere Grundlinie | 11.5 | 11.7 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -2,7 (3,8) | -1,6 (3,6) | -1,2* (-2,0,-0,4) | |
| 009 | Anzahl der Patienten | 128 | 64 | |
| Mittlere Grundlinie | 11.2 | 11.3 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -2,3 (2,1) | -1,4 (2,8) | -0,9* (-1,5,-0,3) | |
| 010 | Anzahl der Patienten | 108 | 56 | |
| Mittlere Grundlinie | 11.6 | 11.6 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -1,7 (2,3) | -1,4 (2,8) | -0,38 (-1,1,0,3) | |
| Entleertes Volumen pro Miktion (ml) | ||||
| 008 | Anzahl der Patienten | 118 | 56 | |
| Mittlere Grundlinie | 166 | 157 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | 38 (54) | 6 (42) | 32*(18,46) | |
| 009 | Anzahl der Patienten | 129 | 64 | |
| Mittlere Grundlinie | 155 | 158 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | 36 (50) | 10 (47) | 26*(14,38) | |
| 010 | Anzahl der Patienten | 108 | 56 | |
| Mittlere Grundlinie | 155 | 160 | ||
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | 31 (45) | 13 (52) | 18*(4,32) | |
| SD = Standardabweichung. | ||||
| * Der Unterschied zwischen Tolterodintartrat und Placebo war statistisch signifikant | ||||
Indikationen und Verwendung für Tolterodintartrat ER-Tabletten
Tolterodintartrat-Tabletten sind zur Behandlung einer überaktiven Blase mit den Symptomen Dranginkontinenz, Harndrang und Häufigkeit indiziert.
Kontraindikationen
Tolterodintartrat-Tabletten sind bei Patienten mit Harnverhalt, Magenverhalt oder unkontrolliertem Engwinkelglaukom kontraindiziert. Tolterodintartrat ist auch bei Patienten kontraindiziert, die eine Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel oder seine Inhaltsstoffe oder gegen Fesoterodinfumarat-Retardtabletten gezeigt haben, die wie Tolterodintartrat zu 5-Hydroxymethyl-Tolterodin verstoffwechselt werden.
Warnungen
Bei der ersten oder nachfolgenden Gabe von Tolterodintartrat-Tabletten kam es zu Anaphylaxie und Angioödemen, die einen Krankenhausaufenthalt und eine medizinische Notfallbehandlung erforderten. Bei Atembeschwerden, Obstruktion der oberen Atemwege oder Blutdruckabfall sollten Tolterodintartrat-Tabletten abgesetzt und umgehend eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Gefahr von Harnverhalt und Magenverhalt
Tolterodintartrat-Tabletten sollten wegen des Risikos einer Harnretention bei Patienten mit klinisch signifikanter Blasenentleerungsobstruktion und bei Patienten mit obstruktiven Magen-Darm-Erkrankungen, wie z. B. Pylorusstenose, wegen des Risikos einer Magenretention mit Vorsicht angewendet werden (siehe).
KONTRAINDIKATIONEN).
Verminderte gastrointestinale Motilität
Tolterodintartrat sollte wie andere Antimuskarinika bei Patienten mit verminderter Magen-Darm-Motilität mit Vorsicht angewendet werden.
Kontrolliertes Engwinkelglaukom
Bei Patienten, die wegen eines Engwinkelglaukoms behandelt werden, sollte Tolterodintartrat mit Vorsicht angewendet werden.
Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS).
Tolterodintartrat wird mit anticholinergen Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) in Verbindung gebracht, einschließlich Schwindel und Schläfrigkeit (siehe „Nebenwirkungen“). Die Patienten sollten auf Anzeichen einer anticholinergen ZNS-Wirkung überwacht werden, insbesondere nach Beginn der Behandlung oder nach einer Dosiserhöhung. Raten Sie den Patienten, kein Auto zu fahren oder schwere Maschinen zu bedienen, bis die Wirkung des Arzneimittels festgestellt wurde. Wenn bei einem Patienten anticholinerge ZNS-Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
Reduzierte Leber- und Nierenfunktion
Für Patienten mit deutlich eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion beträgt die empfohlene Tolterodin-Dosis 1 mg zweimal täglich (siehe).
KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik in speziellen Populationen).
Myasthenia gravis
Bei Patienten mit Myasthenia gravis, einer Krankheit, die durch eine verminderte cholinerge Aktivität an der neuromuskulären Verbindung gekennzeichnet ist, sollte Tolterodintartrat mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung
In einer Studie zur Wirkung von Tolterodin-Tabletten mit sofortiger Freisetzung auf das QT-Intervall (siehe
KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Herzelektrophysiologie) schien die Wirkung auf das QT-Intervall bei 8 mg/Tag (zweifache therapeutische Dosis) größer zu sein als bei 4 mg/Tag und war bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern (PM) ausgeprägter als bei schnellen Metabolisierern (EMs). Die Wirkung von Tolterodin 8 mg/Tag war nicht so groß wie die, die nach vier Tagen therapeutischer Dosierung mit der aktiven Kontrolle Moxifloxacin beobachtet wurde. Allerdings überschnitten sich die Konfidenzintervalle. Diese Beobachtungen sollten bei klinischen Entscheidungen zur Verschreibung von Tolterodin bei Patienten mit bekannter QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) einnehmen, berücksichtigt werden (siehe).
VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen). In den internationalen Post-Marketing-Erfahrungen gab es keinen Zusammenhang zwischen Torsade de Pointes und Tolterodin-Tartrat-Tabletten oder Tolterodin-Retardkapseln.
Informationen für Patienten
Patienten sollten darüber informiert werden, dass Antimuskarinika wie Tolterodintartrat folgende Wirkungen hervorrufen können: verschwommenes Sehen, Schwindel oder Schläfrigkeit. Den Patienten sollte geraten werden, bei Entscheidungen über potenziell gefährliche Aktivitäten Vorsicht walten zu lassen, bis die Wirkung des Arzneimittels festgestellt wurde.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
CYP3A4-Inhibitoren
Ketoconazol, ein Inhibitor des arzneimittelmetabolisierenden Enzyms CYP3A4, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Tolterodin signifikant, wenn es gleichzeitig an Probanden verabreicht wurde, die schlechte Metabolisierer waren (siehe).
KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Variabilität im Stoffwechsel und Arzneimittelwechselwirkungen). Für Patienten, die Ketoconazol oder andere starke CYP3A4-Inhibitoren wie andere Azol-Antimykotika (z. B. Itraconazol, Miconazol) oder Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin) oder Cyclosporin oder Vinblastin erhalten, beträgt die empfohlene Dosis von Tolterodintartrat 1 mg zweimal täglich (siehe).
DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests
Wechselwirkungen zwischen Tolterodin und Labortests wurden nicht untersucht.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien mit Tolterodin wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei der maximal verträglichen Dosis bei Mäusen (30 mg/kg/Tag), weiblichen Ratten (20 mg/kg/Tag) und männlichen Ratten (30 mg/kg/Tag) betrugen die für Tolterodin erhaltenen AUC-Werte 355, 291 und 462 µg∙h/L. Im Vergleich dazu wird der AUC-Wert beim Menschen für eine zweimal täglich verabreichte 2-mg-Dosis auf schätzungsweise 34 µg∙h/L geschätzt. Somit war die Tolterodin-Exposition in den Kanzerogenitätsstudien 9- bis 14-fach höher als beim Menschen erwartet. Weder bei Mäusen noch bei Ratten wurde eine Zunahme der Tumoren festgestellt.
In einer Reihe von In-vitro-Tests, einschließlich bakterieller Mutationstests (Ames-Test) bei 4 Stämmen von Tolterodin, wurden keine mutagenen Wirkungen festgestellt
Salmonella typhimurium und in 2 Sorten
Escherichia coli, ein Genmutationstest in L5178Y-Maus-Lymphomzellen und Chromosomenaberrationstests in menschlichen Lymphozyten. Tolterodin war auch in vivo im Knochenmark-Mikronukleustest an der Maus negativ.
Bei weiblichen Mäusen, die vor der Paarung und während der Trächtigkeit zwei Wochen lang mit 20 mg/kg/Tag behandelt wurden (entsprechend einem AUC-Wert von etwa 500 µg∙h/L), wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung oder Fruchtbarkeit beobachtet. Basierend auf den AUC-Werten war die systemische Exposition bei Tieren etwa 15-fach höher als beim Menschen. Bei männlichen Mäusen hatte eine Dosis von 30 mg/kg/Tag keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Bei oralen Dosen von 20 mg/kg/Tag (ungefähr das 14-fache der menschlichen Exposition) wurden bei Mäusen keine Anomalien oder Missbildungen beobachtet. Bei Verabreichung in Dosen von 30 bis 40 mg/kg/Tag hat sich gezeigt, dass Tolterodin embryoletal ist, das Gewicht des Fötus verringert und das Auftreten fetaler Anomalien erhöht (Gaumenspalte, Anomalien der Finger, intraabdominale Blutung und verschiedene Anomalien des Skeletts, (hauptsächlich verminderte Ossifikation) bei Mäusen. Bei diesen Dosen waren die AUC-Werte etwa 20- bis 25-fach höher als beim Menschen. Kaninchen, die subkutan mit einer Dosis von 0,8 mg/kg/Tag behandelt wurden, erreichten eine AUC von 100 µg∙h/L, was etwa dreifach höher ist als die, die sich aus der menschlichen Dosis ergibt. Diese Dosis führte zu keiner Embryotoxizität oder Teratogenität. Es liegen keine Studien zu Tolterodin bei schwangeren Frauen vor. Daher sollte Tolterodintartrat während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mutter
Tolterodin geht bei Mäusen in die Milch über. Nachkommen weiblicher Mäuse, die während der Laktationsperiode mit 20 mg Tolterodin/kg/Tag behandelt wurden, zeigten eine leicht verringerte Körpergewichtszunahme. Während der Reifephase nahmen die Nachkommen wieder an Gewicht zu. Es ist nicht bekannt, ob Tolterodin in die Muttermilch übergeht; Daher sollte Tolterodintartrat während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Es sollte entschieden werden, ob das Stillen oder die Einnahme von Tolterodintartrat bei stillenden Müttern zu unterbrechen ist.
Pädiatrische Verwendung
Die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen.
Zwei pädiatrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, 12-wöchige Phase-3-Studien wurden mit Tolterodin-Retardkapseln durchgeführt. Insgesamt wurden 710 pädiatrische Patienten (486 unter Tolterodin-Retardkapseln und 224 unter Placebo) im Alter von 5–10 Jahren mit häufigem Wasserlassen und Dranginkontinenz untersucht. Der Prozentsatz der Patienten mit Harnwegsinfektionen war bei Patienten, die mit Tolterodin-Retardkapseln behandelt wurden, höher (6,6 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (4,5 %). Aggressives, abnormales und hyperaktives Verhalten sowie Aufmerksamkeitsstörungen traten bei 2,9 % der mit Tolterodin-Retardkapseln behandelten Kinder auf, verglichen mit 0,9 % der mit Placebo behandelten Kinder.
Geriatrische Verwendung
Von den 1120 Patienten, die in den vier 12-wöchigen klinischen Studien der Phase 3 mit Tolterodintartrat behandelt wurden, waren 474 (42 %) 65 bis 91 Jahre alt. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet (siehe
KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik in speziellen Populationen).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Das klinische Studienprogramm der Phasen 2 und 3 für Tolterodintartrat-Tabletten umfasste 3071 Patienten, die mit Tolterodintartrat (N=2133) oder Placebo (N=938) behandelt wurden. Die Patienten wurden bis zu 12 Monate lang mit 1, 2, 4 oder 8 mg/Tag behandelt. Es wurden keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Tolterodin aufgrund von Alter, Geschlecht, Rasse oder Stoffwechsel festgestellt.
Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Tolterodintartrat 2 mg zweimal täglich bei 986 Patienten und gegenüber Placebo bei 683 Patienten wider, die 12 Wochen lang in fünf kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 exponiert wurden. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die Informationen zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien bieten jedoch eine Grundlage für die Identifizierung der unerwünschten Ereignisse, die offenbar mit dem Drogenkonsum in Zusammenhang stehen, und für die Schätzung der Häufigkeit.
66 % der Patienten, die zweimal täglich 2 mg Tolterodintartrat erhielten, berichteten über unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu 56 % der Placebo-Patienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die von Patienten berichtet wurden, die Tolterodintartrat erhielten, waren Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Verstopfung, Schwindel und Bauchschmerzen. Mundtrockenheit, Verstopfung, Sehstörungen (Akkommodationsstörungen), Harnverhalt und Xerophthalmie sind zu erwartende Nebenwirkungen von Antimuskarinika.
Mundtrockenheit war das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis bei Patienten, die in den klinischen Phase-3-Studien mit 2 mg Tolterodintartrat zweimal täglich behandelt wurden, und trat bei 34,8 % der mit Tolterodintartrat behandelten Patienten und bei 9,8 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Ein Prozent der mit Tolterodintartrat behandelten Patienten brachen die Behandlung wegen Mundtrockenheit ab.
Die Häufigkeit von Abbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse war in den ersten 4 Behandlungswochen am höchsten. Sieben Prozent der mit 2-mal täglich 2 mg Tolterodintartrat behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab, im Vergleich zu 6 Prozent der Placebo-Patienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Absetzen von Tolterodintartrat führten, waren Schwindel und Kopfschmerzen.
Drei Prozent der mit Tolterodintartrat 2 mg zweimal täglich behandelten Patienten berichteten über ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, verglichen mit 4 Prozent der Placebo-Patienten. Signifikante EKG-Veränderungen in QT und QTc wurden bei Patienten, die in klinischen Studien mit Tolterodintartrat 2 mg zweimal täglich behandelt wurden, nicht nachgewiesen. Tabelle 5 listet die unerwünschten Ereignisse auf, die bei 1 % oder mehr der Patienten berichtet wurden, die in den 12-wöchigen Studien mit 2 mg Tolterodintartrat 2-mal täglich behandelt wurden. Die unerwünschten Ereignisse werden unabhängig von der Ursache gemeldet.
| Tabelle 5. Inzidenz* (%) unerwünschter Ereignisse, die die Placebo-Rate übersteigen und bei >1 % der mit behandelten Patienten berichtet werden Tolterodintartrat TTabletten (2 mg 2-mal täglich) in 12-wöchigen klinischen Phase-3-Studien | |||
| Körper System | Unerwünschtes Ereignis | % Tolterodintartrat
|
% Placebo N=683
|
| Autonomes Nervensystem | Akkommodation abnormal | 2 | 1 |
| trockener Mund | 35 | 10 | |
| Allgemein | Brustschmerzen | 2 | 1 |
| Ermüdung | 4 | 3 | |
| Kopfschmerzen | 7 | 5 | |
| grippeähnliche Symptome | 3 | 2 | |
| Zentraler/peripherer Nerv | Schwindel/Schwindel | 5 | 3 |
| Magen-Darm | Bauchschmerzen | 5 | 3 |
| Verstopfung | 7 | 4 | |
| Durchfall | 4 | 3 | |
| Dyspepsie | 4 | 1 | |
| Urin | Dysurie | 2 | 1 |
| Haut/Anhangsgebilde | trockene Haut | 1 | 0 |
| Bewegungsapparat | Arthralgie | 2 | 1 |
| Vision | Xerophthalmie | 3 | 2 |
| Psychiatrie | Schläfrigkeit | 3 | 2 |
| Stoffwechsel/Ernährung | Gewichtszunahme | 1 | 0 |
| Widerstandsmechanismus | Infektion | 1 | 0 |
*in der nächsten Ganzzahl.
Überwachung nach dem Inverkehrbringen
Die folgenden Ereignisse wurden im Zusammenhang mit der Verwendung von Tolterodin in der weltweiten Erfahrung nach der Markteinführung berichtet:
Allgemein: Anaphylaxie und Angioödem;
Herz-Kreislauf: Tachykardie, Herzklopfen, periphere Ödeme;
Zentrales/peripheres Nervensystem: Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit, Gedächtnisstörungen, Halluzinationen.
Berichte über eine Verschlimmerung von Demenzsymptomen (z. B. Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit, Wahnvorstellungen) wurden nach Beginn der Tolterodin-Therapie bei Patienten berichtet, die Cholinesterasehemmer zur Behandlung von Demenz einnahmen.
Da diese spontan gemeldeten Ereignisse aus der weltweiten Erfahrung nach der Markteinführung stammen, können die Häufigkeit der Ereignisse und die Rolle von Tolterodin bei ihrer Verursachung nicht zuverlässig bestimmt werden.
Überdosierung
Ein 27 Monate altes Kind, das 5 bis 7 2 mg Tolterodintartrat-Tabletten einnahm, wurde mit einer Aktivkohlesuspension behandelt und über Nacht mit Symptomen von Mundtrockenheit ins Krankenhaus eingeliefert. Das Kind erholte sich vollständig.
Management einer Überdosierung
Eine Überdosierung von Tolterodintartrat kann möglicherweise zu schweren zentralen anticholinergen Wirkungen führen und sollte entsprechend behandelt werden.
Im Falle einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Bei Hunden wurden bei einer suprapharmakologischen Dosis von 4,5 mg/kg Veränderungen im QT-Intervall (leichte Verlängerung von 10 % bis 20 %) beobachtet, was etwa 68-mal höher ist als die empfohlene Dosis beim Menschen. In klinischen Studien mit normalen Probanden und Patienten wurde bei sofortiger Freisetzung von Tolterodin bei Dosen von bis zu 8 mg (4 mg zweimal täglich) eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet und höhere Dosen wurden nicht bewertet (siehe).
VORSICHTSMASSNAHMEN, Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung).
Dosierung und Verabreichung von Tolterodintartrat ER-Tabletten
Die empfohlene Anfangsdosis von Tolterodintartrat-Tabletten beträgt 2 mg zweimal täglich. Abhängig vom individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis auf 1 mg zweimal täglich gesenkt werden. Für Patienten mit deutlich eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion oder die derzeit Arzneimittel einnehmen, die starke CYP3A4-Inhibitoren sind, beträgt die empfohlene Dosis von Tolterodintartrat 1 mg zweimal täglich (siehe).
VORSICHTSMASSNAHMEN, Allgemein, VORSICHTSMASSNAHMEN, eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion, Und
VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen).
Wie werden Tolterodintartrat ER-Tabletten geliefert?
Tolterodintartrat TTabletten 1 mg (Weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „IT 89“ auf einer Seite, die andere Seite ist glatt.) und
TOlterodintartrat TTabletten 2 mg (Weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „IT 90“ auf einer Seite, die andere Seite ist glatt.) werden wie folgt geliefert:
Flaschen mit 60 Stück
1 mg NDC 10135-0706-60
2 mg NDC 10135-0707-60
Flaschen mit 500 Stück
1 mg NDC 10135-0706-05
2 mg NDC 10135-0707-05
Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15–30°C (59–86°F) [see USP Controlled Room Temperature] (DTL).
Hergestellt für und vertrieben von:
Marlex Pharmaceuticals, Inc.
New Castle, DE 19720
Rev. 7/20 IT
INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN
Tolterodintartrat (Tolterodintartrat-Tabletten)
Lesen Sie die mitgelieferten Patienteninformationen TOlterodintartrat bevor Sie es verwenden und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Packungsbeilage ersetzt nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihre Erkrankung oder Ihre Behandlung. Nur Ihr Arzt kann feststellen, ob eine Behandlung mit erfolgt TOlterodintartrat ist das Richtige für Sie.
Was ist TOlterodintartrat?
Tolterodintartrat ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel für
Erwachsene zur Behandlung der folgenden Symptome aufgrund einer Erkrankung namens:
überaktive Blase:
- Dranginkontinenz: starker Harndrang mit Auslaufen oder Einnässen
- Dringlichkeit: ein starkes Bedürfnis, sofort zu urinieren
- Häufigkeit: häufiges Wasserlassen
DETROL LA (Tolterodintartrat-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) half bei Untersuchungen an Kindern nicht bei den Symptomen einer überaktiven Blase.
Was ist eine überaktive Blase?
Eine überaktive Blase entsteht, wenn Sie Ihre Blasenmuskulatur nicht kontrollieren können. Wenn sich der Muskel zu häufig zusammenzieht oder nicht kontrolliert werden kann, treten Symptome einer überaktiven Blase auf, die sich aus Harnverlust (Dranginkontinenz), sofortigem Harndrang (Drang) und häufigem Harndrang (Häufigkeit) zusammensetzen.
Wer sollte nicht nehmen TOlterodintartrat?
Nehmen Sie Tolterodintartrat nicht ein, wenn Sie:
- Sie können Ihre Blase nicht entleeren (Harnverhalt)
- Eine verzögerte oder langsame Entleerung Ihres Magens (Magenretention)
- Sie haben ein Augenproblem, das als „unkontrolliertes Engwinkelglaukom“ bezeichnet wird.
- Sie allergisch gegen Tolterodintartrat oder einen seiner Inhaltsstoffe sind. Eine vollständige Liste der Zutaten finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage
- Sie allergisch gegen TOVIAZ sind, das Fesoterodin enthält.
Was sollte ich meinem Arzt sagen, bevor ich anfange? TOlterodintartrat?
Bevor Sie mit der Einnahme von Tolterodintartrat beginnen, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre medizinischen und sonstigen Beschwerden, die sich auf die Anwendung von Tolterodintartrat auswirken können, einschließlich:
- Magen- oder Darmprobleme oder Probleme mit Verstopfung
- Probleme beim Entleeren Ihrer Blase oder wenn Sie einen schwachen Urinstrahl haben
- Behandlung eines Augenproblems namens Engwinkelglaukom
- Leberprobleme
- Nierenprobleme
- Eine Erkrankung namens Myasthenia gravis
- Wenn Sie oder ein Familienmitglied an einer seltenen Herzerkrankung namens QT-Verlängerung (langes QT-Syndrom) leiden.
- Wenn Sie schwanger sind oder versuchen, schwanger zu werden. Es ist nicht bekannt, ob Tolterodintartrat Ihrem ungeborenen Kind schaden könnte.
- Wenn Sie stillen. Es ist nicht bekannt, ob Tolterodintartrat in die Muttermilch übergeht oder ob es Ihrem Baby schaden kann. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie Ihr Baby am besten ernähren können, wenn Sie Tolterodintartrat einnehmen.
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, Vitamine und Kräuterzusätze. Andere Arzneimittel können die Art und Weise beeinflussen, wie Ihr Körper mit Tolterodintartrat umgeht. Ihr Arzt wird möglicherweise eine niedrigere Dosis Tolterodintartrat anwenden, wenn Sie Folgendes einnehmen:
- Bestimmte Arzneimittel gegen Pilz- oder Hefeinfektionen
- Bestimmte Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen
- Sandimmune® (Cyclosporin) oder Velban® (Vinblastin)
Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker nach einer Liste dieser Arzneimittel.
Informieren Sie sich über die Medikamente, die Sie einnehmen. Führen Sie eine Liste mit sich, die Sie Ihrem Arzt oder Apotheker vorlegen können, wenn Sie ein neues Arzneimittel erhalten.
Wie soll ich es nehmen? TOlterodintartrat?
- Nehmen Sie Tolterodintartrat genau nach Anweisung Ihres Arztes ein.
- Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viele Tolterodintartrat-Tabletten Sie einnehmen sollen und wann.
- Ändern Sie Ihre Dosis nicht, es sei denn, Ihr Arzt fordert Sie dazu auf.
- Sie können Tolterodintartrat mit oder ohne Nahrung einnehmen.
- Nehmen Sie Tolterodintartrat jeden Tag zur gleichen Zeit ein.
- Wenn Sie eine Dosis Tolterodintartrat vergessen haben, nehmen Sie einfach Ihre nächste reguläre Dosis zum nächsten regulären Zeitpunkt ein. Versuchen Sie nicht, die vergessene Dosis nachzuholen.
- Wenn Sie zu viel Tolterodintartrat eingenommen haben, rufen Sie sofort Ihren Arzt an oder gehen Sie in die Notaufnahme des Krankenhauses.
Was sollte ich bei der Einnahme vermeiden? TOlterodintartrat?
Arzneimittel wie Tolterodintartrat können verschwommenes Sehen, Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Führen Sie kein Fahrzeug, bedienen Sie keine Maschinen und üben Sie keine anderen gefährlichen Tätigkeiten aus, bis Sie wissen, wie sich Tolterodintartrat auf Sie auswirkt.
Welche Nebenwirkungen sind möglich? TOlterodintartrat?
Tolterodintartrat kann allergische Reaktionen hervorrufen, die schwerwiegend sein können. Zu den Symptomen einer schweren allergischen Reaktion können Schwellungen im Gesicht, der Lippen, des Rachens oder der Zunge gehören. Wenn bei Ihnen diese Symptome auftreten, sollten Sie die Einnahme von Tolterodintartrat abbrechen und sofort einen Notarzt aufsuchen.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Tolterodintartrat sind:
- Trockener Mund
- Schwindel
- Kopfschmerzen
- Magenschmerzen
- Verstopfung
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die Sie stören oder nicht verschwinden.
Dies sind nicht alle Nebenwirkungen von Tolterodintartrat. Für eine vollständige Liste fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.
Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können der FDA Nebenwirkungen unter 1-800-FDA-1088 melden.
Wie lagere ich TOlterodintartrat?
- Lagern Sie Tolterodintartrat bei Raumtemperatur (59 bis 86 °F).
- Bewahren Sie es an einem trockenen Ort auf.
Halten TOlterodintartrat und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Allgemeine Informationen zu TOlterodintartratManchmal werden Medikamente für Erkrankungen verschrieben, die nicht in der Packungsbeilage aufgeführt sind. Wenden Sie Tolterodintartrat nur nach Anweisung Ihres Arztes an. Geben Sie Tolterodintartrat nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden.
Diese Packungsbeilage fasst die wichtigsten Informationen zu Tolterodintartrat zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu Tolterodintartrat bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.
Was sind die Zutaten? TOlterodintartrat?
Wirksame Bestandteile: Tolterodintartrat
Inaktive Zutaten: kolloidales Siliciumdioxid, dibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, Hypromellose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglycol, Natriumstärkeglycolat und Titandioxid.
Hergestellt für und vertrieben von:
Marlex Pharmaceuticals, Inc.
New Castle, DE 19720
Rev. 7/20 IT
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 1 mg Stärke
NDC 10135-0706-60
60 Tabletten
Tolterodintartrat-Tabletten
1 mg
Nur Rx
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 1 mg Stärke
NDC 10135-0706-05
500 Tabletten
Tolterodintartrat-Tabletten
1 mg
Nur Rx
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 2 mg Stärke
NDC 10135-0707-60
60 Tabletten
Tolterodintartrat-Tabletten
2 mg
Nur Rx
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 2 mg Stärke
NDC 10135-0707-05
500 Tabletten
Tolterodintartrat-Tabletten
2 mg
Nur Rx
| TOLTERODINTARTRAT Tolterodintartrat-Tablette, verlängerte Wirkstofffreisetzung |
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| TOLTERODINTARTRAT Tolterodintartrat-Tablette, verlängerte Wirkstofffreisetzung |
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| Etikettierer – Marlex Pharmaceuticals Inc (782540215) |