Fluvastatin-Kapseln
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Verweise
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von FLUVASTATIN-KAPSELN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für FLUVASTATIN-KAPSELN an.
FLUVASTATIN-Kapseln zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1993
Indikationen und Verwendung für Fluvastatin-Kapseln
Fluvastatin-Kapseln sind ein HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin), der als Zusatztherapie zu einer Diät angezeigt ist, um:
- Reduzieren Sie erhöhte TC-, LDL-C-, Apo B- und TG-Werte und erhöhen Sie HDL-C bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie (1.1)
- Reduzieren Sie erhöhte TC-, LDL-C- und Apo B-Spiegel bei Jungen und Mädchen nach der Menarchie im Alter von 10 bis 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nachdem ein adäquater Versuch einer Diättherapie fehlgeschlagen ist (1.1).)
- Reduzieren Sie das Risiko einer Revaskularisierung bei Patienten mit klinisch offensichtlicher KHK (1.2)
- Verlangsamen Sie das Fortschreiten der Atherosklerose bei Patienten mit KHK (1.2)
Nutzungsbeschränkungen:
- Fluvastatin-Kapseln wurden nicht bei Erkrankungen untersucht, bei denen die Hauptanomalie eine Erhöhung der Chylomikronen, VLDL oder IDL ist (d. h. Hyperlipoproteinämie Typ I, III, IV oder V). (1.3)
Dosierung und Anwendung von Fluvastatin-Kapseln
- Dosisbereich: 20 mg bis 80 mg/Tag (2.1)
- Fluvastatin-Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. (2.1)
- Öffnen Sie Fluvastatin-Kapseln vor der Verabreichung nicht (2.1).
- Erwachsene: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40 mg bis 80 mg (verabreicht als eine Fluvastatin-Kapsel, 40 mg zweimal täglich) (2.2)
- Nehmen Sie nicht zwei Fluvastatin-Kapseln zu je 40 mg gleichzeitig ein
- Kinder mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (im Alter von 10 bis einschließlich 16 Jahren): Die empfohlene Anfangsdosis ist Fluvastatin-Kapsel, 20 mg einmal täglich (2,3)
Darreichungsformen und Stärken
Kapseln: 20 mg, 40 mg (3)
Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile dieses Arzneimittels (4)
- Aktive Lebererkrankung oder unerklärlicher, anhaltender Anstieg der Serumtransaminasen (4, 5,3)
- Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten (4, 8.1)
- Stillende Mütter (4, 8,3)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur (z. B. Myopathie und Rhabdomyolyse): Die Risiken steigen mit zunehmendem Alter (≥ 65), unkontrollierter Hypothyreose, eingeschränkter Nierenfunktion und der Kombination mit Ciclosporin oder Gemfibrozil. Raten Sie den Patienten, ungeklärte und/oder anhaltende Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend ihrem Arzt zu melden und Fluvastatin abzusetzen, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. (5.1, 8.5, 8.7)
- Patienten sollten angewiesen werden, alle Symptome einer Myopathie unverzüglich zu melden. Die Therapie mit Fluvastatin-Kapseln sollte abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird (5.1).
- Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM): Es gab seltene Berichte über IMNM, eine Autoimmunmyopathie, die mit der Einnahme von Statinen in Zusammenhang steht. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und Erhöhung Serumkreatin Kinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleibt; positiver Anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper; Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie; und Besserung mit Immunsuppressiva. (5.2)
- Anomalien der Leberenzyme: Es kann zu anhaltenden Erhöhungen der Lebertransaminasen kommen. Überprüfen Sie die Leberenzymwerte vor Beginn der Therapie und danach bei klinischer Indikation (5.3).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (Rate ≥ 2 % und > Placebo) sind: Kopfschmerzen, Dyspepsie, Myalgie, Bauchschmerzen und Übelkeit (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Teva Pharmaceuticals USA, Inc. unter 1-888-838-2872 oder bei der FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Cyclosporin: Die Kombination erhöht die Fluvastatin-Exposition. Begrenzen Sie die Fluvastatin-Dosis auf 20 mg (2,4, 7,1).
- Fluconazol: Die Kombination erhöht die Fluvastatin-Exposition. Begrenzen Sie die Fluvastatin-Dosis auf 20 mg (2,5, 7,2).
- Begleitende lipidsenkende Therapien: Die Verwendung mit Fibraten oder lipidmodifizierenden Dosen (≥ 1 g/Tag) von Niacin erhöht das Risiko nachteiliger Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur. Bei der Verschreibung von Fluvastatin ist Vorsicht geboten (5.1, 7.3, 7.4)
- Glyburid: Überwachen Sie den Blutzuckerspiegel, wenn die Fluvastatin-Dosis geändert wird (7)
- Phenytoin: Überwachen Sie den Plasma-Phenytoinspiegel, wenn die Fluvastatin-Behandlung begonnen oder die Dosierung geändert wird (7)
- Warfarin- und Cumarin-Derivate: Überwachen Sie die Prothrombinzeiten, wenn die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin begonnen, abgesetzt oder die Dosierung geändert wird (7)
Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.
Überarbeitet: 8/2020
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung von Fluvastatin-Kapseln
Die Therapie mit lipidverändernden Wirkstoffen sollte nur ein Bestandteil einer Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen sein, bei denen das Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen aufgrund von Hypercholesterinämie deutlich erhöht ist. Eine medikamentöse Therapie ist als Ergänzung zu einer Diät angezeigt, wenn die Reaktion auf eine Diät mit eingeschränktem Gehalt an gesättigten Fettsäuren und Cholesterin sowie andere nicht-pharmakologische Maßnahmen allein unzureichend war.
1.1 Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nichtfamiliäre) und gemischte Dyslipidämie
Fluvastatin-Kapseln sind angezeigt
- als Ergänzung zu einer Diät, um erhöhte Werte für Gesamtcholesterin (Total-C), Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), Triglycerid (TG) und Apolipoprotein B (Apo B) zu senken und um High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL) zu erhöhen -C) bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIa und IIb).
- als Ergänzung zu einer Diät zur Senkung der Gesamt-C-, LDL-C- und Apo-B-Spiegel bei heranwachsenden Jungen und heranwachsenden Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der Menarche im Alter von 10 bis 16 Jahren an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und den folgenden Befunden leiden sind anwesend:
- LDL-C bleibt ≥ 190 mg/dL oder
- LDL-C bleibt ≥ 160 mg/dl und:
- Es gibt eine positive Familienanamnese für vorzeitige Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder
- zwei oder mehr andere Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorliegen
Die NCEP-Klassifikation der Cholesterinwerte bei pädiatrischen Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von Hypercholesterinämie oder vorzeitiger Herz-Kreislauf-Erkrankung ist nachstehend zusammengefasst.
|
Kategorie |
Gesamt-C (mg/dl) |
LDL-C (mg/dl) |
|
Akzeptabel |
< 170 |
< 110 |
|
Grenze |
170 bis 199 |
110 bis 129 |
|
Hoch |
≥ 200 |
≥ 130 |
Kinder, die im Jugendalter mit Fluvastatin behandelt werden, sollten im Erwachsenenalter erneut untersucht und entsprechende Änderungen an ihrem cholesterinsenkenden Regime vorgenommen werden, um die Behandlungsziele für Erwachsene zu erreichen.
1.2 Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Bei Patienten mit klinisch offensichtlicher koronarer Herzkrankheit sind Fluvastatin-Kapseln angezeigt zur:
- Reduzieren Sie das Risiko einer koronaren Revaskularisierung
- verlangsamen das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose
1.3 Nutzungsbeschränkungen
Fluvastatin-Kapseln wurden nicht bei Erkrankungen untersucht, bei denen die Hauptanomalie eine Erhöhung der Chylomikronen, VLDL oder IDL ist (d. h. Hyperlipoproteinämie Typ I, III, IV oder V).
2. Dosierung und Anwendung von Fluvastatin-Kapseln
2.1 Allgemeine Dosierungsinformationen
Dosisbereich: 20 mg bis 80 mg/Tag.
Fluvastatin-Kapseln können oral als Einzeldosis mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Öffnen Sie Fluvastatin-Kapseln vor der Verabreichung nicht.
Nehmen Sie nicht zwei Fluvastatin-Kapseln zu je 40 mg gleichzeitig ein.
Da sich die maximale Wirkung einer gegebenen Dosis innerhalb von 4 Wochen zeigt, sollten zu diesem Zeitpunkt regelmäßige Lipidbestimmungen durchgeführt und die Dosierung entsprechend dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie und etablierten Behandlungsrichtlinien angepasst werden.
Für Patienten, die eine LDL-C-Senkung auf einen Zielwert von ≥ 25 % benötigen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 40 mg als eine Kapsel am Abend oder 80 mg in aufgeteilten Dosen der 40-mg-Kapsel zweimal täglich. Bei Patienten, die eine LDL-C-Senkung auf einen Zielwert von < 25 % benötigen, kann eine Anfangsdosis von 20 mg angewendet werden.
2.2 Erwachsene Patienten mit Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) und gemischter Dyslipidämie
Erwachsene Patienten können mit der Einnahme von Fluvastatin-Kapseln begonnen werden. Die empfohlene Anfangsdosis für Fluvastatin-Kapseln beträgt eine 40-mg-Kapsel abends oder eine Fluvastatin-Kapsel 40 mg zweimal täglich. Nehmen Sie nicht zwei Fluvastatin-Kapseln zu je 40 mg gleichzeitig ein.
2.3 Pädiatrische Patienten (10 bis 16 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine Fluvastatin-Kapsel, 20 mg. Dosisanpassungen bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg Fluvastatin-Kapseln zweimal täglich sollten in Abständen von 6 Wochen vorgenommen werden. Die Dosierung sollte je nach Therapieziel individuell angepasst werden [see NCEP Pediatric Panel Guidelines and CLINICAL STUDIES (14)]1.
1 National Cholesterol Education Program (NCEP): Höhepunkte des Berichts des Expertengremiums zum Blutcholesterinspiegel bei Kindern und Jugendlichen. Pädiatrie. 89(3):495-501. 1992.
2.4 Verwendung mit Cyclosporin
Bei Patienten, die Ciclosporin einnehmen, darf eine Dosis von 20 mg zweimal täglich Fluvastatin-Kapseln nicht überschritten werden [see Drug Interactions (7.1)].
2.5 Verwendung mit Fluconazol
Bei Patienten, die Fluconazol einnehmen, darf eine Dosis von 20 mg zweimal täglich Fluvastatin-Kapseln nicht überschritten werden [see Drug Interactions (7.2)].
3. Darreichungsformen und Stärken
- 20 mg sind Hartgelatinekapseln mit elfenbeinfarbenem, undurchsichtigem Unterteil und rosafarbener, undurchsichtiger Kappe, gefüllt mit einem cremefarbenen bis gelblichen Pulver mit kleinen Agglomeraten. Kappe mit Aufdruck „TEVA“ und Körper mit Aufdruck „7442“.
- 40 mg sind Hartgelatinekapseln mit gelbem, undurchsichtigem Unterteil und rosa, undurchsichtigem Oberteil, gefüllt mit einem cremefarbenen bis gelblichen Pulver mit kleinen Agglomeraten. Kappe mit Aufdruck „TEVA“ und Körper mit Aufdruck „7443“.
4. Kontraindikationen
4.1 Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile dieses Arzneimittels
Fluvastatin-Kapseln sind bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile dieses Arzneimittels kontraindiziert.
4.2 Aktive Lebererkrankung
Fluvastatin-Kapseln sind bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten, anhaltenden Erhöhungen der Serumtransaminasen kontraindiziert [see Warnings and Precautions (5.3)].
4.3 Schwangerschaft
Fluvastatin-Kapseln sind bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, kontraindiziert. Serumcholesterin und Triglyceride steigen während einer normalen Schwangerschaft an und Cholesterin oder Cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Fluvastatin-Kapseln können bei schwangeren Frauen zu Schäden am Fötus führen. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das Absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte kaum Auswirkungen auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben.
Fluvastatin-Kapseln sollten Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn bei diesen Patientinnen eine Schwangerschaft höchst unwahrscheinlich ist und sie über die möglichen Gefahren aufgeklärt wurden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollten die Fluvastatin-Kapseln abgesetzt und die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden [see Use in Specific Populations (8.1)].
4.4 Stillende Mütter
Fluvastatin geht in die Muttermilch von Tieren über und da HMG-CoA-Reduktasehemmer bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen können, sollte Frauen, die eine Behandlung mit Fluvastatin-Kapseln benötigen, davon abgeraten werden, ihre Säuglinge zu stillen [see Use in Specific Populations (8.3)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Skelettmuskel
Bei Fluvastatin-Kapseln und anderen Arzneimitteln dieser Klasse wurde über Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen als Folge einer Myoglobinurie berichtet.
Fluvastatin-Kapseln sollten bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie mit Vorsicht verschrieben werden. Zu diesen Faktoren gehören fortgeschrittenes Alter (> 65 Jahre), Nierenfunktionsstörung und unzureichend behandelte Hypothyreose.
Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse mit Statinen ist bei gleichzeitiger Therapie mit Ciclosporin, Erythromycin, Fibraten oder Niacin erhöht. In einer klinischen Studie mit 74 Patienten, die mit Fluvastatin-Natrium zusammen mit Niacin behandelt wurden, wurde keine Myopathie beobachtet. Nach der Markteinführung wurden vereinzelte Fälle von Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvastatin-Natrium und Colchicin berichtet. Es liegen keine Informationen zur pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Fluvastatin-Natrium und Colchicin vor.
Bei mit Fluvastatin-Natrium behandelten Patienten wurde auch über unkomplizierte Myalgie berichtet [see Adverse Reactions (6)]. In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Fluvastatin-Natrium behandelt wurden, selten eine unkomplizierte Myalgie beobachtet, und zwar in einer Häufigkeit, die nicht von Placebo zu unterscheiden war. Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der CPK-Werte auf mehr als das Zehnfache der Obergrenze des Normalwerts, lag in klinischen Studien mit Fluvastatin bei < 0,1 %. Eine Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche und/oder einem deutlichen Anstieg der CPK in Betracht gezogen werden.
Allen Patienten sollte geraten werden, ihrem Arzt unverzüglich unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu melden, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen oder wenn Muskelzeichen und -symptome nach Absetzen von Fluvastatin bestehen bleiben.
Die Fluvastatin-Natrium-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Werte auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Fluvastatin-Natrium-Therapie sollte auch bei jedem Patienten vorübergehend ausgesetzt werden, der an einer akuten oder schwerwiegenden Erkrankung leidet, die zur Entwicklung eines Nierenversagens als Folge einer Rhabdomyolyse führt, z. B. Sepsis; Hypotonie; Große Operation; Trauma; schwere Stoffwechsel-, Hormon- oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.
5.2 Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie
Es gab seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit der Einnahme von Statinen in Zusammenhang steht. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben; positiver Anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper; Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie; und Besserung mit Immunsuppressiva. Möglicherweise sind zusätzliche neuromuskuläre und serologische Tests erforderlich. Möglicherweise ist eine Behandlung mit Immunsuppressiva erforderlich. Berücksichtigen Sie sorgfältig das Risiko einer IMNM, bevor Sie mit der Gabe eines anderen Statins beginnen. Wenn die Therapie mit einem anderen Statin begonnen wird, achten Sie auf Anzeichen und Symptome einer IMNM.
5.3 Leberenzyme
Anstieg der Serumtransaminasen (Aspartataminotransferase). [AST]/Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase oder Alanin-Aminotransferase [ALT]/Serumglutamat-Pyruvat-Transaminase) wurden mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Fluvastatin-Natrium, berichtet. In den meisten Fällen waren die Erhöhungen vorübergehend und verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Therapie oder nach einer kurzen Therapieunterbrechung.
Ungefähr 1,1 % der Patienten, die in weltweiten Studien mit Fluvastatin-Kapseln behandelt wurden, entwickelten dosisabhängige, anhaltende Erhöhungen der Serumtransaminasewerte auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts. Vierzehn dieser Patienten (0,6 %) wurden von der Therapie abgebrochen. In allen klinischen Studien hatten insgesamt 33/2969 Patienten (1,1 %) anhaltende Transaminase-Erhöhungen mit einer durchschnittlichen Fluvastatin-Natrium-Exposition von etwa 71,2 Wochen; 19 dieser Patienten (0,6 %) wurden abgesetzt. Die Mehrzahl der Patienten mit diesen abnormalen biochemischen Befunden war asymptomatisch.
In einer gepoolten Analyse aller placebokontrollierten Studien, in denen Fluvastatin-Kapseln verwendet wurden, kam es zu anhaltenden Transaminase-Erhöhungen (> das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts). [ULN] bei zwei aufeinanderfolgenden wöchentlichen Messungen) traten bei 0,2 %, 1,5 % bzw. 2,7 % der Patienten auf, die mit Tagesdosen von 20, 40 bzw. 80 mg (auf 40 mg zweimal täglich titriert) Fluvastatin-Kapseln behandelt wurden. Einundneunzig Prozent der Fälle von anhaltenden Anomalien der Leberfunktionstests (20 von 22 Patienten) traten innerhalb von 12 Wochen nach der Therapie auf, und bei allen Patienten mit anhaltenden Anomalien der Leberfunktionstests war zu Studienbeginn oder in Woche 8 ein abnormaler Leberfunktionstest vorhanden.
In der gepoolten Analyse der 24-wöchigen kontrollierten Studien kam es bei 1,8 % bzw. 4,9 % der Patienten, die mit Fluvastatin-Kapseln (40 mg) bzw. Fluvastatin-Kapseln (40 mg) zweimal täglich behandelt wurden, zu einem anhaltenden Anstieg der Transaminasen.
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Fluvastatin-Natrium und bei Anzeichen oder Symptomen einer Leberschädigung Leberenzymtests durchzuführen.
Nach der Markteinführung gab es seltene Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Fluvastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Fluvastatin-Natrium eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine alternative Ursache gefunden wird, darf die Behandlung mit Fluvastatin-Natrium nicht erneut begonnen werden.
In sehr seltenen Fällen wurde möglicherweise eine arzneimittelbedingte Hepatitis beobachtet, die nach Absetzen der Behandlung verschwand.1 Eine aktive Lebererkrankung oder unerklärliche Erhöhungen der Serumtransaminasen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Fluvastatin-Natrium [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.3)]. Vorsicht ist geboten, wenn Fluvastatin-Natrium Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder starkem Alkoholkonsum verabreicht wird [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Solche Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
5.4 Endokrine Wirkungen
Bei HMG-CoA-Reduktasehemmern, einschließlich Fluvastatin-Natrium, wurde über einen Anstieg des HbA1c- und Nüchtern-Serumglukosespiegels berichtet.
Statine stören die Cholesterinsynthese und senken den zirkulierenden Cholesterinspiegel und könnten daher theoretisch die Produktion von Nebennieren- oder Gonadensteroidhormonen schwächen.
Fluvastatin-Natrium hatte keinen Einfluss auf den nicht stimulierten Cortisolspiegel und zeigte keinen Einfluss auf den Schilddrüsenstoffwechsel, wie durch Messung des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) festgestellt wurde. In den behandelten Gruppen wurde ein geringfügiger Rückgang des Gesamtserumtestosterons festgestellt, es trat jedoch kein entsprechender Anstieg des LH auf, was darauf hindeutet, dass die Beobachtung nicht auf eine direkte Auswirkung auf die Testosteronproduktion zurückzuführen war. Es wurde keine Auswirkung auf FSH bei Männern festgestellt. Aufgrund der begrenzten Anzahl prämenopausaler Frauen, die bisher untersucht wurden, können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirkung von Fluvastatin-Natrium auf weibliche Sexualhormone gezogen werden.
Zwei klinische Studien an Patienten, die Fluvastatin in Dosen von bis zu 80 mg täglich über einen Zeitraum von 24 bis 28 Wochen erhielten, zeigten keine Wirkung der Behandlung auf die Nebennierenreaktion auf ACTH-Stimulation. In einer klinischen Studie wurde die Wirkung von Fluvastatin in Dosen von bis zu 80 mg täglich über 28 Wochen auf die Gonadenreaktion auf die HCG-Stimulation untersucht. Obwohl die mittlere Gesamttestosteronreaktion in der 80-mg-Gruppe im Vergleich zum Ausgangswert signifikant reduziert war (p < 0,05), war sie im Vergleich zu den Veränderungen in den Gruppen, die entweder 40 mg Fluvastatin oder Placebo erhielten, nicht signifikant.
Mit Fluvastatin-Natrium behandelte Patienten, bei denen klinische Anzeichen einer endokrinen Dysfunktion auftreten, sollten angemessen untersucht werden. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die andere Arzneimittel (z. B. Ketoconazol, Spironolacton, Cimetidin) erhalten, die den Spiegel endogener Steroidhormone senken können, ein Statin oder ein anderes Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels verabreicht wird.
5.5 ZNS-Toxizität
ZNS-Effekte, die sich in verminderter Aktivität, Ataxie, Verlust des Aufrichtreflexes und Ptosis zeigten, wurden in den folgenden Tierversuchen beobachtet: in der 18-monatigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen bei 50 mg/kg/Tag, in der 6-monatigen Hundestudie bei 36 mg/kg /Tag, die 6-Monats-Hamsterstudie mit 40 mg/kg/Tag und in akuten Hochdosisstudien an Ratten und Hamstern (50 mg/kg), Kaninchen (300 mg/kg) und Mäusen (1500 mg/kg) . Die ZNS-Toxizität war in den akuten Hochdosisstudien (bei Mäusen) durch auffällige Vakuolenbildung in den ventralen weißen Säulen des Rückenmarks bei einer Dosis von 5000 mg/kg und (bei Ratten) durch Ödeme mit Ablösung myelinisierter Fasern des Ventrals gekennzeichnet Wirbelsäulentrakt und Ischiasnerv in einer Dosis von 1500 mg/kg. ZNS-Toxizität, gekennzeichnet durch periaxonale Vakuolisierung, wurde im Mark von Hunden beobachtet, die nach 5-wöchiger Behandlung mit 48 mg/kg/Tag starben; Dieser Befund wurde bei den übrigen Hunden nicht beobachtet, als die Dosis auf 36 mg/kg/Tag gesenkt wurde. Bei Hunden, die mit anderen Vertretern dieser Arzneimittelklasse behandelt wurden, wurden Gefäßläsionen des ZNS beobachtet, die durch perivaskuläre Blutungen, Ödeme und die Infiltration perivaskulärer Räume durch mononukleäre Zellen gekennzeichnet sind. Nach chronischer Behandlung mit Fluvastatin über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren wurden bei Mäusen (bei Dosen bis zu 350 mg/kg/Tag), Ratten (bis zu 24 mg/kg/Tag) und Hunden (bis zu 16) keine ZNS-Läsionen beobachtet mg/kg/Tag).
Bei Hunden wurden nach zweijähriger Behandlung mit 1, 8 und 16 mg/kg/Tag deutliche bilaterale hintere Y-Nahtlinien in der Augenlinse beobachtet.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Packungsbeilage ausführlicher besprochen:
- Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie und akutem Nierenversagen und Myopathie (einschließlich Myositis) [see Warnings and Precautions (5.1)].
- Anomalien der Leberenzyme [see Warnings and Precautions (5.3)].
6.1 Erfahrung mit klinischen Studien bei erwachsenen Patienten
Da klinische Studien zu Fluvastatin-Kapseln in unterschiedlichen Studienpopulationen und Studiendesigns durchgeführt werden, kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien zu Fluvastatin-Kapseln beobachtet wurden, nicht direkt mit der in klinischen Studien zu anderen Statinen verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen wider In der klinischen Praxis beobachtete Reaktionen.
In der Datenbank zu placebokontrollierten klinischen Studien mit Fluvastatin-Kapseln wurden 2326 Patienten erfasst, die mit Fluvastatin-Kapseln behandelt wurden1 (Altersspanne 18 bis 75 Jahre, 44 % Frauen, 94 % Kaukasier, 4 % Schwarze, 2 % andere ethnische Gruppen) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Wochen brachen 3,4 % der Patienten unter Fluvastatin-Kapseln und 2,3 % der Patienten unter Placebo die Behandlung ab Nebenwirkungen unabhängig von der Ursache. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten und häufiger auftraten als unter Placebo, waren: erhöhte Transaminasen (0,8 %), Schmerzen im Oberbauch (0,3 %), Dyspepsie (0,3 %), Müdigkeit (0,2 %) und Durchfall (0,2 %). %).
Zu den klinisch relevanten unerwünschten Ereignissen, die in kontrollierten Studien mit Fluvastatin-Kapseln mit einer Häufigkeit von ≥ 2 % auftraten, gehörten unabhängig von der Ursache die folgenden:
|
Fluvastatin-Kapseln1 N = 2326 (%) |
Placebo1 N = 960 (%) |
||
|
Bewegungsapparat |
Myalgie |
5,0 |
4.5 |
|
Arthritis |
2.1 |
2,0 |
|
|
Arthropathie |
N / A |
N / A |
|
|
Atemwege |
Sinusitis |
2.6 |
1.9 |
|
Bronchitis |
1.8 |
1,0 |
|
|
Magen-Darm |
Dyspepsie |
7.9 |
3.2 |
|
Durchfall |
4.9 |
4.2 |
|
|
Bauchschmerzen |
4.9 |
3.8 |
|
|
Brechreiz |
3.2 |
2,0 |
|
|
Blähung |
2.6 |
2.5 |
|
|
Zahnstörung |
2.1 |
1.7 |
|
|
Psychiatrie |
Schlaflosigkeit |
2.7 |
1.4 |
|
Urogenital |
Harnwegsinfekt |
1.6 |
1.1 |
|
Verschiedenes |
Kopfschmerzen |
8.9 |
7.8 |
|
Grippeähnliche Symptome |
5.1 |
5.7 |
|
|
Unfalltrauma |
5.1 |
4.8 |
|
|
Ermüdung |
2.7 |
2.3 |
|
|
Allergie |
2.3 |
2.2 |
1. Kontrollierte Studien mit Fluvastatin-Kapseln (20 und 40 mg täglich und 40 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Placebo
Interventionspräventionsstudie mit Fluvastatin-Kapseln
In der Fluvastatin-Kapseln-Interventionspräventionsstudie wurde die Wirkung von zweimal täglich verabreichten Fluvastatin-Kapseln (40 mg) auf das Risiko wiederkehrender Herzereignisse bei 1677 Patienten mit KHK untersucht, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen hatten. Hierbei handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Die Patienten wurden mit Ernährungs-/Lebensstilberatung behandelt und erhielten entweder Fluvastatin-Kapseln, 40 mg (n = 844) oder Placebo (n = 833), zweimal täglich für einen Median von 3,9 Jahre [see Clinical Studies (14.3)].
|
Fluvastatin-Kapseln, 40 mg 2-mal täglich N = 822 (%) |
Placebo N = 818 (%) |
||
|
Herzerkrankungen |
Vorhofflimmern |
2.4 |
2,0 |
|
Gastrointestinale Störungen |
Schmerzen im Oberbauch |
6.3 |
4.5 |
|
Verstopfung |
3.3 |
2.1 |
|
|
Dyspepsie |
4.5 |
4,0 |
|
|
Magenstörung |
2.7 |
2.1 |
|
|
Brechreiz |
2.7 |
2.3 |
|
|
Allgemeine Störungen |
Ermüdung |
4.7 |
3.8 |
|
Ödem peripher |
4.4 |
2.9 |
|
|
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Bronchitis |
2.3 |
2,0 |
|
Nasopharyngitis |
2.8 |
2.1 |
|
|
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes |
Arthralgie |
2.1 |
1.8 |
|
Myalgie |
2.2 |
1.6 |
|
|
Schmerzen in den Extremitäten |
4.1 |
2.7 |
|
|
Störungen des Nervensystems |
Schwindel |
3.9 |
3.5 |
|
Synkope |
2.4 |
2.2 |
|
|
Atemwegserkrankungen |
Belastungsdyspnoe |
2.8 |
2.4 |
|
Gefäßerkrankungen |
Hypertonie |
5.8 |
4.2 |
|
Schaufensterkrankheit |
2.3 |
2.1 |
6.2 Erfahrung in klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten
Bei Patienten unter 18 Jahren wurden Wirksamkeit und Sicherheit für Behandlungszeiträume von mehr als zwei Jahren nicht untersucht.
In zwei offenen, unkontrollierten Studien wurden 66 Jungen und 48 Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (9 bis 16 Jahre alt, 80 % Kaukasier, 19 % andere) untersucht [mixed ethnicity]1 % Asiaten) wurden mit Fluvastatin-Natrium behandelt, verabreicht als Fluvastatin-Kapseln, 20 mg bis 40 mg zweimal täglich, oder Fluvastatin-Natrium-Retardtabletten, 80 mg [see Clinical Studies (14.2) and Use in Specific Populations (8.4)].
6.3 Postmarketing-Erfahrung
Da Nebenwirkungen aus Spontanberichten freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Die folgenden Wirkungen wurden bei Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. Nicht alle unten aufgeführten Wirkungen stehen zwangsläufig im Zusammenhang mit der Fluvastatin-Natrium-Therapie.
Bewegungsapparat: Muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Arthralgien, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myositis.
Es gab seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen [see Warnings and Precautions (5.1)].
Neurologisch: Funktionsstörung bestimmter Hirnnerven (einschließlich Geschmacksveränderung, Beeinträchtigung der extraokularen Bewegung, Fazialisparese), Zittern, Schwindel, Schwindel, Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie, periphere Neuropathie, periphere Nervenparese.
Nach der Markteinführung gab es seltene Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Anwendung von Statinen. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine berichtet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen des Statins reversibel, wobei die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome (1 Tag bis Jahre) und bis zum Abklingen der Symptome (im Median 3 Wochen) unterschiedlich ist.
Psychiatrie: Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen, psychische Störungen
Atemwege: interstitielle Lungenerkrankung
Überempfindlichkeitsreaktionen: In seltenen Fällen wurde über ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale umfasste: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Vaskulitis, Purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR (Erythrozytensedimentation). Anstieg der Häufigkeit), Eosinophilie, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Unwohlsein, Atemnot, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.
Magen-Darm: Pankreatitis, Hepatitis, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Fettveränderung der Leber, Zirrhose, fulminante Lebernekrose, Hepatom, Anorexie, Erbrechen, tödliches und nicht tödliches Leberversagen.
Haut: Hautausschlag, Dermatitis, einschließlich bullöser Dermatitis, Ekzem, Alopezie, Pruritus, verschiedene Hautveränderungen (z. B. Knötchen, Verfärbung, Trockenheit der Haut/Schleimhäute, Veränderungen an Haaren/Nägeln).
Fortpflanzung: Gynäkomastie, Libidoverlust, erektile Dysfunktion.
Auge: Fortschreiten von Katarakten (Linsentrübungen), Ophthalmoplegie.
Laboranomalien: erhöhte Transaminasen, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyl-Transpeptidase und Bilirubin; Funktionsstörungen der Schilddrüse.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Cyclosporin
Die gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin erhöht die Fluvastatin-Exposition. Daher sollte die Therapie bei Patienten, die Ciclosporin einnehmen, auf zweimal täglich 20 mg Fluvastatin beschränkt werden [see Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.3)].
7.2 Fluconazol
Die Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Fluvastatin an gesunde Freiwillige, die 4 Tage lang mit Fluconazol vorbehandelt wurden, führt zu einem Anstieg der Fluvastatin-Exposition. Daher sollte die Therapie bei Patienten, die Fluconazol einnehmen, auf zweimal täglich 20 mg Fluvastatin beschränkt werden [see Clinical Pharmacology (12.3)].
7.3 Gemfibrozil
Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoA-Reduktasehemmern und Gemfibrozil sollte die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin-Natrium und Gemfibrozil vermieden werden.
7.4 Andere Fibrate
Da bekannt ist, dass das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern bei gleichzeitiger Gabe anderer Fibrate steigt, sollte Fluvastatin-Natrium bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten mit Vorsicht verabreicht werden [see Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.3)].
7,5 Niacin
Das Risiko von Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur kann erhöht sein, wenn Fluvastatin-Natrium in Kombination mit lipidmodifizierenden Dosen (≥ 1 g/Tag) Niacin angewendet wird; In diesem Fall sollte eine Reduzierung der Fluvastatin-Natrium-Dosierung in Betracht gezogen werden [see Warnings and Precautions (5.1)].
7,6 Glyburid
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin und Glyburid erhöhte die Glyburid-Exposition. Patienten, die gleichzeitig Glyburid und Fluvastatin erhalten, sollten weiterhin angemessen überwacht werden [see Clinical Pharmacology (12.3)].
7,7 Phenytoin
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin und Phenytoin erhöhte die Phenytoin-Exposition. Patienten sollten weiterhin angemessen überwacht werden, wenn eine Fluvastatin-Therapie begonnen oder die Fluvastatin-Dosis geändert wird [see Clinical Pharmacology (12.3)].
7,8 Warfarin
Bei Patienten, die gleichzeitig Cumarin-Antikoagulanzien und andere HMG-CoA-Reduktasehemmer einnahmen, wurde über Blutungen und/oder verlängerte Prothrombinzeiten berichtet. Daher sollten bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Warfarin-Typ erhalten, die Prothrombinzeit engmaschig überwacht werden, wenn mit der Einnahme von Fluvastatin-Natrium begonnen oder die Dosierung von Fluvastatin-Natrium geändert wird.
7,9 Colchicin
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Gabe von Fluvastatin und Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Fluvastatin zusammen mit Colchicin ist Vorsicht geboten.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie X
Fluvastatin-Natrium ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, kontraindiziert [see Contraindications (4)].
Lipidsenkende Medikamente sind während der Schwangerschaft kontraindiziert, da Cholesterin und Cholesterinderivate für die normale Entwicklung des Fötus benötigt werden. Serumcholesterin und Triglyceride steigen während einer normalen Schwangerschaft an. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen lipidsenkender Medikamente während der Schwangerschaft sollte kaum Auswirkungen auf die langfristigen Ergebnisse der Therapie der primären Hypercholesterinämie haben.
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Fluvastatin-Natrium während der Schwangerschaft vor. Es liegen seltene Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber anderen Statinen vor. In einer Rezension2 Bei etwa 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die anderen Statinen ausgesetzt waren, überstieg die Häufigkeit angeborener Anomalien, spontaner Aborte und fetaler Todesfälle/Totgeburten nicht die in der Allgemeinbevölkerung erwartete Rate. Die Anzahl der Fälle reicht lediglich aus, um einen drei- bis vierfachen Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen. Bei 89 % der prospektiv beobachteten Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft begonnen und irgendwann im ersten Trimester, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde, abgebrochen.
Teratologische Studien mit Fluvastatin an Ratten und Kaninchen zeigten bei hohen Dosen eine maternale Toxizität, es gab jedoch keine Hinweise auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potenzial [see Nonclinical Toxicology (13)].
Fluvastatin-Natrium sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn bei diesen Patientinnen eine Schwangerschaft höchst unwahrscheinlich ist und sie über die möglichen Gefahren aufgeklärt wurden. Wenn eine Frau während der Einnahme von Fluvastatin-Natrium schwanger wird, sollte das Arzneimittel abgesetzt und die Patientin erneut über die möglichen Gefahren für den Fötus aufgeklärt werden.
8.3 Stillende Mütter
Basierend auf Tierversuchen ist Fluvastatin in einem Verhältnis von 2:1 (Milch:Plasma) in der Muttermilch vorhanden. Da bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten stillende Frauen Fluvastatin-Natrium nicht einnehmen [see Contraindications (4)].
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fluvastatin-Natrium bei Kindern und jugendlichen Patienten im Alter von 9 bis 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in offenen, unkontrollierten klinischen Studien über einen Zeitraum von zwei Jahren untersucht. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse waren Grippe und Infektionen. In diesen begrenzten unkontrollierten Studien gab es keine nachweisbare Auswirkung auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei heranwachsenden Jungen oder auf die Länge des Menstruationszyklus bei Mädchen [see Clinical Studies (14.2), Adverse Reactions (6.3), and Dosage and Administration (2.2)]. Heranwachsende Frauen sollten während der Fluvastatin-Natrium-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden [see Contraindications (4)].
8.5 Geriatrische Verwendung
Die Fluvastatin-Exposition unterschied sich nicht signifikant zwischen nicht-älteren und älteren Bevölkerungsgruppen (Alter ≥ 65 Jahre). [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Da ein fortgeschrittenes Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Fluvastatin-Natrium bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.
8.6 Leberfunktionsstörung
Fluvastatin-Natrium ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten, anhaltenden Erhöhungen der Serumtransaminasen kontraindiziert [see Clinical Pharmacology (12.3)].
8.7 Nierenfunktionsstörung
Dosisanpassungen bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sind nicht erforderlich. Fluvastatin wurde nicht in Dosen über 40 mg bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht; Daher ist bei der Behandlung solcher Patienten mit höheren Dosen Vorsicht geboten [see Clinical Pharmacology (12.3)].
10. Überdosierung
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Fluvastatin vor. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte diese symptomatisch unter Laborüberwachung behandelt und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Die Dialysierbarkeit von Fluvastatin-Natrium und seinen Metaboliten beim Menschen ist derzeit nicht bekannt [see Warnings and Precautions (5)].
In der pädiatrischen Bevölkerung gab es Berichte über eine Überdosierung von Fluvastatin-Natrium bei Kindern, darunter einem 2-Jährigen und den anderen 3-Jährigen, die möglicherweise Fluvastatin-Natrium eingenommen hatten. Die maximale Menge an Fluvastatin-Natrium, die aufgenommen werden konnte, betrug 80 mg (4 x 20 mg Kapseln). Bei beiden Kindern löste Ipecac Erbrechen aus, und beim Erbrechen wurden keine Kapseln festgestellt. Bei keinem der Kinder traten irgendwelche unerwünschten Symptome auf und beide erholten sich ohne Probleme von dem Vorfall.
Nach der Markteinführung gab es Berichte über die versehentliche Einnahme von Fluvastatin-Tabletten bei Säuglingen bis zu 3 Jahren. In einem Fall wurden erhöhte CPK-Werte im Serum festgestellt. Es gab Berichte über eine absichtliche Überdosierung bei Jugendlichen mit der Entwicklung von Leberenzymerhöhungen, Krämpfen und Gastroenteritis/Erbrechen/Durchfall.
11. Beschreibung der Fluvastatin-Kapseln
Fluvastatin-Natrium, USP, ist ein wasserlösliches cholesterinsenkendes Mittel, das durch die Hemmung der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA) wirkt.
Fluvastatin-Natrium, USP ist [R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-Dihydroxy-6-heptensäure, Mononatriumsalz. Seine Strukturformel lautet:
C24H25FNNaO4 MW 433,45
Diese molekulare Einheit ist der erste vollständig synthetische HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und unterscheidet sich teilweise strukturell von den Pilzderivaten dieser therapeutischen Klasse.
Fluvastatin-Natrium, USP (hydratisierte Form) ist ein weißes bis blassgelbes, bräunlich-blassgelbes oder rötlich-blassgelbes, hygroskopisches Pulver, das in Wasser, Ethanol und Methanol löslich ist. Fluvastatin-Kapseln, USP, enthalten Fluvastatin-Natrium, USP (hydratisierte Form), entsprechend 20 mg oder 40 mg Fluvastatin, zur oralen Verabreichung.
Wirkstoff: Fluvastatin-Natrium, USP (hydratisierte Form)
Inaktive Zutaten: schwarzes Eisenoxid, kolloidales Siliciumdioxid, Crospovidon, Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Propylenglykol, rotes Eisenoxid, Schellack, Titandioxid und gelbes Eisenoxid. Die Druckfarbe kann Kaliumhydroxid enthalten.
12. Fluvastatin-Kapseln – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Fluvastatin-Natrium ist ein kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym, das 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) in Mevalonat, eine Vorstufe von Sterinen, einschließlich Cholesterin, umwandelt. Durch die Hemmung der Cholesterinbiosynthese sinkt der Cholesterinspiegel in den Leberzellen, was die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und dadurch die Aufnahme von LDL-Partikeln erhöht. Das Endergebnis dieser biochemischen Prozesse ist eine Verringerung der Plasmacholesterinkonzentration.
12.3 Pharmakokinetik
Absorption:
Nach oraler Verabreichung der Kapsel erreicht Fluvastatin in weniger als einer Stunde Spitzenkonzentrationen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 24 % (Bereich 9 % bis 50 %) nach Verabreichung einer 10-mg-Dosis.
Im Steady State führt die Gabe von Fluvastatin zusammen mit dem Abendessen zu einer 50-prozentigen Senkung des Cmaxmaxein Rückgang der AUC um 11 % und ein mehr als zweifacher Anstieg der tmax im Vergleich zur Verabreichung 4 Stunden nach dem Abendessen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der lipidsenkenden Wirkung zwischen den beiden Verabreichungen beobachtet. Nach Einzel- oder Mehrfachdosen über 20 mg weist Fluvastatin einen sättigbaren First-Pass-Metabolismus auf, der zu über der Dosis proportionalen Fluvastatin-Plasmakonzentrationen führt.
Fluvastatin, das als Fluvastatin-Natrium-Retardtabletten mit 80 mg verabreicht wird, erreicht seine Spitzenkonzentration im Fasten nach etwa 3 Stunden, nach einer fettarmen Mahlzeit oder 2,5 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit der Retardtablette beträgt etwa 29 % (Bereich: 9 % bis 66 %) im Vergleich zu der der Fluvastatin-Kapsel mit sofortiger Freisetzung, die unter Fastenbedingungen verabreicht wird. Die Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit verzögerte die Resorption (Tmax: 6 Stunden) und erhöhte die Bioverfügbarkeit der Retardtablette um etwa 50 %. Allerdings ist die maximale Konzentration von Fluvastatin-Natrium-Retardtabletten nach einer fettreichen Mahlzeit geringer als die Spitzenkonzentration nach einer Einzeldosis oder zweimal täglicher Dosis der 40-mg-Fluvastatin-Kapsel.
Verteilung:
Fluvastatin ist zu 98 % an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere Verteilungsvolumen (VDss) wird auf 0,35 L/kg geschätzt. Bei therapeutischen Konzentrationen wird die Proteinbindung von Fluvastatin durch Warfarin, Salicylsäure und Glyburid nicht beeinflusst.
Stoffwechsel:
Fluvastatin wird in der Leber hauptsächlich durch Hydroxylierung des Indolrings an den Positionen 5 und 6 metabolisiert. Es kommt auch zu einer N-Dealkylierung und Beta-Oxidation der Seitenkette. Die Hydroxy-Metaboliten weisen eine gewisse pharmakologische Aktivität auf, zirkulieren jedoch nicht im Blut. Fluvastatin hat zwei Enantiomere. Beide Enantiomere von Fluvastatin werden auf ähnliche Weise metabolisiert.
In vitro Daten deuten darauf hin, dass am Fluvastatin-Metabolismus mehrere Cytochrom P450 (CYP)-Isozyme beteiligt sind. Das Isoenzym CYP2C9 ist hauptsächlich am Metabolismus von Fluvastatin beteiligt (ungefähr 75 %), während die Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 in viel geringerem Maße beteiligt sind, nämlich ungefähr 5 % bzw. ungefähr 20 %.
Ausscheidung:
Nach oraler Verabreichung wird Fluvastatin hauptsächlich (etwa 90 %) als Metaboliten mit den Fäzes ausgeschieden, wobei weniger als 2 % als unveränderter Wirkstoff vorliegen. Ungefähr 5 % einer radioaktiv markierten oralen Dosis wurden im Urin wiedergefunden. Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Fluvastatin beträgt etwa 3 Stunden.
Spezifische Populationen
Nierenfunktionsstörung:
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr 10 bis 40 ml/min), AUC und Cmax stieg nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Fluvastatin im Vergleich zu gesunden Probanden um etwa das 1,2-Fache an. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse erhöhte sich die AUC um etwa das 1,5-fache. Fluvastatin-Natrium-Retardtabletten wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Allerdings sind die systemischen Expositionen nach der Verabreichung von Fluvastatin-Natrium-Retardtabletten geringer als nach der 40-mg-Kapsel mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.
Leberfunktionsstörung:
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund einer Leberzirrhose sind die AUC und Cmax von Fluvastatinmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg um etwa das 2,5-Fache an. Die Enantiomerenverhältnisse der beiden Fluvastatin-Isomere bei Patienten mit Leberfunktionsstörung waren vergleichbar mit denen, die bei gesunden Probanden beobachtet wurden.
Geriatrie:
Die Plasmaspiegel von Fluvastatin unterscheiden sich bei Patienten im Alter von > 65 Jahren nicht signifikant von denen bei Patienten im Alter von 21 bis 49 Jahren.
Geschlecht:
In einer Studie, die den Einfluss von Alter und Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Fluvastatin untersuchte, gab es keine signifikanten Unterschiede in der Fluvastatin-Exposition zwischen Männern und Frauen, außer zwischen jüngeren Frauen und jüngeren Männern (beide im Alter von 21 bis 49 Jahren), wo es etwa 30 % gab. Anstieg der AUC bei Frauen. Durch die Anpassung an das Körpergewicht verringert sich das Ausmaß der beobachteten Unterschiede.
Pädiatrie:
Pharmakokinetische Daten für die pädiatrische Population liegen nicht vor.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten:
Daten aus Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitiger Gabe von Gemfibrozil, Niacin, Itraconazol, Erythromycin, Tolbutamid oder Clopidogrel weisen darauf hin, dass sich die Pharmakokinetik von Fluvastatin nicht wesentlich verändert, wenn Fluvastatin zusammen mit einem dieser Arzneimittel verabreicht wird.
Die unten aufgeführten Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen stammen aus Studien mit Fluvastatin-Kapseln.
|
Gleichzeitig verabreichtes Medikament und Dosierungsschema |
Fluvastatin |
||
|
Dosis (mg)1 |
Änderung der AUC2 |
Änderung in Cmax2 |
|
|
Cyclosporin – stabile Dosis (Gebot)3 |
20 mg einmal täglich für 14 Wochen |
↑90% |
↑30% |
|
Fluconazol 400 mg einmal täglich, 1.200 mg zweimal täglich, Tag 2 bis 43 |
40 mg einmal täglich |
↑84% |
↑44% |
|
Cholestyramin 8 g QD |
20 mg einmal täglich, verabreicht 4 Stunden nach einer Mahlzeit, plus Cholestyramin |
↓51 % |
↓83 % |
|
Rifampicin 600 mg einmal täglich für 6 Tage |
20 mg einmal täglich |
↓53 % |
↓42 % |
|
Cimetidin 400 mg zweimal täglich für 5 Tage, QD am 6. Tag |
20 mg einmal täglich |
↑30% |
↑40% |
|
Ranitidin 150 mg zweimal täglich für 5 Tage, QD am 6. Tag |
20 mg einmal täglich |
↑10% |
↑50% |
|
Omeprazol 40 mg einmal täglich für 6 Tage |
20 mg einmal täglich |
↑20 % |
↑37% |
|
Phenytoin 300 mg einmal täglich |
40 mg 2-mal täglich für 5 Tage |
↑40% |
↑27% |
|
Propranolol 40 mg 2-mal täglich über 3,5 Tage |
40 mg einmal täglich |
↓5 % |
Keine Änderung |
|
Digoxin 0,1 bis 0,5 mg einmal täglich für 3 Wochen |
40 mg einmal täglich |
Keine Änderung |
↑11% |
|
Diclofenac 25 mg einmal täglich |
40 mg einmal täglich für 8 Tage |
↑50% |
↑80% |
|
Glyburid 5 bis 20 mg einmal täglich für 22 Tage |
40 mg 2-mal täglich für 14 Tage |
↑51% |
↑44% |
|
Warfarin 30 mg einmal täglich |
40 mg einmal täglich für 8 Tage |
↑30% |
↑67% |
|
Clopidogrel 300 mg Aufsättigungsdosis am Tag 10, 75 mg einmal täglich an den Tagen 11 bis 19 |
Fluvastatin-Natrium-Retardtabletten, 80 mg einmal täglich für 19 Tage |
↓2 % |
↑27% |
1. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben
2. Mittleres Verhältnis (mit/ohne gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel und keine Änderung = 1-fach) oder prozentuale Änderung (mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und keine Änderung = 0 %); Die Symbole ↑ und ↓ zeigen die Erhöhung bzw. Verringerung der Belichtung an.
3. Gilt als klinisch bedeutsam [see Dosage and Administration (2) and Drug Interactions (7)]
Daten aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Fluvastatin und der gleichzeitigen Anwendung von Gemfibrozil, Tolbutamid oder Losartan weisen darauf hin, dass sich die Pharmakokinetik von Gemfibrozil, Tolbutamid oder Losartan bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluvastatin nicht wesentlich verändert.
|
Fluvastatin-Dosierungsschema |
Gleichzeitig verabreichtes Medikament |
||
|
Name und Dosis (mg)1 |
Änderung der AUC2 |
Änderung in Cmax2 |
|
|
40 mg einmal täglich für 5 Tage |
Phenytoin 300 mg einmal täglich3 |
↑20 % |
↑5% |
|
40 mg 2-mal täglich für 21 Tage |
Glyburid 5 bis 20 mg einmal täglich für 22 Tage3 |
↑70% |
↑50% |
|
40 mg einmal täglich für 8 Tage |
Diclofenac 25 mg einmal täglich |
↑25 % |
↑60% |
|
40 mg einmal täglich für 8 Tage |
Warfarin 30 mg einmal täglich |
S-Warfarin: ↑7 % |
S-Warfarin: ↑10 % |
|
R-Warfarin: keine Veränderung |
R-Warfarin: ↑6 % |
1. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben
2. Mittleres Verhältnis (mit/ohne gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel und keine Änderung = 1-fach) oder prozentuale Änderung (mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und keine Änderung = 0 %); Die Symbole ↑ und ↓ zeigen die Erhöhung bzw. Verringerung der Belichtung an.
3. Gilt als klinisch bedeutsam [see Dosage and Administration (2) and Drug Interactions (7)]
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Eine 2-Jahres-Studie wurde an Ratten mit Dosierungen von 6, 9 und 18 bis 24 (nach 1 Jahr gesteigert) mg/kg/Tag durchgeführt. Diese Behandlungskonzentrationen stellten Plasma-Arzneimittelkonzentrationen dar, die ungefähr dem 9-, 13- und 26- bis 35-fachen der mittleren menschlichen Plasma-Arzneimittelkonzentration nach einer oralen Dosis von 40 mg entsprachen. Es wurde angenommen, dass die geringe Inzidenz von Plattenepithelpapillomen im Vormagen und 1 Karzinom des Vormagens bei der Dosis von 24 mg/kg/Tag eher auf die verlängerte Hyperplasie zurückzuführen ist, die durch direkte Kontaktexposition mit Fluvastatin-Natrium verursacht wird, als auf eine systemische Wirkung des Arzneimittels. Darüber hinaus wurde bei Männern, die mit 18 bis 24 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenfollikelzelladenomen und -karzinomen festgestellt. Die erhöhte Inzidenz von Neoplasien der Schilddrüsenfollikelzellen bei männlichen Ratten unter Fluvastatin-Natrium scheint mit den Ergebnissen anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren übereinzustimmen. Im Gegensatz zu anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurden keine Leberadenome oder -karzinome beobachtet.
Die an Mäusen in Dosierungen von 0,3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie ergab wie bei Ratten einen statistisch signifikanten Anstieg von Plattenepithelpapillomen im Vormagen bei Männern und Frauen bei 30 mg/kg/Tag und bei Frauen bei 15 mg/kg/Tag. Diese Behandlungskonzentrationen stellten Plasma-Arzneimittelkonzentrationen dar, die ungefähr dem 0,05-, 2- und 7-fachen der mittleren menschlichen Plasma-Arzneimittelkonzentration nach einer oralen Dosis von 40 mg entsprachen.
Es wurden keine Hinweise auf Mutagenität beobachtet in vitromit oder ohne metabolische Aktivierung der Rattenleber, in den folgenden Studien: mikrobielle Mutagentests unter Verwendung mutierter Stämme von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli; Maligner Transformationstest in BALB/3T3-Zellen; außerplanmäßige DNA-Synthese in primären Hepatozyten von Ratten; Chromosomenaberrationen in V79-Zellen des Chinesischen Hamsters; HGPRT V79 Chinesische Hamsterzellen. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf Mutagenität in vivo entweder in einem Ratten- oder Maus-Mikrokerntest.
In einer Studie an Ratten mit Dosen von 0,6, 2 und 6 mg/kg/Tag für Weibchen und mit Dosen von 2, 10 und 20 mg/kg/Tag für Männchen hatte Fluvastatin-Natrium keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsleistung.
Samenbläschen und Hoden waren bei Hamstern, die 3 Monate lang mit 20 mg/kg/Tag behandelt wurden (ungefähr das Dreifache der menschlichen Tagesdosis von 40 mg, basierend auf der Oberfläche, mg/m), klein2). Es kam zu einer tubulären Degeneration und Aspermatogenese in den Hoden sowie zu einer Vesikulitis der Samenbläschen. Vesikulitis der Samenbläschen und Ödeme der Hoden wurden auch bei Ratten beobachtet, die 2 Jahre lang mit 18 mg/kg/Tag (ungefähr dem Vierfachen des menschlichen Cmax) behandelt wurdenmax erreicht mit einer Tagesdosis von 40 mg).
Fluvastatin-Natrium führte bei Ratten bei Dosen von 12 mg/kg/Tag und bei Kaninchen bei Dosen von 10 mg/kg/Tag zu Verzögerungen in der Skelettentwicklung. Bei Ratten wurden bei einer Dosis von 36 mg/kg Fehlstellungen der Brustwirbel beobachtet, eine Dosis, die für das Muttertier toxisch war. Diese Dosen führten zu einer 2-fachen (Ratte bei 12 mg/kg) bzw. 5-fachen (Kaninchen bei 10 mg/kg) Exposition gegenüber 40 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2 Oberfläche. Eine Studie, in der weiblichen Ratten während des dritten Trimesters eine Dosis von 12 und 24 mg/kg/Tag verabreicht wurde, führte zur Müttersterblichkeit am oder kurz vor dem Geburtstermin und nach der Geburt. Darüber hinaus war eine fetale und neonatale Letalität erkennbar. Bei 2 mg/kg/Tag traten keine Auswirkungen auf das Muttertier oder den Fötus auf. Eine zweite Studie mit Konzentrationen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigte die Ergebnisse der ersten Studie, wobei die Neugeborenensterblichkeit bei 6 mg/kg begann. Eine modifizierte Segment-III-Studie wurde mit Dosierungen von 12 oder 24 mg/kg/Tag mit oder ohne gleichzeitiger Ergänzung mit Mevalonsäure, einem Produkt der HMG-CoA-Reduktase, das für die Cholesterinbiosynthese essentiell ist, durchgeführt. Die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure in einer Dosierung von 24 mg/kg an den Tagen 0 und 7 nach der Geburt verhinderte die Mütter- und Neugeborenensterblichkeit vollständig, verhinderte jedoch nicht ein niedriges Körpergewicht bei Jungtieren.
14. Klinische Studien
14.1 Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nichtfamiliäre) und gemischte Dyslipidämie
In 12 placebokontrollierten Studien an Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie wurden 1621 Patienten Fluvastatin-Kapseln in täglichen Dosierungen von 20 mg, 40 mg und 80 mg (40 mg zweimal täglich) über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen verabreicht (Tabelle 5). Nach 24-wöchiger Behandlung führte die Behandlung mit Fluvastatin-Kapseln im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Reduzierung von LDL-C, TC, TG und Apo B im Plasma und war über den gesamten Dosisbereich mit einem variablen Anstieg des HDL-C verbunden.
Bei Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie, definiert durch TG-Ausgangswerte von ≥ 200 mg/dl und < 400 mg/dl im Plasma, führte die Behandlung mit Fluvastatin-Kapseln zu einer signifikanten Senkung von Gesamt-C, LDL-C, TG und Apo B sowie zu variablen Anstiegen von HDL -C (Tabelle 5).
|
Gesamtchol |
TG |
LDL |
Apo B |
HDL |
||||||
|
Dosis |
N |
% Δ |
N |
% Δ |
N |
% Δ |
N |
% Δ |
N |
% Δ |
|
Alle Patienten Fluvastatin-Kapseln 20 mg1 |
747 |
-17 |
747 |
-12 |
747 |
-22 |
114 |
-19 |
747 |
+3 |
|
Fluvastatin-Kapseln 40 mg1 |
748 |
-19 |
748 |
-14 |
748 |
-25 |
125 |
-18 |
748 |
+4 |
|
Fluvastatin-Kapseln 40 mg zweimal täglich1 |
257 |
-27 |
257 |
-18 |
257 |
-36 |
232 |
-28 |
257 |
+6 |
|
Ausgangs-TG ≥ 200 mg/dl Fluvastatin-Kapseln 20 mg1 |
148 |
-16 |
148 |
-17 |
148 |
-22 |
23 |
-19 |
148 |
+6 |
|
Fluvastatin-Kapseln 40 mg1 |
179 |
-18 |
179 |
-20 |
179 |
-24 |
47 |
-18 |
179 |
+7 |
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Fluvastatin-Kapseln 40 mg zweimal täglich1 |
76 |
-27 |
76 |
-23 |
76 |
-35 |
69 |
-28 |
76 |
+9 |
1. Daten für Fluvastatin-Kapseln aus 12 placebokontrollierten Studien
14.2 Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten
Fluvastatin-Kapseln wurden in zwei offenen, unkontrollierten Dosistitrationsstudien untersucht. An der ersten Studie nahmen 29 vorpubertäre Jungen im Alter von 9 bis 12 Jahren teil, die einen LDL-C-Wert > 90. Altersperzentil aufwiesen und bei denen ein Elternteil an primärer Hypercholesterinämie litt und in der Familie entweder vorzeitige ischämische Herzerkrankungen oder Sehnenxanthome auftraten. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 226 mg/dl (Bereich: 137 bis 354 mg/dl). Alle Patienten erhielten zunächst 20 mg Fluvastatin-Kapseln täglich, wobei die Dosis alle 6 Wochen auf 40 mg täglich und dann auf 80 mg täglich (40 mg 2-mal täglich) angepasst wurde, um einen LDL-C-Zielwert zwischen 96,7 und 123,7 mg/dl zu erreichen. Endpunktanalysen wurden im zweiten Jahr durchgeführt. Fluvastatin-Kapseln senkten die Plasmaspiegel von Gesamt-C und LDL-C um 21 % bzw. 27 %. Der mittlere erreichte LDL-C-Wert betrug 161 mg/dl (Bereich: 74 bis 336 mg/dl).
An der zweiten Studie nahmen 85 männliche und weibliche Patienten im Alter von 10 bis 16 Jahren teil, die einen LDL-C-Wert > 190 mg/dl oder einen LDL-C-Wert > 160 mg/dl und einen oder mehrere Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit (LDL) hatten -C > 160 mg/dL und ein nachgewiesener LDL-Rezeptordefekt. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 225 mg/dl (Bereich: 148 bis 343 mg/dl). Alle Patienten erhielten zunächst 20 mg Fluvastatin-Kapseln täglich, wobei die Dosis alle 6 Wochen auf 40 mg täglich und dann auf 80 mg täglich (Fluvastatin-Natrium-Retardtabletten, 80 mg) angepasst wurde, um einen LDL-C-Zielwert von < 130 mg/dl zu erreichen. Endpunktanalysen wurden in Woche 114 durchgeführt. Fluvastatin-Natrium senkte die Plasmaspiegel von Gesamt-C und LDL-C um 22 % bzw. 28 %. Der mittlere erreichte LDL-C-Wert betrug 159 mg/dl (Bereich: 90 bis 295 mg/dl).
Die Mehrheit der Patienten in beiden Studien (83 % in der ersten Studie und 89 % in der zweiten Studie) wurde auf die maximale Tagesdosis von 80 mg titriert. Am Studienendpunkt erreichten 26 % bis 30 % der Patienten in beiden Studien einen angestrebten LDL-C-Zielwert von < 130 mg/dl. Die langfristige Wirksamkeit der Fluvastatin-Natrium-Therapie im Kindesalter zur Verringerung der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht nachgewiesen.
14.3 Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
In der Fluvastatin-Kapseln-Interventions-Präventionsstudie wurde die Wirkung von zweimal täglich verabreichten 40 mg Fluvastatin-Kapseln auf das Risiko wiederkehrender kardialer Ereignisse (Zeit bis zum ersten Auftreten von Herztod, nichttödlichem Myokardinfarkt oder Revaskularisation) bei 1677 Patienten mit KHK untersucht hatten sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen (durchschnittliche Zeit von der PCI bis zur Randomisierung = 3 Tage). In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden die Patienten mit Ernährungs-/Lebensstilberatung behandelt und entweder Fluvastatin-Kapseln, 40 mg (n = 844) oder Placebo (n = 833) zweimal täglich verabreicht, was einem Medianwert von 3,9 entspricht Jahre. Die Studienpopulation bestand zu 84 % aus Männern, zu 98 % aus Kaukasiern und 37 % waren > 65 Jahre alt. Die mittleren Lipidkonzentrationen zu Studienbeginn betrugen: Gesamtcholesterin 201 mg/dl, LDL-C 132 mg/dl, Triglyceride 70 mg/dl und HDL-C 39 mg/dl.
Fluvastatin-Kapseln reduzierten das Risiko wiederkehrender Herzereignisse (Abbildung 1) signifikant um 22 % (p = 0,013, 181 Patienten in der Fluvastatin-Kapseln-Gruppe vs. 222 Patienten in der Placebo-Gruppe). Revaskularisierungsverfahren machten den Großteil der anfänglichen wiederkehrenden kardialen Ereignisse aus (143 Revaskularisierungsverfahren in der Fluvastatin-Kapseln-Gruppe und 171 in der Placebo-Gruppe). Bei Patienten über 65 Jahren wurden konsistente Trends bei der Risikominderung beobachtet.
Abbildung 1: Primärer Endpunkt – wiederkehrende kardiale Ereignisse (Herztod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Revaskularisierungsverfahren) (ITT-Population)
Die Ergebnisdaten für die Interventionspräventionsstudie mit Fluvastatin-Kapseln sind in Abbildung 2 dargestellt. Nach Ausschluss von Revaskularisierungseingriffen (CABG und wiederholte PCI), die innerhalb der ersten 6 Monate nach dem ersten Eingriff an der ursprünglich instrumentellen Stelle auftraten, war die Behandlung mit Fluvastatin-Kapseln mit a verbunden 32 % (p = 0,002) Reduzierung des Risikos später Revaskularisierungseingriffe (CABG oder PCI treten an der ursprünglichen Stelle > 6 Monate nach dem ersten Eingriff oder an einer anderen Stelle auf).
Abbildung 2: Interventionspräventionsstudie mit Fluvastatin-Kapseln – primäre und sekundäre Endpunkte
In der Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) wurde die Wirkung der Fluvastatin-Kapseltherapie auf koronare Atherosklerose durch quantitative Koronarangiographie (QCA) bei Patienten mit CAD und leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (Ausgangswert LDL-C-Bereich 115 bis 190 mg/dl) beurteilt ). In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 429 Patienten mit konventionellen Maßnahmen (Stufe 1 AHA-Diät) und entweder Fluvastatin-Kapseln, 40 mg/Tag oder Placebo behandelt. Um Patienten, die Placebo erhielten und zu Studienbeginn einen LDL-C-Wert von ≥ 160 mg/dl aufwiesen, eine Behandlung zu ermöglichen, wurde nach Woche 12 allen Patienten in der Studie mit einem Ausgangs-LDL-C-Wert von ≥ 160 mg/dl eine Zusatztherapie mit Cholestyramin hinzugefügt waren bei 25 % der Studienpopulation vorhanden. Quantitative Koronarangiogramme wurden zu Studienbeginn und nach 2,5 Jahren bei 340 (79 %) angiographisch auswertbaren Patienten ausgewertet.
Im Vergleich zu Placebo verlangsamten Fluvasatin-Kapseln das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose erheblich, gemessen anhand der Veränderung des minimalen Lumendurchmessers (MLD) innerhalb des Patienten pro Läsion, des primären Endpunkts (Abbildung 3 unten), des prozentualen Stenosedurchmessers (Abbildung 4) und des Bildung neuer Läsionen (13 % aller Fluvastatin-Patienten gegenüber 22 % aller Placebo-Patienten). Ein signifikanter Unterschied zugunsten von Fluvastatin-Kapseln wurde zwischen allen Fluvastatin- und allen Placebo-Patienten in der Verteilung auf die drei Kategorien eindeutige Progression, eindeutige Regression und gemischte oder keine Veränderung festgestellt. Die vorteilhaften angiographischen Ergebnisse (Änderung der MLD) waren unabhängig vom Geschlecht der Patienten und über einen Bereich der LDL-C-Ausgangswerte hinweg konsistent.
Abbildung 3: Änderung des minimalen Lumendurchmessers (mm)
Abbildung 4: Änderung des prozentualen Durchmessers der Stenose
15. Referenzen
- National Cholesterol Education Program (NCEP): Höhepunkte des Berichts des Expertengremiums zum Blutcholesterinspiegel bei Kindern und Jugendlichen. Pädiatrie. 89(3):495-501.1992.
- Manson, JM, Freyssinges, C., Ducrocq, MB, Stephenson, WP, Postmarketing-Überwachung der Lovastatin- und Simvastatin-Exposition während der Schwangerschaft, Reproduktionstoxikologie, 10(6): 439-446, 1996.
16. Wie werden Fluvastatin-Kapseln geliefert?
Fluvastatin-Kapseln, USP sind wie folgt erhältlich:
20 mg – Hartgelatinekapseln mit elfenbeinfarbenem, undurchsichtigem Unterteil und rosafarbenem, undurchsichtigem Oberteil, gefüllt mit einem cremefarbenen bis gelblichen Pulver mit kleinen Agglomeraten, Oberteil mit der Aufschrift „TEVA“ und Unterteil mit der Aufschrift „7442“, in Flaschen zu 30 Stück (NDC 0093- 7442-56) und 100 (NDC 0093-7442-01).
40 mg – Hartgelatinekapseln mit gelbem, undurchsichtigem Unterteil und rosa, undurchsichtigem Oberteil, gefüllt mit einem cremefarbenen bis gelblichen Pulver mit kleinen Agglomeraten, Oberteil mit der Aufschrift „TEVA“ und Unterteil mit der Aufschrift „7443“, in Flaschen zu 30 Stück (NDC 0093- 7443-56) und 100 (NDC 0093-7443-01).
Lagern und ausgeben
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].
In einem dichten, lichtbeständigen Behälter gemäß USP mit kindersicherem Verschluss (falls erforderlich) abfüllen. Vor Licht schützen.
17. Informationen zur Patientenberatung
Informationen für Patienten
Patienten, die Fluvastatin-Kapseln einnehmen, sollten darüber informiert werden, dass ein hoher Cholesterinspiegel eine chronische Erkrankung ist, und sie sollten ihre Medikamente zusammen mit ihrer vom National Cholesterol Education Program (NCEP) empfohlenen Diät, einem regelmäßigen Trainingsprogramm und regelmäßigen Tests eines Nüchtern-Lipid-Panels zur Bestimmung einhalten Zielerreichung.
Patienten sollten über Substanzen aufgeklärt werden, die sie nicht gleichzeitig mit Fluvastatin-Kapseln einnehmen sollten [see Warnings and Precautions (5.1)]. Den Patienten sollte außerdem geraten werden, andere medizinische Fachkräfte, die ein neues Medikament verschreiben, darüber zu informieren, dass sie Fluvastatin-Kapseln einnehmen.
17.1 Muskelschmerzen
Patienten, die eine Therapie mit Fluvastatin-Kapseln beginnen, sollten über das Risiko einer Myopathie informiert werden und angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen oder wenn diese Muskelzeichen oder -symptome nach Absetzen von Fluvastatin weiterhin bestehen.
17.2 Leberenzyme
Es wird empfohlen, vor Beginn der Einnahme von Fluvastatin-Kapseln und bei Anzeichen oder Symptomen einer Leberschädigung Leberenzymtests durchzuführen. Alle Patienten, die mit Fluvastatin-Kapseln behandelt werden, sollten angewiesen werden, alle Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht, unverzüglich zu melden.
17.3 Schwangerschaft
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Anwendung von Fluvastatin-Kapseln eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige Schwangerschaftspläne mit Ihren Patientinnen und besprechen Sie, wann Sie die Einnahme von Fluvastatin-Kapseln beenden sollten, wenn sie versuchen, schwanger zu werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie im Falle einer Schwangerschaft die Einnahme von Fluvastatin-Kapseln abbrechen und ihren Arzt anrufen sollten.
17.4 Stillen
Stillende Frauen sollten keine Fluvastatin-Kapseln verwenden. Patientinnen, die an einer Lipidstörung leiden und stillen, sollten angewiesen werden, die Optionen mit ihrem Arzt zu besprechen.
Hergestellt in Israel von:
Teva Pharmaceutical Ind. Ltd.
Kfar Saba, 4410202, Israel
Hergestellt für:
Teva Pharmaceuticals USA, Inc.
Parsippany, NJ 07054
Rev. I 8/2020
Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung
Fluvastatin (floo“ va stat‘ in) Kapseln
20 mg, 40 mg
Sie müssen alle Anweisungen lesen und befolgen, bevor Sie Fluvastatin-Kapseln verwenden.
Lesen Sie die Patienteninformation jedes Mal, wenn Sie oder ein Familienmitglied Fluvastatin-Kapseln erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Patienteninformation ersetzt nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung. Wenn Sie Fragen zu Fluvastatin-Kapseln haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Was sind Fluvastatin-Kapseln?
Fluvastatin-Kapseln sind ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel namens „Statine“, das den Cholesterinspiegel in Ihrem Blut senkt. Sie senken das „schlechte“ Cholesterin und die Triglyceride in Ihrem Blut. Sie können auch Ihr „gutes“ Cholesterin erhöhen.
Fluvastatin-Kapseln sind für Menschen, deren Cholesterinspiegel allein durch Bewegung und eine fettarme Ernährung nicht ausreichend gesenkt werden.
Fluvastatin-Kapseln können bei Patienten mit Herzerkrankungen (koronare Herzkrankheit) angewendet werden, um:
- verringern das Risiko von Herzproblemen, die Maßnahmen zur Wiederherstellung des Blutflusses zum Herzen erfordern würden.
- verlangsamt die Ansammlung von zu viel Cholesterin in den Arterien des Herzens.
Es wurde nicht gezeigt, dass die Behandlung mit Fluvastatin-Kapseln Herzinfarkten oder Schlaganfällen vorbeugt.
Fluvastatin-Kapseln werden ein- oder zweimal täglich eingenommen.
Wer sollte keine Fluvastatin-Kapseln einnehmen?
Nehmen Sie keine Fluvastatin-Kapseln ein, wenn Sie:
- schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein, oder eine Schwangerschaft planen. Fluvastatin-Kapseln können Ihrem ungeborenen Kind schaden. Wenn Sie schwanger werden, beenden Sie die Einnahme von Fluvastatin-Kapseln und rufen Sie sofort Ihren Arzt an.
- stillen. Fluvastatin-Natrium kann in die Muttermilch übergehen und Ihrem Baby schaden
- Leberprobleme haben
- allergisch gegen Fluvastatin-Kapseln oder einen ihrer Inhaltsstoffe sind. Der Wirkstoff in Fluvastatin-Kapseln ist Fluvastatin. Eine vollständige Liste der Inhaltsstoffe von Fluvastatin-Kapseln finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage.
Fluvastatin-Kapseln wurden bei Kindern unter 9 Jahren nicht untersucht.
Informieren Sie vor der Einnahme von Fluvastatin-Kapseln Ihren Arzt, wenn Sie:
- Muskelschmerzen oder Muskelschwäche haben
- Trinken Sie täglich mehr als 2 Gläser Alkohol
- Diabetes haben
- ein Schilddrüsenproblem haben
- Nierenprobleme haben
Einige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Fluvastatin-Kapseln eingenommen werden. Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, Vitamine und Kräuterzusätze. Fluvastatin-Kapseln und bestimmte andere Arzneimittel können Wechselwirkungen haben und schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen. Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Arzneimittel einnehmen gegen:
- Ihr Immunsystem
- Cholesterin
- Infektionen
- Herzinsuffizienz
- Anfälle
- Diabetes
- Sodbrennen oder Magengeschwüre
Informieren Sie sich über alle Medikamente, die Sie einnehmen. Führen Sie eine Liste aller Medikamente, die Sie einnehmen, und zeigen Sie sie Ihrem Arzt und Apotheker.
Wie soll ich Fluvastatin-Kapseln einnehmen?
- Ihr Arzt wird Ihnen das für Sie geeignete Arzneimittel verschreiben. Nehmen Sie Fluvastatin-Kapseln genau nach Anweisung ein. Ändern Sie Ihre Dosis nicht und brechen Sie die Einnahme von Fluvastatin-Kapseln nicht ab, ohne mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben. Während der Behandlung mit Fluvastatin-Kapseln wird Ihr Arzt möglicherweise Blutuntersuchungen durchführen, um Ihren Cholesterinspiegel zu überprüfen. Ihre Dosis an Fluvastatin-Kapseln kann auf der Grundlage dieser Blutuntersuchungsergebnisse geändert werden.
- Nehmen Sie Fluvastatin-Kapseln jeden Abend zur gleichen Zeit ein. Wenn Fluvastatin-Kapseln zweimal täglich eingenommen werden, können die Kapseln einmal morgens und einmal abends eingenommen werden. Fluvastatin-Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
- Öffnen Sie Fluvastatin-Kapseln nicht.
- Ihr Arzt sollte Sie mit einer fett- und cholesterinarmen Diät beginnen, bevor er Ihnen Fluvastatin-Kapseln gibt. Halten Sie diese fett- und cholesterinarme Diät ein, während Sie Fluvastatin-Kapseln einnehmen.
- Wenn Sie eine Dosis Fluvastatin-Kapseln vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie daran denken. Nehmen Sie Fluvastatin-Kapseln nicht ein, wenn seit der letzten Einnahme mehr als 12 Stunden vergangen sind. Warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie nicht zwei Dosen Fluvastatin-Kapseln gleichzeitig ein.
- Wenn Sie zu viele Fluvastatin-Kapseln oder eine Überdosis eingenommen haben, rufen Sie sofort Ihren Arzt oder die Giftnotrufzentrale an. Oder gehen Sie zur nächsten Notaufnahme.
Was sollte ich bei der Einnahme von Fluvastatin-Kapseln vermeiden?
- Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie mit der Einnahme neuer Arzneimittel beginnen. Dazu gehören verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige Medikamente, Vitamine und pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel. Fluvastatin-Kapseln und bestimmte andere Arzneimittel können Wechselwirkungen haben und schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen.
- Werden Sie nicht schwanger. Wenn Sie schwanger werden, beenden Sie die Einnahme von Fluvastatin-Kapseln sofort und rufen Sie Ihren Arzt an.
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Fluvastatin-Kapseln?
Bei der Einnahme von Fluvastatin-Kapseln können bei einigen Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, darunter:
Muskelprobleme. Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie unerklärliche Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwäche, insbesondere bei Fieber, verspüren. Dies kann ein frühes Anzeichen für ein seltenes Muskelproblem sein, das zu schwerwiegenden Nierenproblemen führen kann.
Das Risiko für Muskelprobleme ist bei Menschen größer, die 65 Jahre oder älter sind oder bereits Schilddrüsen- oder Nierenprobleme haben. Das Risiko von Muskelproblemen kann erhöht sein, wenn Sie bestimmte andere Arzneimittel zusammen mit Fluvastatin-Kapseln einnehmen.
Wenn Sie Muskelprobleme haben, die auch dann nicht verschwinden, wenn Ihr Arzt Ihnen geraten hat, die Einnahme von Fluvastatin-Kapseln abzubrechen, benachrichtigen Sie Ihren Arzt. Ihr Arzt führt möglicherweise weitere Tests durch, um die Ursache Ihrer Muskelprobleme zu diagnostizieren.
Leberprobleme. Ihr Arzt sollte Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Leber zu überprüfen, bevor Sie mit der Einnahme von Fluvastatin-Kapseln beginnen, und wenn Sie während der Einnahme von Fluvastatin-Kapseln Symptome von Leberproblemen haben. Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie die folgenden Symptome einer Lebererkrankung haben:
- sich müde oder schwach fühlen
- Appetitverlust
- Schmerzen im Oberbauch
- dunkel bernsteinfarbener Urin
- Gelbfärbung Ihrer Haut oder des Weißen Ihrer Augen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Fluvastatin-Kapseln sind Kopfschmerzen, Magenbeschwerden und Magenschmerzen, Durchfall, grippeähnliche Symptome, Muskelschmerzen, Nebenhöhlenentzündungen, Müdigkeit oder Schlafstörungen. Diese Nebenwirkungen sind normalerweise mild und können verschwinden. Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei Fluvastatin-Kapseln berichtet: Gedächtnisverlust und Verwirrtheit.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen haben, die Sie stören oder die nicht verschwinden.
Dies sind nicht alle Nebenwirkungen von Fluvastatin-Kapseln. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker nach einer vollständigen Liste.
Wie soll ich Fluvastatin-Kapseln aufbewahren?
- Lagern Sie Fluvastatin-Kapseln bei Raumtemperatur, 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F). Vor Licht schützen.
- Bewahren Sie keine Arzneimittel auf, die abgelaufen sind oder die Sie nicht mehr benötigen.
- Bewahren Sie Fluvastatin-Kapseln außerhalb der Reichweite von Kindern auf. Wenn Sie Arzneimittel wegwerfen, achten Sie darauf, dass diese außerhalb der Reichweite von Kindern sind.
Allgemeine Informationen zu Fluvastatin-Kapseln
Manchmal werden Medikamente für Erkrankungen verschrieben, die nicht in den Packungsbeilagen der Patienten aufgeführt sind. Verwenden Sie Fluvastatin-Kapseln nicht bei Erkrankungen, für die sie nicht verschrieben wurden. Geben Sie Fluvastatin-Kapseln nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese das gleiche Problem haben wie Sie; sie könnten ihnen schaden.
Weitere Informationen erhalten Sie unter 1-888-838-2872.
Welche Inhaltsstoffe sind in Fluvastatin-Kapseln enthalten?
Wirkstoff: Fluvastatin-Natrium (hydratisierte Form)
Inaktive Zutaten: schwarzes Eisenoxid, kolloidales Siliciumdioxid, Crospovidon, Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Propylenglykol, rotes Eisenoxid, Schellack, Titandioxid und gelbes Eisenoxid. Die Druckfarbe kann Kaliumhydroxid enthalten.
Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.
Hergestellt in Israel von:
Teva Pharmaceutical Ind. Ltd.
Kfar Saba, 4410202, Israel
Hergestellt für:
Teva Pharmaceuticals USA, Inc.
Parsippany, NJ 07054
Rev. E 7/2020
Anzeigefeld für Pakete/Etiketten
NDC 0093-7442-01
Fluvastatin
Kapseln, USP
20 mg
APOTHEKER: Geben Sie die Beilage ab
Patienteninformationsbroschüre für jeden Patienten.
Nur Rx
100 KAPSELN
TEVA
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NDC 0093-7443-01
Fluvastatin
Kapseln, USP
40 mg
APOTHEKER: Geben Sie die Beilage ab
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Nur Rx
100 KAPSELN
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| Etikettierer – Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (001627975) |
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