Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid
Verschreibungsinformationen zu Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von OLMESARTAN MEDOXOMIL UND HYDROCHLOROTHIAZID TABLETTEN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für OLMESARTAN MEDOXOMIL- UND HYDROCHLOROTHIAZID-TABLETTEN an.
OLMESARTAN MEDOXOMIL UND HYDROCHLOROTHIAZID Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2003
WARNUNG: Fötale Toxizität
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
-
Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie die Einnahme von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten so bald wie möglich ab (5.1).
-
Medikamente, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können beim sich entwickelnden Fötus zu Verletzungen und zum Tod führen (5.1).
Indikationen und Anwendung für Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid
- Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten sind eine Kombination aus Olmesartan, einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker, und Hydrochlorothiazid, einem Thiaziddiuretikum zur Behandlung von Bluthochdruck, zur Senkung des Blutdrucks. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. ( 1)
Dosierung und Verabreichung von Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid
- Empfohlene Anfangsdosis bei Patienten, die mit einer Olmesartan-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden, 40/12,5 mg (2)
- Empfohlene Anfangsdosis bei Patienten, die mit einer Hydrochlorothiazid-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden können, 20/12,5 mg (2)
- Passen Sie die Dosis je nach Bedarf nach 2 bis 4 Wochen auf maximal 40 mg / 25 mg Olmesartan / Hydrochlorothiazid an (2).
Darreichungsformen und Stärken
Tabletten: (Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid) 20/12,5 mg; 40/12,5 mg; 40/25 mg (3)
Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten (4)
- Anurie (4)
- Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten angewendet werden. ( 4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Hypotonie: Korrigieren Sie den Volumenmangel vor der Verabreichung. ( 5.2)
- Überwachen Sie die Nierenfunktion und den Kaliumspiegel bei anfälligen Patienten (5.3).
- Achten Sie auf Anzeichen eines Flüssigkeits- oder Elektrolytungleichgewichts. ( 5.4)
- Akutes Engwinkelglaukom (5.5)
- Es wurde über eine Sprue-ähnliche Enteropathie berichtet. Erwägen Sie das Absetzen von Olmesartanmedoxomil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten in Fällen, in denen keine andere Ursache festgestellt wird (5.7).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2 %) sind Übelkeit, Hyperurikämie, Schwindel und Infektionen der oberen Atemwege (6.1).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Lifestar Pharma LLC unter 1-888-995-4337 oder an die FDA unter 1-800-332-1088 oderwww.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Lithium: Risiko einer Lithiumtoxizität (7.2)
- Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs): Reduzierte diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung; erhöhtes Risiko einer Nierentoxizität (7.3)
- Duale Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems: Erhöhtes Risiko für Nierenfunktionsstörung, Hypotonie und Hyperkaliämie (7.4)
- Colesevelamhydrochlorid: Erwägen Sie die Verabreichung von Olmesartan mindestens 4 Stunden vor der Dosis von Colesevelamhydrochlorid (7,5).
- Antidiabetika: Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (7.6)
- Cholestyramin und Colestipol: Reduzierte Aufnahme von Thiaziden (7.6)
Verwendung in bestimmten Populationen
Stillende Mütter: Vermeiden Sie die Anwendung während der Stillzeit; Unterbrechen Sie entweder das Stillen oder die Einnahme des Medikaments (8)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 5/2023
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: Fötale Toxizität
• Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie die Einnahme von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten so schnell wie möglich ab
[see Warnings and Precautions (
5.1)]
.
• Medikamente, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können zu Verletzungen und zum Tod des sich entwickelnden Fötus führen
[see Warnings and Precautions (
5.1)].
1. Indikationen und Anwendung für Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten sind zur Behandlung von Bluthochdruck zur Senkung des Blutdrucks indiziert. Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten sind nicht für die Ersttherapie von Bluthochdruck indiziert
[see Dosage and Administration (
2)]
.
Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl pharmakologischer Klassen beobachtet, einschließlich der Klasse, zu der dieses Arzneimittel hauptsächlich gehört. Es gibt keine kontrollierten Studien, die eine Risikominderung durch Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten belegen.
Die Kontrolle von Bluthochdruck sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetes-Management, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um ihre Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, beispielsweise denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.
Zahlreiche blutdrucksenkende Arzneimittel aus verschiedenen pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen haben in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, dass sie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduzieren, und es kann gefolgert werden, dass es sich um eine Senkung des Blutdrucks und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die maßgeblich für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.
Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdruckwerten größer, sodass selbst geringfügige Reduzierungen schwerer Hypertonie erhebliche Vorteile bringen können. Die relative Risikoreduktion durch Blutdrucksenkung ist bei Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und bei solchen Patienten wäre dies zu erwarten um von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruckziel zu profitieren.
Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe geringere Auswirkungen auf den Blutdruck (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können bei der Auswahl der Therapie hilfreich sein.
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten können allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet werden.
2. Dosierung und Anwendung von Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid
Die empfohlene Anfangsdosis von Olmesartanmedoxomil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten beträgt 40/12,5 mg einmal täglich bei Patienten, deren Blutdruck mit einer Olmesartan-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Bei Bedarf kann die Dosis auf bis zu 40/25 mg erhöht werden.
Die empfohlene Anfangsdosis von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten beträgt 20/12,5 mg einmal täglich bei Patienten, deren Blutdruck mit einer HCT-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann oder bei denen dosislimitierende Nebenwirkungen unter Hydrochlorothiazid auftreten. Bei Bedarf kann die Dosis auf bis zu 40/25 mg erhöht werden.
Patienten, die auf die einzelnen Bestandteile (Olmesartan und Hydrochlorothiazid) eingestellt wurden, können stattdessen die entsprechende Dosis Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten erhalten.
3. Darreichungsformen und Stärken
Olmesartanmedoxomil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten werden als Filmtabletten ohne Bruchkerbe geliefert:
- 20 mg/12,5 mg beige, runde Filmtabletten mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung „OLH“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite
- 40 mg/12,5 mg beige, ovale Filmtabletten mit der Prägung „OLH“ auf einer Seite und „12,5“ auf der anderen Seite
- 40 mg/25 mg rosafarbene, ovale Filmtabletten mit der Prägung „OLH“ auf einer Seite und „25“ auf der anderen Seite
4. Kontraindikationen
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten sind kontraindiziert:
- Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten
[see Adverse Reactions (
6.1,
6.2)]
- Bei Patienten mit Anurie
[see Warnings and Precautions (
5.3) and Adverse Reactions (
6.1)]
- Zur gleichzeitigen Anwendung mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes
[see Drug Interactions (
7.4)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Fetale Toxizität
Schwangerschaftskategorie D
Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod von Föten und Neugeborenen. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie die Einnahme von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten so schnell wie möglich ab
[see Use in Specific Populations (
8.1)].
Thiazide passieren die Plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Zu den Nebenwirkungen zählen fetale oder neonatale Gelbsucht und Thrombozytopenie
[see Use in Specific Populations (
8.1)].
5.2 Hypotonie bei Patienten mit Volumen- oder Salzmangel
Bei Patienten mit einem aktivierten Renin-Angiotensin-System, wie z. B. Patienten mit Volumen- oder Salzmangel (z. B. solche, die mit hohen Dosen von Diuretika behandelt werden), kann nach Beginn der Behandlung mit Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten eine symptomatische Hypotonie auftreten. Tritt dennoch eine Hypotonie auf, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion normaler Kochsalzlösung erhalten. Wenn Elektrolyt- und Flüssigkeitsstörungen korrigiert wurden, kann die Einnahme von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten in der Regel problemlos fortgesetzt werden. Eine vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion stellt keine Kontraindikation für eine weitere Behandlung dar.
5.3 Beeinträchtigte Nierenfunktion
Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, können durch Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, und durch Diuretika verursacht werden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängt (z. B. Patienten mit Nierenarterienstenose, chronischer Nierenerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz oder Volumenmangel), besteht möglicherweise ein besonderes Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten. Überwachen Sie bei diesen Patienten regelmäßig die Nierenfunktion. Bei Patienten, bei denen es unter Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten zu einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion kommt, sollte in Erwägung gezogen werden, die Therapie auszusetzen oder abzubrechen
[see Drug Interactions (
7)].
5.4 Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte auftreten, sind jedoch bei Patienten mit einer solchen Vorgeschichte wahrscheinlicher.
5.5 Elektrolyt- und Stoffwechselstörungen
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid Tabletten enthalten Hydrochlorothiazid, das Hypokaliämie und Hyponatriämie verursachen kann. Eine Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokaliämie führen, die trotz Kaliummangel möglicherweise schwer zu behandeln ist. Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten enthalten außerdem Olmesartan, einen Wirkstoff, der das Renin-Angiotensin-System (RAS) hemmt. Medikamente, die das RAS hemmen, können eine Hyperkaliämie verursachen. Überwachen Sie regelmäßig die Serumelektrolyte.
Hydrochlorothiazid kann die Glukosetoleranz verändern und den Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Serum erhöhen.
Bei Patienten, die eine Thiazidtherapie erhalten, kann es zu Hyperurikämie oder zu einer ausgeprägten Gicht kommen.
Hydrochlorothiazid verringert die Kalziumausscheidung im Urin und kann zu einem Anstieg des Serumkalziums führen. Überwachen Sie den Kalziumspiegel.
5.6 Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom
Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu akuter vorübergehender Myopie und akutem Engwinkelglaukom führt. Zu den Symptomen gehören ein akutes Einsetzen einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und sie treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Wenn der Augeninnendruck weiterhin unkontrolliert bleibt, müssen möglicherweise sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.
5.7 Systemischer Lupus erythematodes
Es wurde berichtet, dass Thiaziddiuretika eine Verschlimmerung oder Aktivierung von systemischem Lupus erythematodes verursachen.
5.8 Sprue-ähnliche Enteropathie
Bei Patienten, die Olmesartan Monate bis Jahre nach Behandlungsbeginn einnahmen, wurde über schweren, chronischen Durchfall mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet. Darmbiopsien von Patienten zeigten häufig eine Zottenatrophie. Wenn bei einem Patienten diese Symptome während der Behandlung mit Olmesartan auftreten, schließen Sie andere Ursachen aus. Erwägen Sie das Absetzen von Olmesartanmedoxomil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten in Fällen, in denen keine andere Ursache festgestellt wird.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten werden an anderer Stelle beschrieben:
- Hypotonie bei Patienten mit Volumen- oder Salzmangel
[see Warnings and Precautions (
5.2)]
- Beeinträchtigte Nierenfunktion
[see Warnings and Precautions (
5.3)]
- Überempfindlichkeitsreaktionen
[see Warnings and Precautions (
5.4)]
- Elektrolyt- und Stoffwechselstörungen
[see Warnings and Precautions (
5.5)]
- Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
[see Warnings and Precautions (
5.6)]
- Systemischer Lupus erythematodes
[see Warnings and Precautions (
5.7)]
- Sprue-ähnliche Enteropathie
[see Warnings and Precautions (
5.8)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid
Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid wurde bei 1243 hypertensiven Patienten auf Sicherheit untersucht. Die Behandlung mit Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid wurde gut vertragen und es kam zu einer ähnlichen Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wie unter Placebo. Nebenwirkungen waren im Allgemeinen mild, vorübergehend und nicht abhängig von der Dosis von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid.
Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse betrug in allen Studien mit Bluthochdruckpatienten 2,0 % (25/1243) unter Olmesartanmedoxomil plus Hydrochlorothiazid und 2,0 % (7/342) unter Placebo.
In einer placebokontrollierten, faktoriellen klinischen Studie mit Olmesartanmedoxomil (2,5 mg bis 40 mg) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg bis 25 mg) traten die folgenden in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen bei >2 % der Patienten und häufiger auf Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Kombination als unter Placebo.
Tabelle 1: Nebenwirkungen in einer faktoriellen Studie mit Patienten mit Bluthochdruck
| Olmesartan/HCTZ (N=247) (%) |
Olmesartan (N=125) (%) |
HCTZ (N=88) (%) |
Placebo (N=42) (%) |
|
| Brechreiz | 3 | 2 | 1 | 0 |
| Hyperurikämie | 4 | 0 | 2 | 2 |
| Schwindel | 9 | 1 | 8 | 2 |
| Infektion der oberen Atemwege | 7 | 6 | 7 | 0 |
Andere Nebenwirkungen, die mit einer Inzidenz von mehr als 1,0 % bei den mehr als 1200 hypertensiven Patienten, die in kontrollierten oder offenen Studien mit Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, unabhängig davon, ob sie auf die Behandlung zurückzuführen sind oder nicht, berichtet wurden, sind unten aufgeführt.
Körper als Ganzes:Brustschmerzen, Rückenschmerzen, periphere Ödeme
Zentrales und peripheres Nervensystem:Schwindel
Magen-Darm:Bauchschmerzen, Dyspepsie, Gastroenteritis, Durchfall
Leber und Gallensystem:SGOT erhöht, GGT erhöht, ALT erhöht
Stoffwechsel und Ernährung:Kreatinphosphokinase erhöht
Bewegungsapparat:Arthritis, Arthralgie, Myalgie
Atmungssystem:Husten
Erkrankungen der Haut und Gliedmaßen:Ausschlag
Harnsystem:Hämaturie
Bei 2/1243 Patienten, die Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid erhielten, wurde über Gesichtsödeme berichtet. Bei Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einschließlich Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid, wurde über Angioödeme berichtet.
Hydrochlorothiazid
Weitere Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid berichtet wurden, sind nachstehend aufgeführt:
Körper als Ganzes:Schwäche
Verdauungs:Pankreatitis, Gelbsucht (intrahepatischer cholestatischer Ikterus), Sialadenitis, Krämpfe, Magenreizung
Hämatologische:aplastische Anämie, Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie
Überempfindlichkeit:Purpura, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis und kutane Vaskulitis), Fieber, Atemnot einschließlich Pneumonitis und Lungenödem, anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel:Glykosurie, Hyperurikämie
Bewegungsapparat:Muskelkrampf
Nervensystem/Psychiatrie:Unruhe
Nieren:Nierenfunktionsstörung, interstitielle Nephritis
Haut:Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse
Besondere Sinne:Vorübergehendes verschwommenes Sehen, Xanthopsie
Ergebnisse klinischer Labortests
Kreatinin/Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN):Leichte Erhöhungen von Kreatinin und BUN traten bei 1,7 % bzw. 2,5 % der Patienten auf, die Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid einnahmen, und bei 0 % bzw. 0 % der Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien Placebo erhielten.
6.2 Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen:
Körper als Ganzes:Asthenie
Magen-Darm:Erbrechen
Stoffwechsel:Hyperkaliämie
Bewegungsapparat:Rhabdomyolyse
Haut und Gliedmaßen:Alopezie, Pruritus
Daten aus einer kontrollierten Studie und einer epidemiologischen Studie deuten darauf hin, dass hochdosiertes Olmesartan das kardiovaskuläre (CV) Risiko bei Diabetikern erhöhen kann, die Gesamtdaten sind jedoch nicht schlüssig. Die randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde ROADMAP-Studie (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention Trial, n=4447) untersuchte die Anwendung von Olmesartan, 40 mg täglich, im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, Normoalbuminurie usw mindestens ein zusätzlicher Risikofaktor für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, das verzögerte Einsetzen der Mikroalbuminurie, aber Olmesartan hatte keine positive Wirkung auf den Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR). In der Olmesartan-Gruppe wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität (begründeter plötzlicher Herztod, tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher Schlaganfall, Tod durch Revaskularisation) festgestellt (15 Olmesartan vs. 3 Placebo, HR 4,9, 95 %-Konfidenzintervall). [CI]1,4, 17), aber das Risiko eines nicht tödlichen Myokardinfarkts war unter Olmesartan geringer (HR 0,64, 95 %-KI 0,35, 1,18).
Die epidemiologische Studie umfasste Patienten ab 65 Jahren mit einer Gesamtexposition von > 300.000 Patientenjahren. In der Untergruppe der Diabetiker, die > 6 Monate lang hochdosiertes Olmesartan (40 mg/Tag) erhielten, schien im Vergleich zu ähnlichen Patienten, die andere Arzneimittel einnahmen, ein erhöhtes Sterberisiko (HR 2,0, 95 %-KI 1,1, 3,8) zu bestehen Angiotensin-Rezeptor-Blocker. Im Gegensatz dazu schien die Anwendung von hochdosiertem Olmesartan bei nicht-diabetischen Patienten im Vergleich zu ähnlichen Patienten, die andere Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnahmen, mit einem geringeren Sterberisiko verbunden zu sein (HR 0,46, 95 %-KI 0,24, 0,86). Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen, die niedrigere Olmesartan-Dosen erhielten, im Vergleich zu anderen Angiotensinblockern oder denen, die die Therapie < 6 Monate lang erhielten, beobachtet.
Insgesamt geben diese Daten Anlass zur Sorge hinsichtlich eines möglicherweise erhöhten kardiovaskulären Risikos im Zusammenhang mit der Anwendung von hochdosiertem Olmesartan bei Diabetikern. Es bestehen jedoch Bedenken hinsichtlich der Glaubwürdigkeit der Feststellung eines erhöhten kardiovaskulären Risikos, insbesondere der Beobachtung in der großen epidemiologischen Studie, dass ein Überlebensvorteil bei Nicht-Diabetikern in einer Größenordnung liegt, die dem negativen Befund bei Diabetikern ähnelt.
Nicht-melanozytärer HautkrebsHydrochlorothiazid ist mit einem erhöhten Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs verbunden. In einer im Sentinel-System durchgeführten Studie bestand ein erhöhtes Risiko vor allem für Plattenepithelkarzinome (SCC) und bei weißen Patienten, die große kumulative Dosen einnahmen. Das erhöhte Risiko für SCC in der Gesamtbevölkerung betrug etwa 1 zusätzlicher Fall pro 16.000 Patienten pro Jahr, und bei weißen Patienten, die eine kumulative Dosis von ≥ 50.000 mg einnahmen, betrug die Risikoerhöhung etwa 1 zusätzlicher SCC-Fall pro 6.700 Patienten pro Jahr.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen
Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten mit anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, kann zu einer Hyperkaliämie führen. Überwachen Sie bei solchen Patienten den Serumkaliumspiegel.
7.2 Lithium
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Hydrochlorothiazid wurde über einen Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum und eine Lithiumtoxizität berichtet. Überwachen Sie den Lithiumspiegel im Serum bei gleichzeitiger Anwendung.
7.3 Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer)
Olmesartanmedoxomil
Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (einschließlich Olmesartanmedoxomil) zu einer Verschlechterung führen eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die eine Olmesartanmedoxomil- und NSAID-Therapie erhalten.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einschließlich Olmesartanmedoxomil, kann durch NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, abgeschwächt werden.
Hydrochlorothiazid
Bei einigen Patienten kann die Verabreichung eines NSAID die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Thiaziddiuretika verringern. Überwachen Sie daher den Blutdruck genau.
7.4 Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems
Eine doppelte Blockade des RAS mit Angiotensin-Rezeptor-Blockern, ACE-Hemmern oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden. Die meisten Patienten, die die Kombination zweier RAS-Hemmer erhalten, erzielen im Vergleich zur Monotherapie keinen zusätzlichen Nutzen. Vermeiden Sie generell die kombinierte Anwendung von RAS-Hemmern. Überwachen Sie den Blutdruck, die Nierenfunktion und die Elektrolyte bei Patienten, die Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten sowie andere Arzneimittel, die das RAS beeinflussen, einnehmen, genau.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten angewendet werden
[see Contraindications (
4)]
. Vermeiden Sie die Anwendung von Aliskiren zusammen mit Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min).
7,5 Colesevelamhydrochlorid
Die gleichzeitige Verabreichung des Gallensäure-Sequestriermittels Colesevelamhydrochlorid verringert die systemische Exposition und die maximale Plasmakonzentration von Olmesartan. Die Verabreichung von Olmesartan mindestens 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verringerte den Arzneimittelwechselwirkungseffekt. Erwägen Sie die Verabreichung von Olmesartan mindestens 4 Stunden vor der Colesevelamhydrochlorid-Dosis
[see Clinical Pharmacology (
12.3)]
.
7.6 Die Verwendung von Hydrochlorothiazid mit anderen Arzneimitteln
Bei gleichzeitiger Verabreichung der folgenden Arzneimittel kann es zu Wechselwirkungen mit Thiaziddiuretika kommen:
Antidiabetika (orale Mittel und Insulin):Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein.
Ionenaustauscherharze:Eine Staffelung der Dosierung von Hydrochlorothiazid und Ionenaustauscherharzen (z. B. Cholestyramin, Colestipol) so, dass Hydrochlorothiazid mindestens 4 Stunden vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung der Harze verabreicht wird, würde die Wechselwirkung möglicherweise minimieren
[see Clinical Pharmacology (
12.3)].
Kortikosteroide, ACTH:
Verstärkter Elektrolytmangel, insbesondere Hypokaliämie.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und Sterblichkeit des Fötus und des Neugeborenen. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie die Einnahme von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten so schnell wie möglich ab. Diese unerwünschten Folgen sind normalerweise mit der Einnahme dieser Medikamente im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester verbunden. In den meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach blutdrucksenkender Anwendung im ersten Trimester untersucht wurden, wurde keine Unterscheidung zwischen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen blutdrucksenkenden Mitteln getroffen. Eine angemessene Behandlung der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse für Mutter und Fötus zu optimieren.
In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für einen bestimmten Patienten keine geeignete Alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen. Wenn ein Oligohydramnion beobachtet wird, brechen Sie die Behandlung mit Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid ab, es sei denn, dies wird als lebensrettend für die Mutter angesehen. Abhängig von der Schwangerschaftswoche kann eine fetale Untersuchung angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass ein Oligohydramnion möglicherweise erst auftritt, nachdem der Fötus eine irreversible Schädigung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit einer Vorgeschichte einer intrauterinen Exposition gegenüber Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten genau auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie
[see Use in Specific Populations (
8.4)].
8.3 Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Olmesartan in die Muttermilch übergeht, Olmesartan wird jedoch in geringer Konzentration in die Milch säugender Ratten ausgeschieden. Thiazide kommen in der Muttermilch vor. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen auf das gestillte Kind sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen oder die Einnahme von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten zu unterbrechen ist.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Neugeborene mit einer Vorgeschichte einer intrauterinen Exposition gegenüber Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten:
Wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, richten Sie Ihre Aufmerksamkeit auf die Unterstützung des Blutdrucks und der Nierenperfusion. Um die Hypotonie umzukehren und eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen, können Austauschtransfusionen oder eine Dialyse erforderlich sein.
Sicherheit und Wirksamkeit von Olmesartanmedoxomil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, da eine verminderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder andere medikamentöse Therapien häufiger auftreten.
Olmesartan und Hydrochlorothiazid werden größtenteils über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Sicherheit und Wirksamkeit von Olmesartanmedoxomil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≤ 30 ml/min) wurden nicht nachgewiesen. Bei Patienten mit leichter (CrCl 60–90 ml/min) oder mäßiger (CrCl 30–60) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
8.7 Leberfunktionsstörung
Olmesartanmedoxomil
Bei Patienten mit leichter bis schwerer Lebererkrankung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Hydrochlorothiazid
Geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung ein Leberkoma auslösen.
10. Überdosierung
Olmesartanmedoxomil
Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung von Olmesartanmedoxomil beim Menschen vor. Die wahrscheinlichsten Anzeichen einer Überdosierung wären Hypotonie und Tachykardie; Bei parasympathischer (vagaler) Stimulation kann es zu einer Bradykardie kommen. Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Die Dialysierbarkeit von Olmesartan ist nicht bekannt.
In akuten Toxizitätsstudien an Mäusen und Ratten, denen orale Einzeldosen von bis zu 2000 mg/kg Olmesartanmedoxomil verabreicht wurden, wurde keine Letalität beobachtet. Die minimale tödliche orale Dosis von Olmesartanmedoxomil bei Hunden betrug mehr als 1500 mg/kg.
Hydrochlorothiazid
Die häufigsten beim Menschen beobachteten Anzeichen und Symptome einer Hydrochlorothiazid-Überdosierung sind solche, die durch Elektrolytmangel (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydrierung infolge übermäßiger Diurese verursacht werden. Wenn zusätzlich Digitalis verabreicht wurde, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verstärken. Der Grad, in dem Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt wird, ist nicht bekannt. Die mündliche LD
50Die Konzentration von Hydrochlorothiazid beträgt sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten mehr als 10 g/kg.
11. Beschreibung von Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid Tabletten sind eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AT
1Subtyp), Olmesartanmedoxomil und ein Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid (HCTZ).
Olmesartanmedoxomil ist 2,3-Dihydroxy-2-butenyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[
p (
o-1
H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]Imidazol-5-carboxylat, cyclisches 2,3-Carbonat.
Seine empirische Formel ist C
29H
30N
6Ö
6und seine Strukturformel lautet:
Olmesartanmedoxomil ist ein weißes bis hellgelblich-weißes Pulver oder kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 558,59. Es ist in Wasser praktisch unlöslich und in Methanol kaum löslich.
Hydrochlorothiazid ist 6-Chlor-3,4-dihydro-2
H-1,2,4-Benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid. Seine empirische Formel ist C
7H
8ClN
3Ö
4S
2und seine Strukturformel lautet:
Hydrochlorothiazid ist ein weißes oder praktisch weißes, praktisch geruchloses, kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 297,74. Hydrochlorothiazid ist in Wasser schwer löslich, in Natriumhydroxidlösung jedoch gut löslich.
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten sind zur oralen Verabreichung in Tablettenform erhältlich, die 20 mg oder 40 mg Olmesartanmedoxomil in Kombination mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid oder 40 mg Olmesartanmedoxomil in Kombination mit 25 mg Hydrochlorothiazid enthalten. Zu den inaktiven Inhaltsstoffen gehören: Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Eisenoxidrot, Eisenoxidgelb, Lactose-Monohydrat, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Talk und Titandioxid.
12. Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Olmesartanmedoxomil
Angiotensin II entsteht aus Angiotensin I in einer Reaktion, die durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE, Kininase II) katalysiert wird. Angiotensin II ist der wichtigste blutdrucksenkende Wirkstoff des Renin-Angiotensin-Systems. Zu seinen Wirkungen gehören Gefäßverengung, Stimulierung der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und renale Rückresorption von Natrium. Olmesartan blockiert die vasokonstriktorische Wirkung von Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an das AT blockiert
1Rezeptor in der glatten Gefäßmuskulatur. Seine Wirkung ist daher unabhängig von den Wegen der Angiotensin-II-Synthese.
Ein AT
2Der Rezeptor kommt auch in vielen Geweben vor, es ist jedoch nicht bekannt, dass dieser Rezeptor mit der kardiovaskulären Homöostase assoziiert ist. Olmesartan hat eine mehr als 12.500-fach höhere Affinität zum AT
1Rezeptor als für den AT
2Rezeptor.
Die Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors hemmt die negative regulatorische Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion, aber die daraus resultierende erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und die zirkulierenden Angiotensin-II-Spiegel heben die Wirkung von Olmesartan auf den Blutdruck nicht auf.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytreabsorption und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen. Indirekt verringert die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid das Plasmavolumen, was zu einem Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einem Anstieg des Kaliumverlusts im Urin und einer Abnahme des Serumkaliums führt. Die Renin-Aldosteron-Verbindung wird durch Angiotensin II vermittelt, sodass die gleichzeitige Gabe eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten tendenziell den mit diesen Diuretika verbundenen Kaliumverlust umkehrt. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziden ist nicht vollständig geklärt.
12.2 Pharmakodynamik
Olmesartanmedoxomil
Olmesartanmedoxomil-Dosen von 2,5 bis 40 mg hemmen die blutdrucksenkende Wirkung einer Angiotensin-I-Infusion. Die Dauer der Hemmwirkung hing von der Dosis ab, wobei Olmesartanmedoxomil-Dosen > 40 mg nach 24 Stunden zu einer Hemmung von > 90 % führten.
Die Plasmakonzentrationen von Angiotensin I und Angiotensin II sowie die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) steigen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung von Olmesartanmedoxomil an gesunde Probanden und hypertensive Patienten. Die wiederholte Verabreichung von bis zu 80 mg Olmesartanmedoxomil hatte nur einen minimalen Einfluss auf den Aldosteronspiegel und keine Auswirkung auf den Serumkaliumspiegel.
Hydrochlorothiazid
Nach oraler Verabreichung von Hydrochlorothiazid beginnt die Diurese innerhalb von 2 Stunden, erreicht ihren Höhepunkt nach etwa 4 Stunden und dauert etwa 6 bis 12 Stunden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Hydrochlorothiazid
Alkohol, Barbiturate oder Betäubungsmittel:Es kann zu einer Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kommen.
Skelettmuskelrelaxantien, nicht depolarisierend (z. B. Tubocurarin):Es kann zu einer verstärkten Reaktion auf das Muskelrelaxans kommen.
Digitalis-Glykoside:
Eine Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann zu einer Digoxintoxizität führen.
12.3 Pharmakokinetik
Absorption
Olmesartan:Olmesartanmedoxomil wird während der Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt durch Esterhydrolyse vollständig zu Olmesartan bioaktiviert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan beträgt etwa 26 %. Nach oraler Verabreichung beträgt die maximale Plasmakonzentration (C
max) von Olmesartan wird nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan.
Olmesartan zeigt eine lineare Pharmakokinetik nach oralen Einzeldosen von bis zu 320 mg und mehreren oralen Dosen von bis zu 80 mg. Steady-State-Spiegel von Olmesartan werden innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht und bei einmal täglicher Dosierung kommt es zu keiner Akkumulation im Plasma.
Hydrochlorothiazid:Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid nach oraler Verabreichung beträgt etwa 70 %. Maximale Hydrochlorothiazid-Plasmakonzentrationen (C
max) werden innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Es gibt keinen klinisch signifikanten Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid.
Die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid ist im Bereich von 12,5 bis 75 mg dosisproportional.
Verteilung
Olmesartan:Das Verteilungsvolumen von Olmesartan beträgt etwa 17 l. Olmesartan ist stark an Plasmaproteine gebunden (99 %) und dringt nicht in die roten Blutkörperchen ein. Die Proteinbindung ist bei Plasma-Olmesartan-Konzentrationen konstant, die deutlich über dem Bereich liegen, der mit den empfohlenen Dosen erreicht wird.
Bei Ratten passierte Olmesartan die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht oder gar nicht. Olmesartan passierte bei Ratten die Plazentaschranke und wurde auf den Fötus verteilt. Bei Ratten gelangte Olmesartan in geringen Mengen in die Milch.
Hydrochlorothiazid:Hydrochlorothiazid bindet an Albumin (40 bis 70 %) und verteilt sich in den Erythrozyten. Nach oraler Verabreichung nehmen die Hydrochlorothiazid-Plasmakonzentrationen biexponentiell ab, mit einer mittleren Verteilungshalbwertszeit von etwa 2 Stunden und einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 10 Stunden.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, jedoch nicht die Blut-Hirn-Schranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Stoffwechsel
Olmesartan:Olmesartan wird nicht weiter verstoffwechselt.
Hydrochlorothiazid:Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.
Beseitigung
Olmesartan:Olmesartan scheint zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 13 Stunden ausgeschieden zu werden. Die gesamte Plasma-Clearance von Olmesartan beträgt 1,3 l/h, mit einer renalen Clearance von 0,6 l/h. Ungefähr 35 bis 50 % der absorbierten Dosis werden im Urin wiedergefunden, während der Rest über die Galle mit dem Kot ausgeschieden wird.
Hydrochlorothiazid:Etwa 70 % einer oral verabreichten Hydrochlorothiazid-Dosis werden als unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden.
Spezifische PopulationenOlmesartanmedoxomil
Pädiatrie:Die Pharmakokinetik von Olmesartan wurde bei pädiatrischen Hypertonikern im Alter von 1 bis 16 Jahren untersucht. Die Clearance von Olmesartan war bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei erwachsenen Patienten, angepasst an das Körpergewicht. Die Pharmakokinetik von Olmesartan wurde bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr nicht untersucht.
Geriatrie:
Die Pharmakokinetik von Olmesartan wurde bei älteren Menschen (≥ 65 Jahre) untersucht. Insgesamt waren die maximalen Plasmakonzentrationen von Olmesartan bei jungen Erwachsenen und älteren Menschen ähnlich. Bei älteren Menschen wurde bei wiederholter Gabe eine mäßige Anreicherung von Olmesartan beobachtet; AUC
ss, τwar bei älteren Patienten um 33 % höher, was einer Verringerung der CL um etwa 30 % entspricht
R.
Geschlecht:
Bei Frauen wurden im Vergleich zu Männern geringfügige Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan beobachtet. AUC und C
maxwaren bei Frauen 10–15 % höher als bei Männern.
Niereninsuffizienz:Bei Patienten mit Niereninsuffizienz waren die Serumkonzentrationen von Olmesartan im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht. Nach wiederholter Gabe verdreifachte sich die AUC bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <20 ml/min). Die Pharmakokinetik von Olmesartan bei Hämodialysepatienten wurde nicht untersucht. Leberinsuffizienz:Erhöhung der AUC
0-∞und C
maxBei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wurden im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollpersonen Nebenwirkungen für Olmesartan beobachtet, wobei die AUC um etwa 60 % anstieg.
Hydrochlorothiazid
Niereninsuffizienz:In einer Studie an Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion verdoppelte sich die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Personen mit leichter/mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 < CrCl < 90 ml/min) und verdreifachte sich bei schwerer Nierenfunktionsstörung (≤ 30 ml/min). , im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 90 ml/min).
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Olmesartan
In Studien, in denen Olmesartanmedoxomil bei gesunden Probanden gleichzeitig mit Digoxin oder Warfarin verabreicht wurde, wurden keine signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen berichtet.
Die Bioverfügbarkeit von Olmesartanmedoxomil wurde durch die gleichzeitige Gabe von Antazida nicht wesentlich verändert [Al(OH)
3/Mg(OH)
2].
Olmesartanmedoxomil wird nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert und hat keine Auswirkungen auf P450-Enzyme; Daher sind Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von ihnen metabolisiert werden, nicht zu erwarten.
Gallensäure-Sequestriermittel Colesevelam
Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Olmesartanmedoxomil und 3750 mg Colesevelamhydrochlorid führte bei gesunden Probanden zu einer 28-prozentigen Senkung des C
maxund 39 % Reduzierung der AUC von Olmesartan. Geringere Auswirkungen, Reduzierung von C um 4 % und 15 %
maxbzw. AUC wurden beobachtet, wenn Olmesartanmedoxomil 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreicht wurde
[see Drug Interactions (
7.5)].
Hydrochlorothiazid
Medikamente, die die Magen-Darm-Motilität verändern:Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, was offenbar auf eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und der Magenentleerungsrate zurückzuführen ist. Umgekehrt können prokinetische Medikamente die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika verringern.
Cholestyramin:In einer speziellen Arzneimittelwechselwirkungsstudie führte die Verabreichung von Cholestyramin 2 Stunden vor Hydrochlorothiazid zu einer Reduzierung der Hydrochlorothiazid-Exposition um 70 %. Darüber hinaus führte die Verabreichung von Hydrochlorothiazid 2 Stunden vor Cholestyramin zu einer Reduzierung der Hydrochlorothiazid-Exposition um 35 %.
Lithium:Diuretika verringern die renale Clearance von Lithium und erhöhen das Risiko einer Lithiumtoxizität
[see Drug Interactions (
7.2)].
Antineoplastische Mittel (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat):Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Wirkstoffe verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid durchgeführt.
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid im Verhältnis 20:12,5 waren negativ
Salmonellen-Escherichia coli/Rückmutationstest auf Säugetiermikrosomen bis zur maximal empfohlenen Plattenkonzentration für die Standardtests. Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid wurden einzeln und in Kombinationsverhältnissen von 40:12,5, 20:12,5 und 10:12,5 auf klastogene Aktivität getestet
in vitroChromosomenaberrationstest der Lunge des Chinesischen Hamsters (CHL). Für jede Komponente und jedes Kombinationsverhältnis gab es eine positive Resonanz. Es wurde jedoch in keinem Kombinationsverhältnis ein Synergismus in der klastogenen Aktivität zwischen Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid festgestellt. Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid im Verhältnis 20:12,5, oral verabreicht, wurden im Test negativ getestet
in vivoMaus-Knochenmark-Erythrozyten-Mikronukleus-Assay bei verabreichten Dosen von bis zu 3144 mg/kg.
Es wurden keine Studien zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit durch Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid durchgeführt.
Olmesartanmedoxomil
Olmesartanmedoxomil war nicht krebserregend, wenn es Ratten über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren über die Nahrung verabreicht wurde. Die höchste getestete Dosis (2000 mg/kg/Tag) betrug 1 mg/m
2Basis etwa das 480-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 40 mg/Tag. Zwei an Mäusen durchgeführte Karzinogenitätsstudien, eine 6-monatige Sondensondenstudie an der p53-Knockout-Maus und eine 6-monatige Studie zur Nahrungsverabreichung an der transgenen Hras2-Maus, bei Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag (etwa das 120-fache der MRHD) ergaben keine Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung von Olmesartanmedoxomil.
Sowohl Olmesartanmedoxomil als auch Olmesartan wurden in der Studie negativ getestet
in vitroDer Embryozelltransformationstest des Syrischen Hamsters ergab keine Hinweise auf genetische Toxizität im Ames-Test (bakterielle Mutagenität). Es wurde jedoch gezeigt, dass beide Chromosomenaberrationen in kultivierten Zellen hervorrufen
in vitro(Lunge des chinesischen Hamsters) und beide wurden positiv auf Thymidinkinase-Mutationen in der getestet
in vitroMaus-Lymphom-Assay. Olmesartanmedoxomil wurde negativ getestet
in vivoauf Mutationen im Darm und in der Niere von MutaMouse und auf Klastogenität im Knochenmark von Mäusen (Mikrokerntest) bei oralen Dosen von bis zu 2000 mg/kg (Olmesartan nicht getestet).
Die Fruchtbarkeit von Ratten wurde durch die Verabreichung von Olmesartanmedoxomil in hohen Dosierungen von bis zu 1000 mg/kg/Tag (240-fache MRHD) in einer Studie, in der mit der Dosierung 2 (weiblich) bzw. 9 (männlich) Wochen vor der Paarung begonnen wurde, nicht beeinträchtigt.
Hydrochlorothiazid
Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, ergaben keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen von bis zu etwa 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weibliche Ratten (bei Dosen von bis zu etwa 100 mg/kg/Tag). Das NTP fand jedoch zweifelhafte Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.
Hydrochlorothiazid war nicht genotoxisch
in vitroim Ames-Mutagenitätstest von
Salmonella typhimuriumStämme TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 oder im Ovarientest des Chinesischen Hamsters (CHO) auf Chromosomenaberrationen. Es war auch nicht genotoxisch
in vivoin Tests unter Verwendung von Keimzellchromosomen von Mäusen, Knochenmarkschromosomen von chinesischen Hamstern oder dem
Drosophilageschlechtsgebundenes rezessives letales Merkmalsgen. Es wurden positive Testergebnisse erzielt
in vitroCHO Sister Chromatid Exchange (Klastogenität)-Assay, der Mouse Lymphoma Cell (Mutagenität)-Assay und der
Aspergillus nidulansNicht-Disjunktionsassay.
Hydrochlorothiazid hatte keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Arten vor der Paarung und während der gesamten Trächtigkeit über ihre Nahrung Dosen von bis zu 100 bzw. 4 mg/kg ausgesetzt wurden.
13.3 Entwicklungstoxizität
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid
Es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, wenn 1,6:1-Kombinationen aus Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid trächtigen Mäusen in oralen Dosen von bis zu 1625 mg/kg/Tag (dem 122-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) verabreicht wurden [MRHD] auf einem mg/m
2Basis) oder trächtige Ratten bei oralen Dosen von bis zu 1625 mg/kg/Tag (280-fache MRHD bei einer mg/m²).
2Basis). Bei Ratten war das Körpergewicht der Föten jedoch bei 1625 mg/kg/Tag (eine toxische, manchmal tödliche Dosis bei den Muttertieren) deutlich niedriger als bei der Kontrolle. Die Dosis ohne beobachtete Wirkung für Entwicklungstoxizität bei Ratten, 162,5 mg/kg/Tag, beträgt etwa das 28-fache einer mg/m
2Grundlage ist die MRHD von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid (40 mg Olmesartanmedoxomil/25 mg Hydrochlorothiazid/Tag).
14. Klinische Studien
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid
In klinischen Studien wurden 1230 Patienten der Kombination aus Olmesartanmedoxomil (2,5 mg bis 40 mg) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg bis 25 mg) ausgesetzt. Diese Studien umfassten eine placebokontrollierte faktorielle Studie bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Bluthochdruck (n = 502) mit Kombinationen aus Olmesartanmedoxomil (10 mg, 20 mg, 40 mg oder Placebo) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg, 25 mg oder Placebo). . Die blutdrucksenkende Wirkung der Kombination auf den Talblutdruck hing von der Dosis jeder Komponente ab (siehe Tabelle 2).
Die einmal tägliche Gabe von 20 mg Olmesartanmedoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid, 40 mg Olmesartanmedoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid oder 40 mg Olmesartanmedoxomil und 25 mg Hydrochlorothiazid führte zu einer mittleren, placebobereinigten Blutdrucksenkung am Tiefpunkt (24 Stunden nach der Dosierung) im Bereich von 17/8 bis 24/14 mm Hg.
Tabelle 2: Placebo-bereinigte Senkungen des systolischen/diastolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg)
|
HCTZ |
Olmesartanmedoxomil | |||
|
0 mg |
10 mg |
20 mg |
40 mg |
|
|
0 mg |
— | 7/5 | 12/5 | 13.7 |
|
12,5 mg |
5/1 | 17/8 | 17/8 | 16/10 |
|
25 mg |
14/5 | 19.11 | 22.11 | 24/14 |
Die blutdrucksenkende Wirkung setzte innerhalb einer Woche ein und erreichte nach 4 Wochen nahezu ihr Maximum. Die blutdrucksenkende Wirkung war unabhängig vom Geschlecht, aber es gab zu wenige Probanden, um Unterschiede in der Reaktion aufgrund der Rasse oder des Alters von mehr als oder weniger als 65 Jahren festzustellen. Unter der Kombinationstherapie wurden keine nennenswerten Veränderungen der Talherzfrequenz beobachtet.
Es gibt keine Studien mit Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid, die eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Bluthochdruck belegen, aber mindestens ein Medikament, das Olmesartanmedoxomil pharmakologisch ähnlich ist, hat solche Vorteile gezeigt, und Hydrochlorothiazid hat eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Bluthochdruck gezeigt.
Olmesartanmedoxomil
Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil wurde in sieben placebokontrollierten Studien in Dosen von 2,5 bis 80 mg über 6 bis 12 Wochen nachgewiesen, wobei jede eine statistisch signifikante Senkung des Spitzen- und Tiefpunktblutdrucks zeigte. Insgesamt wurden 2693 Patienten (2145 Olmesartanmedoxomil; 548 Placebo) mit essentieller Hypertonie untersucht. Olmesartanmedoxomil einmal täglich (QD) senkte den diastolischen und systolischen Blutdruck. Die Reaktion war dosisabhängig. Eine Olmesartanmedoxomil-Dosis von 20 mg täglich führte zu einer Senkung des Blutdrucks im Sitzen um etwa 10/6 mm Hg im Vergleich zu Placebo, und eine Dosis von 40 mg täglich führte zu einer Senkung des Blutdrucks im Sitzen um etwa 12/7 mm Hg gegenüber Placebo. Olmesartanmedoxomil-Dosen über 40 mg hatten kaum zusätzliche Wirkung. Der blutdrucksenkende Effekt trat innerhalb einer Woche ein und war nach zwei Wochen weitgehend sichtbar.
Die blutdrucksenkende Wirkung blieb mit Olmesartanmedoxomil einmal täglich über den gesamten 24-Stunden-Zeitraum bestehen, wobei das Verhältnis von Tiefpunkt zu Höchstwert der systolischen und diastolischen Reaktion zwischen 60 und 80 % lag.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil mit und ohne Hydrochlorothiazid blieb bei behandelten Patienten bis zu einem Jahr erhalten. Es gab keine Hinweise auf eine Tachyphylaxie während der Langzeitbehandlung mit Olmesartanmedoxomil oder einen Rebound-Effekt nach einem abrupten Absetzen von Olmesartanmedoxomil nach einjähriger Behandlung.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil war bei Männern und Frauen sowie bei Patienten älter und jünger als 65 Jahre ähnlich. Die Wirkung war bei schwarzen Patienten (in der Regel eine Bevölkerung mit niedrigem Reninspiegel) geringer, wie bei anderen ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Blockern und Betablockern beobachtet wurde. Olmesartanmedoxomil hatte bei Zugabe zu Hydrochlorothiazid eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung.
16. Wie wird Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid verabreicht?
Olmesartanmedoxomil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten werden wie folgt geliefert:
| OLM/HCTZ | Form | Farbe | Prägung | |
| Seite 1 | Seite 2 | |||
|
20/12,5 mg |
Runden |
Beige | OLH | Auf der anderen Seite schlicht |
|
40/12,5 mg |
Oval |
Beige | OLH | 12.5 |
|
40/25 mg |
Oval |
Rosa | OLH | 25 |
Tabletten sind wie folgt verpackt:
| NDC 70756-xxx-xx | |||
| 20/12,5 mg | 40/12,5 mg | 40/25 mg | |
| Flasche mit 30 Tabletten | 812-30 | 813-30 | 814-30 |
| Flasche mit 90 Tabletten | 812-90 | 813-90 | 814-90 |
| Flasche mit 500 Tabletten | 812-51 | 813-51 | 814-51 |
| Flasche mit 1000 Tabletten | 812-12 | 813-12 | 814-12 |
Lagerung
Bei 20–25 °C (68–77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].
In einem dichten, lichtbeständigen Behälter gemäß USP mit kindersicherem Verschluss abgeben.
Bewahren Sie dieses und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.
17. Informationen zur Patientenberatung
Schwangerschaft:Informieren Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter über die Folgen einer Exposition gegenüber Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tabletten während der Schwangerschaft. Besprechen Sie die Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Weisen Sie Patientinnen an, Schwangerschaften so schnell wie möglich ihrem Arzt zu melden
[see Use in Specific Populations (
8.1)].
Symptomatische Hypotonie und Synkope:Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass insbesondere in den ersten Therapietagen Benommenheit auftreten kann, und melden Sie dieses Symptom einem Arzt. Informieren Sie die Patienten darüber, dass Dehydrierung durch unzureichende Flüssigkeitsaufnahme, übermäßiges Schwitzen, Erbrechen oder Durchfall zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen kann. Wenn eine Synkope auftritt, raten Sie den Patienten, sich an ihren Arzt zu wenden.
Kaliumpräparate:
Weisen Sie Patienten darauf hin, ohne Rücksprache mit ihrem Arzt keine Kaliumpräparate oder kaliumhaltigen Salzersatz zu verwenden.
Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom:
Raten Sie den Patienten, die Tabletten Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn bei ihnen Symptome einer akuten Myopie oder eines sekundären Engwinkelglaukoms auftreten
[see Warnings and Precautions (5.6)].
Nicht-melanozytärer Hautkrebs:Weisen Sie Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, an, ihre Haut vor der Sonne zu schützen und sich regelmäßig einem Hautkrebs-Screening zu unterziehen.
Hergestellt von:
Umedica Laboratories Pvt. GmbH.Grundstück Nr. 221 und 221/1, GIDC, II. Phase,
Vapi, Gujarat 396195, Indien (IND).
Hergestellt in Indien
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1200 MacArthur Blvd.
Mahwah, NJ 07430 USA
Überarbeitet: Mai 2023, V-04
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VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD
Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid Tabletten 20 mg/12,5 mg – NDC 70756-812-30 – 30s Flaschenetikett
Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid Tabletten 40 mg/12,5 mg – NDC 70756-813-90 – 90er-Flaschenetikett
Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid Tabletten 40 mg/25 mg – NDC 70756-814-12 – 1000s Flaschenetikett
| OLMESARTAN MEDOXOMIL UND HYDROCHLOROTHIAZID
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tablette |
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| OLMESARTAN MEDOXOMIL UND HYDROCHLOROTHIAZID
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tablette |
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| OLMESARTAN MEDOXOMIL UND HYDROCHLOROTHIAZID
Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid-Tablette |
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| Etikettierer – Lifestar Pharma LLC (080268943) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
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| UMEDICA LABORATORIES PRIVATE LIMITED | 920635096 | Herstellung (70756-812, 70756-813, 70756-814), Analyse (70756-812, 70756-813, 70756-814), Packung (70756-812, 70756-813, 70756-814) | |