Topotecan

Verschreibungsinformationen zu Topotecan

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Verweise
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von TOPOTECAN INJECTION erforderlich sind.

Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für TOPOTECAN INJECTION an.

TOPOTECAN-Injektion

Muss vor der intravenösen Infusion verdünnt werden

Erste US-Zulassung: 1996

WARNUNG: KNOCHENMARKUNTERDRÜCKUNG

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen

Geben Sie Topotecan nicht an Patienten mit einer Neutrophilenzahl zu Studienbeginn von weniger als 1.500 Zellen/mm3

3. Um das Auftreten einer Knochenmarkssuppression, vor allem Neutropenie, zu überwachen, die schwerwiegend sein und zu Infektionen und Tod führen kann, überwachen Sie bei allen Patienten, die Topotecan-Injektionen erhalten, regelmäßig die Anzahl der peripheren Blutzellen. ( 5.1)

Indikationen und Verwendung für Topotecan

Topotecan ist ein Topoisomerase-Inhibitor, der angezeigt ist für:

• kleinzellige Lungenkrebs-empfindliche Erkrankung nach Versagen der Erstlinien-Chemotherapie. ( 1)
• Kombinationstherapie mit Cisplatin für rezidivierendes oder persistierendes Karzinom des Gebärmutterhalses im Stadium IV-B, das einer kurativen Behandlung durch Operation und/oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist. ( 1)

Dosierung und Verabreichung von Topotecan

• Kleinzelliger Lungenkrebs: 1,5 mg/m

  2durch intravenöse Infusion über 30 Minuten täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am ersten Tag einer 21-tägigen Kur. ( 2.1)

• Gebärmutterhalskrebs: 0,75 mg/m

  2durch intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 2 und 3, gefolgt von Cisplatin 50 mg/m

  2durch intravenöse Infusion am Tag 1, wiederholt alle 21 Tage. ( 2.2)

Siehe Richtlinien zur Dosisanpassung für Patienten mit Neutropenie oder reduzierten Blutplättchen.( 2.1, 2.2)

Siehe Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion. ( 2.3)

Darreichungsformen und Stärken

• 1 mg/ml Mehrfachdosis-Durchstechflasche
• 4 mg/4 ml (1 mg/ml) Mehrfachdosis-Durchstechflasche

Jeder ml enthält Topotecanhydrochlorid entsprechend 1 mg freier Topotecanbase. (3)

Kontraindikationen

• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktoide Reaktionen) gegen Topotecan oder einen seiner Inhaltsstoffe (4)
• Schwere Knochenmarkdepression (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Knochenmarkssuppression: Topotecan-Injektion nur an Patienten mit ausreichenden Knochenmarksreserven verabreichen. Überwachen Sie das periphere Blutbild und passen Sie die Dosis bei Bedarf an. ( 5.1)
• Eine Topotecan-induzierte Neutropenie kann zu einer neutropenischen Kolitis führen. ( 5.2)
• Interstitielle Lungenerkrankung: Topotecan wurde mit Berichten über interstitielle Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht. Überwachen Sie die Patienten auf Symptome und brechen Sie die Topotecan-Injektion ab, wenn die Diagnose bestätigt wird. ( 5.3)
• Schwangerschaft: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie Frauen über mögliche Risiken für den Fötus. ( 5.4, 8.1)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Kleinzelliger Lungenkrebs:

• Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen waren: Neutropenie (97 %), Leukopenie (97 %), Anämie (89 %) und Thrombozytopenie (69 %). ( 6.1)
• Die häufigsten (>25 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren: Übelkeit, Alopezie, Erbrechen, Sepsis oder Fieber/Infektion mit Neutropenie, Durchfall, Verstopfung, Müdigkeit und Fieber. ( 6.1)

Gebärmutterhalskrebs (Topotecan-Injektion plus Cisplatin):

• Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren: Anämie (94 %), Leukopenie (91 %), Neutropenie (89 %) und Thrombozytopenie (74 %). ( 6.1)
• Die häufigsten (>25 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren: Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Infektion/febrile Neutropenie. ( 6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an

Accord Healthcare Inc. unter 1-866-941-7875oder bei der FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Beginnen Sie mit der G-CSF-Behandlung erst 24 Stunden nach Abschluss der Behandlung mit Topotecan-Injektion. Die gleichzeitige Verabreichung kann die Dauer der Neutropenie verlängern. ( 7)
• Eine stärkere Myelosuppression ist wahrscheinlich, wenn es in Kombination mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen angewendet wird. ( 7)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Stillende Mütter: Unterbrechen Sie das Stillen, wenn Sie Topotecan-Injektion erhalten. ( 8.3)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 12/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: KNOCHENMARKUNTERDRÜCKUNG

Geben Sie Topotecan-Injektion nicht an Patienten mit einer Neutrophilenzahl zu Studienbeginn von weniger als 1.500 Zellen/mm3

3. Um das Auftreten einer Knochenmarkssuppression, vor allem Neutropenie, zu überwachen, die schwerwiegend sein und zu Infektionen und Tod führen kann, überwachen Sie bei allen Patienten, die Topotecan-Injektionen erhalten, regelmäßig das periphere Blutbild.

[see

Warnings and Precautions (

5.1)

]

1. Indikationen und Verwendung von Topotecan

Topotecan-Injektion ist angezeigt für die Behandlung von:

• kleinzellige Lungenkrebs-empfindliche Erkrankung nach Versagen der Erstlinien-Chemotherapie. In klinischen Studien, die zur Unterstützung der Zulassung eingereicht wurden, wurde eine empfindliche Erkrankung als eine Erkrankung definiert, die auf eine Chemotherapie ansprach, aber anschließend mindestens 60 Tage (in der Phase-3-Studie) bzw. mindestens 90 Tage (in den Phase-2-Studien) nach der Chemotherapie fortschritt

  [see

  Clinical Studies (

  14)

  ]

  .

Topotecan-Injektion in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt für die Behandlung von:

• Stadium IV-B, rezidivierendes oder persistierendes Karzinom des Gebärmutterhalses, das nicht für eine heilende Behandlung durch Operation und/oder Strahlentherapie geeignet ist.

2. Dosierung und Verabreichung von Topotecan

Überprüfen Sie die Dosis vor der Abgabe anhand der Körperoberfläche. Die empfohlene Dosierung sollte 4 mg nicht überschreiten [see

Overdosage

10].

Vor der Verabreichung der ersten Topotecan-Injektion müssen die Patienten eine Neutrophilenzahl von > 1.500 Zellen/mm haben

3und eine Thrombozytenzahl von >100.000 Zellen/mm

3.

2.1 Kleinzelliger Lungenkrebs

Empfohlene Dosierung

• Die empfohlene Topotecan-Dosis beträgt 1,5 mg/m

  2durch intravenöse Infusion über 30 Minuten täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am ersten Tag einer 21-tägigen Kur.

• Bei fehlender Tumorprogression werden mindestens 4 Zyklen empfohlen, da sich die Tumorreaktion verzögern kann. Die mittlere Zeit bis zum Ansprechen betrug in 4 Studien zu kleinzelligem Lungenkrebs 5 bis 7 Wochen.

Richtlinien zur Dosierungsänderung

• Im Falle einer schweren Neutropenie (definiert als <500 Zellen/mm). 3) während eines Behandlungszyklus die Dosis um 0,25 mg/m reduzieren

  2(bis 1,25 mg/m

  2) für nachfolgende Kurse.

• Alternativ können Sie im Falle einer schweren Neutropenie G-CSF (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor) im Anschluss an die nachfolgende Kur verabreichen (bevor Sie auf eine Dosisreduktion zurückgreifen), beginnend am 6. Tag der Kur (24 Stunden nach Abschluss der Topotecan-Verabreichung).
• Für den Fall, dass die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm fällt

  3Reduzieren Sie die Dosis um 0,25 mg/m

  2(bis 1,25 mg/m

  2) für nachfolgende Kurse.

2.2 Gebärmutterhalskrebs

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis der Topotecan-Injektion beträgt 0,75 mg/m

2durch intravenöse Infusion über 30 Minuten täglich an den Tagen 1, 2 und 3; gefolgt von Cisplatin 50 mg/m

2durch intravenöse Infusion am ersten Tag, wiederholt alle 21 Tage (ein 21-tägiger Kurs).

Richtlinien zur Dosierungsänderung

Dosierungsanpassungen für nachfolgende Behandlungszyklen mit Topotecan-Injektion in Kombination mit Cisplatin sind für jedes Arzneimittel spezifisch. Informationen zur Verabreichung und Flüssigkeitszufuhr von Cisplatin sowie zur Anpassung der Cisplatin-Dosis im Falle einer hämatologischen Toxizität finden Sie in den Verschreibungsinformationen des Herstellers

• Im Falle einer schweren febrilen Neutropenie (definiert als <1000 Zellen/mm). 3Bei einer Temperatur von 38 °C oder 100,4 °F reduzieren Sie die Dosis der Topotecan-Injektion auf 0,60 mg/m

  2für Folgekurse.

• Alternativ können Sie im Falle einer schweren fieberhaften Neutropenie G-CSF im Anschluss an die nachfolgende Kur verabreichen (bevor Sie auf eine Dosisreduktion zurückgreifen), und zwar ab Tag 4 der Kur (24 Stunden nach Abschluss der Verabreichung der Topotecan-Injektion).
• Wenn trotz der Anwendung von G-CSF eine fieberhafte Neutropenie auftritt, reduzieren Sie die Dosis der Topotecan-Injektion auf 0,45 mg/m

  2für Folgekurse.

• Für den Fall, dass die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm fällt

  3Reduzieren Sie die Dosis auf 0,60 mg/m

  2für Folgekurse.

2.3 Dosisanpassung in bestimmten Populationen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung scheint keine Dosisanpassung der Topotecan-Injektion erforderlich zu sein (Cl

cr40 bis 60 ml/Min.). Dosisanpassung der Topotecan-Injektion auf 0,75 mg/m

2wird für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen (20 bis 39 ml/min). Es liegen nicht genügend Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor, um eine Dosierungsempfehlung für die Topotecan-Injektion abzugeben.

[see

Use in Specific Populations (

8.6) and Clinical Pharmacology (

12.3)

]

Die Injektion von Topotecan in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Gebärmutterhalskrebs sollte nur bei Patienten mit einem Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl eingeleitet werden. In der klinischen Studie wurde Cisplatin bei einem Serumkreatinin > 1,5 mg/dl abgesetzt. Zur Fortsetzung der Monotherapie mit Topotecan-Injektion nach Absetzen von Cisplatin bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs liegen keine ausreichenden Daten vor.

2.4 Hinweise zur Handhabung, Vorbereitung und intravenösen Verabreichung

Handhabung

Topotecan ist ein zytotoxisches Krebsmedikament. Bereiten Sie die Topotecan-Injektion unter einer vertikalen Laminar-Flow-Haube vor, während Sie Handschuhe und Schutzkleidung tragen. Wenn die Topotecan-Injektionslösung mit der Haut in Berührung kommt, waschen Sie die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife. Wenn Topotecan-Injektion mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, spülen Sie gründlich mit Wasser.

Wenden Sie Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten an. Zu diesem Thema wurden mehrere Leitlinien veröffentlicht.

1-4

Vorbereitung und Verwaltung

Das entsprechende Volumen der Topotecan-Injektion wird vor der Verabreichung in mindestens 50 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung (USP) oder 5 %iger Dextrose-Injektionslösung (USP) verdünnt. Über 30 Minuten ziehen lassen. Die zur Infusion verdünnte Topotecan-Injektion ist bei Raumtemperatur 4 Stunden oder bei gekühlter Temperatur und Umgebungslichtbedingungen 24 Stunden lang stabil.

Topotecan-Injektion wird als Mehrfachdosis-Durchstechflasche geliefert. Studien haben gezeigt, dass das Produkt nach der ersten Punktion bei Lagerung bei Raumtemperatur 28 Tage lang stabil ist.

3. Darreichungsformen und Stärken

Topotecan-Injektion ist in folgenden Stärken erhältlich:

1 mg/ml Mehrfachdosis-Durchstechflasche

4 mg/4 ml (1 mg/ml) Mehrfachdosis-Durchstechflasche

Jeder ml enthält Topotecanhydrochlorid entsprechend 1 mg freier Topotecanbase zur intravenösen Infusion nur nach Verdünnung.

4. Kontraindikationen

Die Topotecan-Injektion ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktoide Reaktionen) gegen Topotecan oder einen seiner Inhaltsstoffe aufgetreten sind. Topotecan-Injektion sollte nicht bei Patienten mit schwerer Knochenmarksdepression angewendet werden.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Knochenmarkssuppression

Die Knochenmarkssuppression (hauptsächlich Neutropenie) ist die dosislimitierende Toxizität der Topotecan-Injektion. Neutropenie ist im Laufe der Zeit nicht kumulativ. In der Vergleichsstudie bei kleinzelligem Lungenkrebs betrugen die behandlungsbedingten Sterberaten 5 % für Topotecan und 4 % für CAV (Cyclophosphamid-Doxorubicin-Vincristin).

Neutropenie

• Aus einer kombinierten Erfahrung von Patienten, die Topotecan erhielten, darunter auch Patienten, die wegen kleinzelligem Lungenkrebs behandelt wurden: Neutropenie Grad 4 (<500 Zellen/mm). 3) trat am häufigsten im ersten Behandlungszyklus auf (60 % der Patienten) und trat in 39 % aller Behandlungszyklen auf, mit einer durchschnittlichen Dauer von 7 Tagen. Der Tiefpunkt der Neutrophilenzahl lag im Mittel nach 12 Tagen. Bei 23 % der Patienten kam es zu einer therapiebedingten Sepsis oder febrilen Neutropenie, bei 1 % endete die Sepsis tödlich. Panzytopenie wurde berichtet.
• Erfahrungen mit Gebärmutterhalskrebs: 26 % bzw. 48 % der Patientinnen waren von Neutropenie 3. und 4. Grades betroffen.

Thrombozytopenie

• Aus einer kombinierten Erfahrung von Patienten, die Topotecan erhielten, darunter auch Patienten, die wegen kleinzelligem Lungenkrebs behandelt wurden: Thrombozytopenie Grad 4 (<25.000/mm). 3) trat bei 27 % der Patienten und in 9 % der Kurse auf, mit einer durchschnittlichen Dauer von 5 Tagen und einem Thrombozyten-Nadir von durchschnittlich 15 Tagen. In 4 % der Behandlungszyklen erhielten 15 % der Patienten Blutplättchentransfusionen.
• Erfahrungen mit Gebärmutterhalskrebs: Thrombozytopenie Grad 3 und Grad 4 betraf 26 % bzw. 7 % der Patienten.

Anämie

• Aus einer kombinierten Erfahrung von Patienten, die Topotecan erhielten, darunter auch Patienten, die wegen kleinzelligem Lungenkrebs behandelt wurden, trat bei 37 % der Patienten und in 14 % der Behandlungszyklen eine Anämie Grad 3/4 (<8 g/dl) auf. Der mittlere Tiefpunkt lag am 15. Tag. Transfusionen waren bei 52 % der Patienten in 22 % der Kurse erforderlich.
• Erfahrungen mit Gebärmutterhalskrebs: 34 % bzw. 6 % der Patientinnen waren von einer Anämie 3. und 4. Grades betroffen.

Überwachung der Knochenmarksfunktion

Verabreichen Sie Topotecan-Injektion nur bei Patienten mit ausreichenden Knochenmarkreserven, einschließlich einer Neutrophilenzahl von mindestens 1.500 Zellen/mm zu Beginn

3und Thrombozytenzahl mindestens 100.000/mm

3.

Überwachen Sie während der Behandlung mit Topotecan-Injektion häufig das periphere Blutbild. Behandeln Sie Patienten nicht mit nachfolgenden Topotecan-Injektionszyklen, bis sich die Neutrophilenzahl auf > 1.000 Zellen/mm erholt hat

3erholen sich die Blutplättchen auf >100.000 Zellen/mm

3und der Hämoglobinspiegel erholt sich auf 9 g/dl (ggf. mit Transfusion). Bei der Anwendung von Topotecan-Injektion in Kombination mit Cisplatin wurde über schwere Myelotoxizität berichtet

[see

Drug Interactions (

7)

]

5.2 Neutropenische Kolitis

Eine Topotecan-induzierte Neutropenie kann zu einer neutropenischen Kolitis führen. In klinischen Studien mit Topotecan-Injektion wurde über Todesfälle aufgrund einer neutropenischen Kolitis berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und einem entsprechenden Muster an Bauchschmerzen sollte die Möglichkeit einer neutropenischen Kolitis in Betracht gezogen werden.

5.3 Interstitielle Lungenerkrankung

Die Injektion von Topotecan wurde mit Berichten über interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) in Verbindung gebracht, von denen einige tödlich verliefen

[see

Adverse Reactions (

6.2)

].

Zu den zugrunde liegenden Risikofaktoren gehören eine Vorgeschichte von ILD, Lungenfibrose, Lungenkrebs, eine Strahlenexposition des Brustraums sowie die Verwendung von pneumotoxischen Arzneimitteln und/oder koloniestimulierenden Faktoren. Überwachen Sie Patienten auf pulmonale Symptome, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung hinweisen (z. B. Husten, Fieber, Atemnot und/oder Hypoxie), und brechen Sie die Topotecan-Injektion ab, wenn eine neue ILD-Diagnose bestätigt wird.

5.4 Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Topotecan-Injektion kann bei schwangerer Frau zu Schäden am Fötus führen.

Topotecan verursachte bei Ratten und Kaninchen Embryoletalität, Fetotoxizität und Teratogenität, wenn es während der Organogenese verabreicht wurde. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Topotecan-Injektion bei schwangeren Frauen vor. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Topotecan-Injektion schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.

[see

Use in Specific Populations, Pregnancy (

8.1)

]

5.5 Unbeabsichtigte Extravasation

Bei Topotecan wurde eine unbeabsichtigte Extravasation beobachtet. Die meisten Reaktionen waren mild, es wurden jedoch auch schwere Fälle berichtet.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Kleinzelliger Lungenkrebs

Die Daten im folgenden Abschnitt basieren auf den kombinierten Erfahrungen der 879 untersuchten Patienten, darunter 426 Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, die mit Topotecan behandelt wurden.

Tabelle 1listet die wichtigsten hämatologischen Nebenwirkungen auf und

Tabelle 2listet nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf, die bei mindestens 15 % der Patienten auftreten.

Tabelle 1. Hämatologische Nebenwirkungen, die bei ≥ 15 % der Patienten auftraten, darunter 426 Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, die Topotecan erhielten

Hämatologische Nebenwirkung	Patienten (n=879) % Vorfall
Neutropenie <1.500 Zellen/mm 3 <500 Zellen/mm 3	97 78
Leukopenie <3.000 Zellen/mm 3 <1.000 Zellen/mm 3	97 32
Thrombozytopenie <75.000/mm 3 <25.000/mm 3	69 27
Anämie <10 g/dl <8 g/dl	89 37

Tabelle 2. Nicht-hämatologische Nebenwirkungen, die bei ≥ 15 % von 879 Patienten, darunter 426 Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, unter Topotecan auftraten

Nicht hämatologisch Nebenwirkungen	Prozentsatz der Patienten mit Nebenwirkungen (879 Patienten)
	Alle Klassen	3. Klasse	Klasse 4
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sepsis oder Pyrexie/Infektion mit Neutropenie A	43	NR	23
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie	19	2	<1
Störungen des Nervensystems
Kopfschmerzen	18	1	<1
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe	22	5	3
Husten	15	1	0
Gastrointestinale Störungen
Brechreiz	64	7	1
Erbrechen	45	4	1
Durchfall	32	3	1
Verstopfung	29	2	1
Bauchschmerzen	22	2	2
Stomatitis	18	1	<1
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Alopezie	49	N / A	N / A
Ausschlag B	16	1	0
Allgemeine Störungen und administrative Standortbedingungen
Ermüdung	29	5	0
Pyrexie	28	1	<1
Schmerz C	23	2	1
Asthenie	25	4	2

NA = Nicht anwendbar

NR = Nicht gesondert ausgewiesen

ASepsis oder Pyrexie Grad 1 sind nicht enthalten

BZu den Hautausschlägen gehören auch Pruritus, erythematöser Ausschlag, Urtikaria, Dermatitis, bullöser Ausschlag und makulopapulöser Ausschlag.

CZu den Schmerzen zählen Körperschmerzen, Rückenschmerzen und Skelettschmerzen.

Störungen des Nervensystems

Parästhesien traten bei 7 % der Patienten auf, waren jedoch im Allgemeinen Grad 1.

Hepatobiliäre Störungen

Vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme Grad 1 traten bei 8 % der Patienten auf. Größere Erhebungen vom Grad 3/4 traten bei 4 % auf. Erhöhtes Bilirubin vom Grad 3/4 trat bei <2 % der Patienten auf.

Tisch 3zeigt die hämatologischen und schwerwiegenden nichthämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3/4 in der Topotecan/CAV-Vergleichsstudie bei kleinzelligem Lungenkrebs.

Tabelle 3. Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs auftraten, die randomisiert Topotecan oder CAV erhielten

Nebenwirkungen	Topotecan (n=107)	CAV (n=104)
Hämatologischer Grad 3/4	%	%
Neutropenie 4. Grades (<500 Zellen/mm 3)	70	72
Anämie Grad 3/4 (Hgb <8 g dL)	42	20
Thrombozytopenie 4. Grades (<25.000 plts/mm 3)	29	5
Pyrexie/Neutropenie 4. Grades	28	26
Nicht hämatologischer Grad 3/4	%	%
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Dokumentierte Sepsis A	5	5
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe	9	14
Lungenentzündung	8	6
Gastrointestinale Störungen Bauchschmerzen	6	4
Brechreiz	8	6
Allgemeine Störungen und administrative Standortbedingungen Ermüdung	6	10
Asthenie	9	7
Schmerz B	5	7

ABei 3 % der Patienten, die Topotecan erhielten, und bei 1 % der Patienten, die CAV erhielten, kam es zu sepsisbedingten Todesfällen

BZu den Schmerzen zählen Körperschmerzen, Skelettschmerzen und Rückenschmerzen.

Gebärmutterhalskrebs

In der Vergleichsstudie mit Topotecan-Injektion plus Cisplatin im Vergleich zu Cisplatin bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs war die häufigste dosislimitierende Nebenwirkung Myelosuppression.

Tabelle 4zeigt die hämatologischen Nebenwirkungen und

Tabelle 5zeigt die nicht-hämatologischen Nebenwirkungen bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs.

Tabelle 4. Hämatologische Nebenwirkungen bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs, die mit Topotecan-Injektion plus Cisplatin oder Cisplatin-Monotherapie behandelt wurden

A

Hämatologische Nebenwirkung	Topotecan-Injektion Plus Cisplatin (n = 140)	Cisplatin (n = 144)
Anämie
Alle Klassen (Hgb <12 g/dL)	131 (94 %)	130 (90 %)
Grad 3 (Hgb <8 bis 6,5 g/dl)	47 (34 %)	28 (19 %)
Grad 4 (Hgb <6,5 g/dl)	9 (6%)	5 (3 %)
Leukopenie
Alle Qualitäten (<3.800 Zellen/mm 3)	128 (91 %)	43 (30 %)
Grad 3 (<2.000 bis 1.000 Zellen/mm). 3)	58 (41 %)	1 (1 %)
Grad 4 (<1.000 Zellen/mm 3)	35 (25 %)	0 (0 %)
Neutropenie
Alle Qualitäten (<2.000 Zellen/mm 3)	125 (89 %)	28 (19 %)
Grad 3 (<1.000 bis 500 Zellen/mm 3)	36 (26 %)	1 (1 %)
Grad 4 (<500 Zellen/mm 3)	67 (48 %)	1 (1 %)
Thrombozytopenie
Alle Qualitäten (<130.000 Zellen/mm 3)	104 (74 %)	21 (15 %)
Grad 3 (<50.000 bis 10.000 Zellen/mm). 3)	36 (26 %)	5 (3 %)
Grad 4 (<10.000 Zellen/mm 3)	10 (7 %)	0 (0 %)

ABeinhaltet Patienten, die geeignet waren und behandelt wurden.

Tabelle 5. Nicht-hämatologische Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten mit Gebärmutterhalskrebs auftraten, die mit Topotecan-Injektion plus Cisplatin oder Cisplatin-Monotherapie behandelt wurden

A

	Topotecan-Injektion plus Cisplatin			Cisplatin
	(n = 140)			(n = 144)
Nebenwirkungen	Alle Klassen B	3. Klasse	Klasse 4	Alle Klassen B	3. Klasse	Klasse 4
Allgemeine Störungen und administrative Standortbedingungen
Verfassungsgemäß C	96 (69 %)	11 (8%)	0	89 (62 %)	17 (12 %)	0
Schmerz D	82 (59 %)	28 (20 %)	3 (2 %)	72 (50 %)	18 (13 %)	5 (3 %)
Gastrointestinale Störungen
Erbrechen	56 (40 %)	20 (14 %)	2 (1 %)	53 (37 %)	13 (9 %)	0
Brechreiz	77 (55 %)	18 (13 %)	2 (1 %)	79 (55 %)	13 (9 %)	0
Stomatitis-Pharyngitis	8 (6%)	1 (<1 %)	0	0	0	0
Andere	88 (63 %)	16 (11 %)	4 (3 %)	80 (56 %)	12 (8%)	3 (2 %)
Dermatologie	67 (48 %)	1 (<1 %)	0	29 (20 %)	0	0
Stoffwechsel-Labor	55 (39 %)	13 (9 %)	7 (5 %)	44 (31 %)	14 (10 %)	1 (<1 %)
Urogenital	51 (36 %)	9 (6%)	9 (6%)	49 (34 %)	7 (5 %)	7 (5 %)
Störungen des Nervensystems
Neuropathie	4 (3 %)	1 (<1 %)	0	3 (2 %)	1 (<1 %)	0
Andere	49 (35 %)	3 (2 %)	1 (<1 %)	43 (30 %)	7 (5 %)	2 (1 %)
Infektionsfieberhafte Neutropenie	39 (28 %)	21 (15 %)	5 (4 %)	26 (18 %)	11 (8%)	0
Herz-Kreislauf	35 (25 %)	7 (5 %)	6 (4 %)	22 (15 %)	8 (6%)	3 (2 %)
Leber	34 (24 %)	5 (4 %)	2 (1 %)	23 (16 %)	2 (1 %)	0
Pulmonal	24 (17 %)	4 (3 %)	0	23 (16 %)	5 (3 %)	3 (2 %)
Gefäßerkrankungen
Blutung	21 (15 %)	8 (6%)	1 (<1 %)	20 (14 %)	3 (2 %)	1 (<1 %)
Koagulation	8 (6%)	4 (3 %)	3 (2 %)	10 (7 %)	7 (5 %)	0
Bewegungsapparat	19 (14 %)	3 (2 %)	0	7 (5 %)	1 (<1 %)	1 (<1 %)
Allergie-Immunologie	8 (6%)	2 (1 %)	1 (<1 %)	4 (3 %)	0	1 (<1 %)
Endokrin	8 (6%)	0	0	4 (3 %)	2 (1 %)	0
Funktion der sexuellen Fortpflanzung	7 (5 %)	0	0	10 (7 %)	1 (<1 %)	0
Okular-visuell	7 (5 %)	0	0	7 (5 %)	1 (<1 %)	0

Die Daten wurden unter Verwendung der NCI Common Toxicity Criteria, Version 2.0, gesammelt.

ABeinhaltet Patienten, die geeignet waren und behandelt wurden.

BNur Klassen 1 bis 4. Es gab 3 Patienten, bei denen es zu Todesfällen 5. Grades kam, deren Ursache vom Prüfarzt bestimmt wurde. Bei einer davon handelte es sich um eine Blutung 5. Grades, bei der die medikamentenbedingte Thrombozytopenie das Ereignis verschlimmerte. Bei einem zweiten Patienten kam es zu Darmverschluss, Herzstillstand, Pleuraerguss und Atemversagen, die nicht behandlungsbedingt waren, aber wahrscheinlich durch die Behandlung verschlimmert wurden. Bei einem dritten Patienten kam es zu einer Lungenembolie und einem Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, letzteres war indirekt behandlungsbedingt.

CZu den konstitutionellen Symptomen zählen Müdigkeit (Lethargie, Unwohlsein, Asthenie), Fieber (ohne Neutropenie), Schüttelfrost, Schüttelfrost, Schwitzen sowie Gewichtszunahme oder -abnahme.

DZu den Schmerzen gehören Bauchschmerzen oder -krämpfe, Arthralgie, Knochenschmerzen, Brustschmerzen (nicht kardial und nicht pleuritisch), Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Ohrenschmerzen, Kopfschmerzen, Leberschmerzen, Myalgie, neuropathische Schmerzen, Strahlenschmerzen, Beckenschmerzen, pleuritische Schmerzen , rektale oder perirektale Schmerzen und Tumorschmerzen.

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien berichtet oder in anderen Abschnitten der Verschreibungsinformationen aufgeführt wurden, wurden die folgenden Reaktionen während der Anwendung von Topotecan-Injektion nach dem Inverkehrbringen festgestellt. Da sie freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, können keine Schätzungen zur Häufigkeit vorgenommen werden. Diese Reaktionen wurden aufgrund einer Kombination aus Schweregrad, Häufigkeit der Meldung oder potenziellem Kausalzusammenhang mit der Topotecan-Injektion für die Aufnahme ausgewählt.

Störungen des Blut- und Lymphsystems:Schwere Blutungen (in Verbindung mit Thrombozytopenie).

[see

Warnings and Precautions (

5.1)

]

Störungen des Immunsystems:Allergische Manifestationen; Anaphylaktoide Reaktionen.

Gastrointestinale Störungen:Bauchschmerzen, die möglicherweise mit einer neutropenischen Kolitis verbunden sind.

[see

Warnings and Precautions (

5.2)

]

Lungenerkrankungen:Interstitielle Lungenerkrankung

[see

Warnings and Precautions (

5.3)

]

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:Angioödem, schwere Dermatitis, starker Juckreiz

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort:Unbeabsichtigte Extravasation

[see

Warnings and Precautions (

5.5)

]

7. Arzneimittelwechselwirkungen

G-CSF:Die gleichzeitige Gabe von G-CSF kann die Dauer der Neutropenie verlängern. Wenn also G-CSF eingesetzt werden soll, beginnen Sie damit erst am 6. Tag der Therapie, also 24 Stunden nach Abschluss der Behandlung mit Topotecan-Injektion.

Platin und andere zytotoxische Wirkstoffe:Die Myelosuppression war bei Topotecan in einer Dosis von 1,25 mg/m schwerwiegender

2/Tag über 5 Tage, wurde in Kombination mit Cisplatin in einer Dosis von 50 mg/m verabreicht

2in Phase-1-Studien. In einer Studie litt einer von drei Patienten 12 Tage lang unter schwerer Neutropenie und ein zweiter Patient starb an einer neutropenischen Sepsis.

Eine stärkere Myelosuppression wird wahrscheinlich auch beobachtet, wenn Topotecan-Injektion in Kombination mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen angewendet wird, was eine Dosisreduktion erforderlich macht. Bei der Kombination von Topotecan mit Platinwirkstoffen (z. B. Cisplatin oder Carboplatin) wurde jedoch über eine deutliche sequenzabhängige Wechselwirkung bei der Myelosuppression berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung eines Platinwirkstoffs am ersten Tag der Dosierung mit Topotecan erforderte niedrigere Dosen jedes Wirkstoffs im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung am fünften Tag des Dosierungsplans für Topotecan.

Informationen zur Pharmakokinetik, Wirksamkeit, Sicherheit und Dosierung der Topotecan-Injektion in einer Dosis von 0,75 mg/m

2/Tag an den Tagen 1, 2 und 3 in Kombination mit Cisplatin 50 mg/m

2am ersten Tag wegen Gebärmutterhalskrebs [see

Dosage and Administration (

2)

,

Adverse Reactions (

6),

Clinical Pharmacology (

12.3)

and

Clinical Studies (

14)

]

.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

[see

Warnings and Precautions (

5.4)

].

Topotecan-Injektion kann bei schwangerer Frau zu Schäden am Fötus führen. Bei Kaninchen beträgt die Dosis 0,1 mg/kg/Tag (ungefähr gleich der klinischen Dosis von 1,5 mg/m).

2), verabreicht an den Tagen 6 bis 20 der Schwangerschaft, verursachte maternale Toxizität, Embryoletalität und verringertes Körpergewicht des Fötus. Bei der Ratte beträgt eine Dosis von 0,23 mg/kg/Tag (ungefähr gleich der klinischen Dosis von 1,5 mg/m).

2), die 14 Tage vor der Paarung bis zum 6. Trächtigkeitstag verabreicht wurde, verursachte fetale Resorption, Mikrophthalmie, Präimplantationsverlust und leichte maternale Toxizität. Eine Dosis von 0,1 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der klinischen Dosis von 1,5 mg/m).

2), die Ratten am 6. bis 17. Tag der Trächtigkeit verabreicht wurde, führte zu einem Anstieg der Postimplantationsmortalität. Diese Dosis führte auch zu einem Anstieg der Gesamtfehlbildungen des Fötus. Die häufigsten Fehlbildungen betrafen das Auge (Mikrophthalmie, Anophthalmie, Rosettenbildung der Netzhaut, Kolobom der Netzhaut, ektopische Orbita), das Gehirn (erweiterte laterale und dritte Ventrikel), den Schädel und die Wirbel.

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Topotecan-Injektion bei schwangeren Frauen vor. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Topotecan-Injektion schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.

[see

Warnings and Precautions (

5.4)

]

8.3 Stillende Mütter

Ratten scheiden hohe Konzentrationen von Topotecan in die Milch aus. Laktierenden weiblichen Ratten wurden 4,72 mg/m verabreicht

2IV (etwa das Dreifache der klinischen Dosis von 1,5 mg/m²).

2) schieden Topotecan in Konzentrationen in die Milch aus, die bis zu 48-fach höher waren als die im Plasma. Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen durch Topotecan-Injektionen auftreten können, sollten Sie das Stillen unterbrechen, wenn Frauen Topotecan-Injektionen erhalten.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Von den 879 Patienten in einer kombinierten Topotecan-Erfahrung, zu der auch Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs gehörten, waren 32 % (n=281) 65 Jahre und älter, während 3,8 % (n=33) 75 Jahre und älter waren. Von den 140 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Gebärmutterhalskrebs im Stadium IV-B in klinischen Studien zur Topotecan-Injektion, die in der randomisierten klinischen Studie Topotecan-Injektion plus Cisplatin erhielten, waren 6 % (n = 9) 65 Jahre und älter 3 % (n = 4) waren 75 Jahre und älter.

Zwischen diesen Patienten und jüngeren erwachsenen Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten festgestellt, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Es gab keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Topotecan bei älteren Patienten, wenn man die altersbedingte Abnahme der Nierenfunktion berücksichtigte

[see

Clinical Pharmacology (

12.3)

].

Es ist bekannt, dass dieses Arzneimittel größtenteils über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Nierenfunktion eingeschränkt ist, sollte bei der Auswahl der Dosis Vorsicht geboten sein und es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen

[see

Dosage and Administration (

2.3)

].

8.6 Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung scheint keine Dosisanpassung der Topotecan-Injektion erforderlich zu sein (Cl

cr40 bis 60 ml/Min.). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (Cl

cr20 bis 39 ml/min.). Es liegen nicht genügend Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor, um eine Dosierungsempfehlung für die Topotecan-Injektion abzugeben.

[see

Dosage and Administration (

2.3) and Clinical Pharmacology (

12.3)

].

10. Überdosierung

Bei Patienten, die mit intravenösem Topotecan behandelt wurden, kam es zu Überdosierungen (bis zum Zehnfachen der verschriebenen Dosis). Die Hauptkomplikation einer Überdosierung ist die Unterdrückung des Knochenmarks. Die beobachteten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung stimmen mit den bekannten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der intravenösen Topotecan-Injektion überein [see

Adverse Reactions (

6.1,

6.2)

]. Darüber hinaus wurde nach einer Überdosierung über erhöhte Leberenzyme und Mukositis berichtet.

Ein Patient erhielt eine Einzeldosis von 40 mg/m

2von intravenösem Topotecan und entwickelte eine gastrointestinale Toxizität, eine Hauttoxizität und eine Myelosuppression, die zu einem septischen Schock führte. Ein anderer Patient erhielt eine Einzeldosis von 35 mg/m

2und erlitt eine schwere, reversible Neutropenie.

Es ist kein Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit Topotecan-Injektion bekannt. Bei Verdacht auf eine Überdosierung überwachen Sie den Patienten auf Knochenmarksdepression und leiten Sie ggf. unterstützende Maßnahmen ein (z. B. prophylaktische G-CSF- und Antibiotikatherapie).

11. Topotecan-Beschreibung

Topotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin und ein Antitumormedikament mit Topoisomerase-I-hemmender Wirkung.

Der chemische Name für die freie Base von Topotecan ist (

S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-Ethyl-4,9-dihydroxy-1

H-Pyrano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-

b]Chinolin-3,14-(4

H,12

H)-Dion. Es hat die Summenformel C

23H

23N

3Ö

5und ein Molekulargewicht von 421,45.

Topotecan hat drei pKa-Werte: pKa

1= 10,50 entsprechend der Benzyldimethylaminogruppe, pKa

2= 6,99 entsprechend der Phenolgruppe und dem pKa

3= 0,60 entsprechend der Chinolingruppe.

Wie in Topotecan-Injektion formuliert, hat Topotecan die folgende Strukturformel:

wobei n > 1 ist, was der Zugabe von HCl entspricht, um den pH-Wert auf etwa 1,5 bis 2,5 einzustellen.

Die Topotecan-Injektion wird als sterile, pyrogenfreie, klare, gelbe Lösung mit einer Konzentration der freien Base von Topotecan von 4 mg/4 ml (1 mg/ml) und 1 mg/ml geliefert und ist in Durchstechflaschen mit mehreren Dosen erhältlich. Jeder ml Topotecan-Injektion enthält Topotecanhydrochlorid, entsprechend 1 mg Topotecan als freie Base, 5 mg Weinsäure, NF, und Wasser für Injektionszwecke, USP. Zur Einstellung des pH-Wertes können Salzsäure und/oder Natriumhydroxid verwendet werden. Das Hydrochloridsalz von Topotecan ist wasserlöslich und schmilzt unter Zersetzung bei 213

°C bis 218°C.

Die Lösung muss vor der Verabreichung durch intravenöse Infusion verdünnt werden.

12. Topotecan – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Topoisomerase I lindert Torsionsspannungen in der DNA, indem sie reversible Einzelstrangbrüche induziert. Topotecan bindet an den Topoisomerase-I-DNA-Komplex und verhindert die Religation dieser Einzelstrangbrüche. Es wird angenommen, dass die Zytotoxizität von Topotecan auf Doppelstrang-DNA-Schäden zurückzuführen ist, die während der DNA-Synthese entstehen, wenn Replikationsenzyme mit dem ternären Komplex interagieren, der aus Topotecan, Topoisomerase I und DNA besteht. Säugetierzellen können diese Doppelstrangbrüche nicht effizient reparieren.

12.2 Pharmakodynamik

Die dosislimitierende Toxizität von Topotecan ist Leukopenie. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen nimmt mit zunehmender Topotecan-Dosis oder Topotecan-AUC ab. Wenn Topotecan in einer Dosis von 1,5 mg/m verabreicht wird

2/Tag über 5 Tage wird typischerweise nach dem ersten Therapiezyklus eine 80- bis 90-prozentige Abnahme der Leukozytenzahl am Nadir beobachtet.

12.3 Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Topotecan wurde bei Krebspatienten nach Dosen von 0,5 bis 1,5 mg/m untersucht

2als 30-minütige Infusion verabreicht. Topotecan weist eine multiexponentielle Pharmakokinetik mit einer terminalen Halbwertszeit von 2 bis 3 Stunden auf. Die Gesamtexposition (AUC) ist ungefähr dosisproportional.

Verteilung:Die Bindung von Topotecan an Plasmaproteine ​​beträgt etwa 35 %.

Stoffwechsel:Topotecan unterliegt einer reversiblen pH-abhängigen Hydrolyse seiner Lactoneinheit; es ist die Lactonform, die pharmakologisch aktiv ist. Bei pH ≤ 4 liegt ausschließlich das Lacton vor, während bei physiologischem pH die ringgeöffnete Hydroxysäureform vorherrscht.

In vitroStudien an menschlichen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass Topotecan zu einem N-demethylierten Metaboliten metabolisiert wird. Das mittlere AUC-Verhältnis zwischen Metabolit und Mutterstoff betrug etwa 3 % für Gesamttopotecan und Topotecanlacton nach intravenöser Verabreichung.

Ausscheidung:Die renale Clearance ist ein wichtiger Faktor für die Elimination von Topotecan.

In einer Massenbilanz-/Ausscheidungsstudie an 4 Patienten mit soliden Tumoren betrug die Gesamtwiederfindung des gesamten Topotecan und seines N-Desmethyl-Metaboliten in Urin und Kot über 9 Tage durchschnittlich 73,4 ± 2,3 % der verabreichten IV-Dosis. Mittelwerte von 50,8 ± 2,9 % Gesamt-Topotecan und 3,1 ± 1,0 % N-Desmethyl-Topotecan wurden nach intravenöser Verabreichung im Urin ausgeschieden. Die fäkale Elimination des gesamten Topotecans betrug 17,9 ± 3,6 %, während die fäkale Elimination von N-Desmethyl-Topotecan 1,7 ± 0,6 % betrug. Im Urin wurde ein O-Glucuronidierungsmetabolit von Topotecan und N-Desmethyltopotecan identifiziert. Diese Metaboliten, Topotecan-O-glucuronid und N-Desmethyltopotecan-O-glucuronid, machten weniger als 2 % der verabreichten Dosis aus.

Einfluss des Geschlechts:Die mittlere Gesamtclearance von Topotecan im Plasma war bei männlichen Patienten etwa 24 % höher als bei weiblichen Patienten, was größtenteils auf Unterschiede in der Körpergröße zurückzuführen ist.

Auswirkung des Alters:Die Pharmakokinetik von Topotecan wurde nicht speziell bei älteren Patienten untersucht, aber eine Analyse der Populationspharmakokinetik bei weiblichen Patienten ergab, dass das Alter kein signifikanter Faktor ist. Eine verminderte renale Clearance, die bei älteren Menschen häufig vorkommt, ist ein wichtigerer Faktor für die Topotecan-Clearance

[see

Dosage and Administration (

2.3) and Use in Specific Populations (

8.5)

].

Auswirkung der Rasse:Der Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Topotecan wurde nicht untersucht.

Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung:Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 40 bis 60 ml/min) war die Topotecan-Plasma-Clearance auf etwa 67 % des Wertes bei Patienten mit normaler Nierenfunktion verringert. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Cl

crvon 20 bis 39 ml/min.) war die Topotecan-Plasma-Clearance bei den Kontrollpatienten auf etwa 34 % des Wertes reduziert, wobei die Halbwertszeit zunahm. Die geschätzte mittlere Halbwertszeit bei drei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion betrug etwa 5,0 Stunden. Für diese Patienten wird eine Dosisanpassung empfohlen

[see

Dosage and Administration (

2.3)

].

Auswirkung einer Leberfunktionsstörung:Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Serumbilirubinspiegel zwischen 1,7 und 15,0 mg/dl) war die Plasmaclearance auf etwa 67 % des Wertes bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung verringert. Die Halbwertszeit von Topotecan erhöhte sich leicht von 2,0 Stunden auf 2,5 Stunden, aber diese Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vertrugen das übliche empfohlene Topotecan-Dosierungsschema.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:Pharmakokinetische Studien zur Wechselwirkung von Topotecan mit gleichzeitig verabreichten Medikamenten wurden nicht offiziell untersucht.

In vitroHemmungsstudien mit Markersubstraten, von denen bekannt ist, dass sie durch menschliches P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A oder CYP4A oder Dihydropyrimidin-Dehydrogenase metabolisiert werden, weisen darauf hin, dass die Aktivitäten dieser Enzyme durch Topotecan nicht verändert wurden. Die Enzymhemmung durch Topotecan wurde nicht untersucht

in vivo.

Cisplatin:Für Topotecan (0,75 mg/m²) liegen keine pharmakokinetischen Daten vor

2/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen) und Cisplatin (50 mg/m²).

2/Tag am Tag 1) bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs. Die Myelosuppression war schwerwiegender, wenn Topotecan in Kombination mit Cisplatin verabreicht wurde. [see

Drug Interactions(

7)].

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Karzinogenitätstests für Topotecan durchgeführt. Topotecan wirkt bekanntermaßen genotoxisch auf Säugetierzellen und ist wahrscheinlich krebserregend. Topotecan wirkte mutagen auf L5178Y-Lymphomzellen der Maus und klastogen auf kultivierte menschliche Lymphozyten mit und ohne metabolische Aktivierung. Es wirkte auch klastogen auf das Knochenmark von Mäusen. Topotecan verursachte keine Mutationen in Bakterienzellen.

Topotecan wird weiblichen Ratten vor der Paarung in einer Dosis von 1,4 mg/m verabreicht

2IV (entspricht etwa der klinischen Dosis von 1,5 mg/m

2) verursachte eine Superovulation, die möglicherweise mit der Hemmung der Follikelatresie zusammenhängt. Diese an trächtige weibliche Ratten verabreichte Dosis verursachte auch einen erhöhten Präimplantationsverlust. Studien an Hunden, denen 0,4 mg/m verabreicht wurden

2IV (etwa ein Viertel der klinischen Dosis von 1,5 mg/m²).

2) von Topotecan täglich über einen Monat hinweg deuten darauf hin, dass die Behandlung zu einem Anstieg der Inzidenz mehrkerniger Spermatogonien-Riesenzellen in den Hoden führen kann. Topotecan kann die Fruchtbarkeit bei Frauen und Männern beeinträchtigen.

14. Klinische Studien

14.1 Kleinzelliger Lungenkrebs

Topotecan wurde in einer randomisierten Vergleichsstudie und in drei einarmigen Studien an 426 Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem kleinzelligem Lungenkrebs untersucht.

Randomisierte Vergleichsstudie

In einer randomisierten, vergleichenden Phase-3-Studie wurden 107 Patienten mit Topotecan (1,5 mg/m²) behandelt

2/Tag x 5 Tage, beginnend am ersten Tag eines 21-tägigen Kurses) und 104 Patienten wurden mit CAV (1.000 mg/m²) behandelt

2Cyclophosphamid, 45 mg/m

2Doxorubicin, 2 mg Vincristin, nacheinander verabreicht am Tag 1 einer 21-tägigen Kur). Alle Patienten galten als empfindlich gegenüber der Erstlinien-Chemotherapie (Responder, bei denen es dann ≥ 60 Tage nach Abschluss der Erstlinien-Therapie zu einer Progression kam). Insgesamt 77 % der mit Topotecan behandelten Patienten und 79 % der mit CAV behandelten Patienten erhielten Platin/Etoposid mit oder ohne andere Wirkstoffe als Erstlinien-Chemotherapie.

Ansprechraten, Ansprechdauer, Zeit bis zur Progression und Überleben sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6. Wirksamkeit von Topotecan gegenüber CAV (Cyclophosphamid-Doxorubicin-Vincristin) bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, die empfindlich auf eine Erstlinien-Chemotherapie reagieren

Parameter	Topotecan (n = 107)	CAV (n = 104)
Vollständige Rücklaufquote Teilweise Rücklaufquote Gesamtrücklaufquote	0% 24 % 24 %	1 % 17 % 18 %
Unterschied in den Gesamtantwortraten 95 %-Konfidenzintervall der Differenz	6 % (–6 bis 18 %)
Antwortdauer A(Wochen) Median 95 %-Konfidenzintervall Hazard-Ratio	n = 26 14.4 13.1 bis 18	n = 19 15.3 13.1 bis 23.1
(Topotecan:CAV) (95 % KI) ( P-Wert)	1,42 (0,73 bis 2,76) (0,30)
Zeit bis zur Progression (Wochen) Median 95 %-Konfidenzintervall Gefahrenverhältnis	13.3 11.4 bis 16.4	12.3 11. bis 14.1
(Topotecan:CAV) (95 % KI) ( P-Wert)	0,92 (0,69 bis 1,22) (0,55)
Überleben (Wochen) Median 95 %-Konfidenzintervall Gefahrenverhältnis	25 20,6 bis 29,6	24.7 21.7 bis 30.3
(Topotecan:CAV) (95 % KI) ( P-Wert)	1,04 (0,78 bis 1,39) (0,8)

ADie Berechnung der Reaktionsdauer basierte auf dem Intervall zwischen der ersten Reaktion und der Zeit bis zur Progression.

Die Zeit bis zum Ansprechen war in beiden Armen ähnlich: Topotecan lag im Median bei 6 Wochen (Bereich 2,4 bis 15,7) gegenüber CAV im Median bei 6 Wochen (Bereich 5,1 bis 18,1).

Veränderungen auf einer krankheitsbezogenen Symptomskala bei Patienten, die Topotecan oder CAV erhielten, sind in Tabelle 7 dargestellt. Es ist zu beachten, dass nicht alle Patienten alle Symptome aufwiesen und auch nicht alle Patienten alle Fragen beantworteten. Jedes Symptom wurde auf einer 4-Kategorien-Skala bewertet, wobei eine Verbesserung als eine über 2 Zyklen anhaltende Veränderung in einer Kategorie gegenüber dem Ausgangswert definiert wurde. Einschränkungen bei der Interpretation der Bewertungsskala und der Antworten schließen eine formale statistische Analyse aus.

Tabelle 7. Prozentsatz der Patienten mit Symptomverbesserung

A: Topotecan versus CAV bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs

Symptom	Topotecan-Injektion (n=107)		CAV (n=104)
	N B	(%)	N B	(%)
Kurzatmigkeit	68	(28)	61	(7)
Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten	67	(27)	63	(11)
Ermüdung	70	(23)	65	(9)
Heiserkeit	40	(33)	38	(13)
Husten	69	(25)	61	(15)
Schlaflosigkeit	57	(33)	53	(19)
Anorexie	56	(32)	57	(16)
Brustschmerzen	44	(25)	41	(17)
Hämoptyse	15	(27)	12	(33)

ADefiniert als über mindestens zwei Kurse anhaltende Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert.

BAnzahl der Patienten mit Baseline- und mindestens 1 Post-Baseline-Beurteilung.

Einarmige Studien

Topotecan wurde außerdem in drei offenen, nicht vergleichenden Studien an insgesamt 319 Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem kleinzelligem Lungenkrebs nach Behandlung mit einer Erstlinien-Chemotherapie untersucht. In allen drei Studien wurden die Patienten stratifiziert als entweder empfindlich (Responder, die anschließend ≥ 90 Tage nach Abschluss der Erstlinientherapie eine Progression erlitten) oder refraktär (kein Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie oder solche, die auf die Erstlinientherapie ansprachen und dann innerhalb von 30 Tagen progredienten). 90 Tage nach Abschluss der Erstlinientherapie). Die Ansprechraten lagen zwischen 11 % und 31 % bei empfindlichen Patienten und zwischen 2 % und 7 % bei refraktären Patienten. Die mittlere Zeit bis zur Progression und das mittlere Überleben waren in allen drei Studien und der Vergleichsstudie ähnlich.

14.2 Gebärmutterhalskrebs

In einer Vergleichsstudie wurden 147 geeignete Frauen randomisiert einer Topotecan-Injektion (0,75 mg/m²) zugeteilt

2/Tag IV über 30 Minuten × 3 aufeinanderfolgende Tage, beginnend am Tag 1 einer 21-tägigen Kur) plus Cisplatin (50 mg/m²).

2am Tag 1) und 146 geeignete Frauen wurden randomisiert Cisplatin (50 mg/m²) zugeteilt

2IV am ersten Tag eines 21-tägigen Kurses). Alle Patienten hatten ein histologisch bestätigtes rezidivierendes oder persistierendes Karzinom des Gebärmutterhalses im Stadium IV-B, das einer kurativen Behandlung durch Operation und/oder Bestrahlung nicht zugänglich war. Sechsundfünfzig Prozent (56 %) der mit Topotecan-Injektion plus Cisplatin behandelten Patienten und 56 % der mit Cisplatin behandelten Patienten hatten zuvor Cisplatin mit oder ohne andere Wirkstoffe als Erstlinien-Chemotherapie erhalten.

Die mittlere Überlebenszeit geeigneter Patienten, die Topotecan-Injektion plus Cisplatin erhielten, betrug 9,4 Monate (95 %-KI: 7,9 bis 11,9), verglichen mit 6,5 Monaten (95 %-KI: 5,8 bis 8,8) bei Patienten, die randomisiert Cisplatin allein erhielten, mit einem Log-Rank-P-Wert von 0,033 (Das Signifikanzniveau betrug 0,044 nach Anpassung an die Zwischenanalyse). Die unbereinigte Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 0,76 (95 %-KI: 0,59 bis 0,98).

Abbildung 1. Gesamtüberlebenskurven im Vergleich der Topotecan-Injektion plus Cisplatin mit der Cisplatin-Monotherapie bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs

15. Referenzen

1. Verhinderung der berufsbedingten Exposition gegenüber antineoplastischen und anderen gefährlichen Arzneimitteln im Gesundheitswesen. NIOSH-Alarm 2004-165.

2. Technisches Handbuch der OSHA, TED 1-0.15A, Abschnitt VI: Kapitel 2. Kontrolle der berufsbedingten Exposition gegenüber gefährlichen Drogen. OSHA, 1999. dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html

3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP-Richtlinien zum Umgang mit gefährlichen Arzneimitteln.

Am J Health-Syst Pharm. 2006;63:1172-1193.

4. Polovich M, White JM, Kelleher LO (Hrsg.) 2005. Richtlinien und Empfehlungen für Chemotherapie und Biotherapie für die Praxis. (2

ndHrsg.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.

16. Wie wird Topotecan verabreicht?

Topotecan-Injektion wird wie folgt geliefert:

1 mg/ml Mehrfachdosis-Durchstechflasche

NDC 16729-243-30 (1er-Packung)

4 mg/4 ml (1 mg/ml) Mehrfachdosis-Durchstechflasche

NDC 16729-243-31 (1er-Packung)

Ungeöffnete Durchstechflaschen mit Topotecan-Injektion sind bis zu dem auf der Packung angegebenen Datum haltbar, wenn sie bei kontrollierter Raumtemperatur zwischen 20 °C und 25 °C (68 °F und 77 °F) gelagert werden, wobei Abweichungen von 15 °C bis 30 °C (59 °F) zulässig sind bis 30 °C). Zum Schutz vor Licht im Karton aufbewahren.

Topotecan-Injektion wird als Mehrfachdosis-Durchstechflasche geliefert. Studien haben gezeigt, dass das Produkt nach der ersten Punktion bei Lagerung bei Raumtemperatur 28 Tage lang stabil ist.

Die zur Infusion verdünnte Topotecan-Injektion ist bei Raumtemperatur 4 Stunden oder bei gekühlter Temperatur und Umgebungslichtbedingungen 24 Stunden lang stabil.

17. Informationen zur Patientenberatung

17.1 Knochenmarkssuppression

Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Injektion von Topotecan die Anzahl der Blutkörperchen, wie z. B. weiße Blutkörperchen, Blutplättchen und rote Blutkörperchen, verringert. Patienten, die während der Therapie Fieber, andere Anzeichen einer Infektion (z. B. Schüttelfrost, Husten oder brennende Schmerzen beim Wasserlassen) oder Blutungen entwickeln, sollten ihren Arzt unverzüglich benachrichtigen. Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der Einnahme von Topotecan-Injektionen häufig Blutuntersuchungen durchgeführt werden, um das Auftreten einer Knochenmarkssuppression zu überwachen.

17.2 Schwangerschaft und Stillzeit

Weisen Sie Patientinnen darauf hin, wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen, um eine Schwangerschaft zu verhindern und während der Behandlung mit Topotecan-Injektion das Stillen zu vermeiden.

17.3 Asthenie und Müdigkeit

Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Injektion von Topotecan Asthenie oder Müdigkeit verursachen kann. Wenn diese Symptome auftreten, ist beim Fahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Nur Rx

Hergestellt für:

Accord Healthcare, Inc.,

8041 Arco Corporate Drive,

Suite 200,

Raleigh, NC 27617,

USA.

Hergestellt von:

Intas Pharmaceuticals Limited,

Grundstück Nr.: 457, 458, Dorf – Matoda,

Bavla Road, Ta.-Sanand,

Dist.- Ahmedabad – 382 210,

INDIEN.

10 7121 0 6027367

Ausgestellt im Dezember 2023

Hauptanzeigefeld – 1 mg/ml-Behälteretikett

Hauptanzeigefeld – 1 mg/ml-Karton

Hauptanzeigefeld – Etikett des 4 mg/4 ml-Behälters

Hauptanzeigefeld – 4 mg/4 ml-Karton

TOPOTEKAN Topotecan-Injektion

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:16729-243 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke TOPOTEKAN (UNII: 7M7YKX2N15) (TOPOTECAN – UNII:7M7YKX2N15) TOPOTEKAN 1 mg in 1 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke WASSER (UNII: 059QF0KO0R) WEINSÄURE (UNII: W4888I119H) 5 mg in 1 ml SALZSÄURE (UNII: QTT17582CB) NATRIUMHYDROXID (UNII: 55X04QC32I)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:16729-243-30 1 in 1 KARTON 01.01.2026 1 1 ml in 1 Durchstechflasche, Mehrfachdosierung; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 2 NDC:16729-243-31 1 in 1 KARTON 08.07.2020 2 4 ml in 1 Durchstechflasche, Mehrfachdosierung; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA204406 08.07.2020

Etikettierer – Accord Healthcare Inc. (604222237)

Registrant – Accord Healthcare Inc. (604222237)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Intas Pharmaceuticals Limited		725927649	Herstellung(16729-243)

Zurück zum Lexikon