Tretinoin-Kapseln
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Klinische Studien
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Nur Rx
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WARNHINWEISE 1. Erfahrener Arzt und Institution 2. Retinsäure-APL-Syndrom Die Behandlung des Syndroms ist nicht genau definiert, aber hochdosierte Steroide, die beim ersten Verdacht auf das RA-APL-Syndrom verabreicht werden, scheinen Morbidität und Mortalität zu reduzieren. Bei den ersten Anzeichen, die auf das Syndrom hinweisen (unerklärliches Fieber, Atemnot und/oder Gewichtszunahme, abnormale auskultatorische Befunde des Brustkorbs oder radiologische Anomalien), werden hochdosierte Steroide (Dexamethason 10 mg intravenös alle 12 Stunden über 3 Tage oder bis zum Abklingen der Symptome verabreicht). ) sollte unabhängig von der Leukozytenzahl sofort eingeleitet werden. Bei den meisten Patienten ist während der Behandlung des RA-APL-Syndroms kein Abbruch der Tretinoin-Therapie erforderlich. Bei mittelschwerem und schwerem RA-APL-Syndrom sollte jedoch eine vorübergehende Unterbrechung der Tretinoin-Therapie in Betracht gezogen werden. [ 1] 3. Leukozytose bei der Präsentation und sich schnell entwickelnde Leukozytose während der Tretinoin-Behandlung 9/L) haben ein erhöhtes Risiko für einen weiteren schnellen Anstieg der Leukozytenzahl. Eine sich schnell entwickelnde Leukozytose ist mit einem höheren Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen verbunden. Wenn Anzeichen und Symptome des RA-APL-Syndroms zusammen mit einer Leukozytose vorliegen, sollte sofort eine Behandlung mit hochdosierten Steroiden eingeleitet werden. Einige Forscher ergänzen die Tretinoin-Behandlung routinemäßig mit einer Chemotherapie, wenn Patienten mit einer Leukozytenzahl von >5×10 vorstellig werden 9/L oder im Falle eines schnellen Anstiegs der Leukozytenzahl bei Patienten mit Leukopenie zu Beginn der Behandlung und haben über eine geringere Inzidenz des RA-APL-Syndroms berichtet. Bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von >5×10 könnte die Ergänzung der Tretinoin-Therapie am Tag 1 oder 2 mit einer Volldosis-Chemotherapie (einschließlich eines Anthrazyklins, sofern keine Kontraindikation vorliegt) in Betracht gezogen werden 9/L oder sofort bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von <5x10 9/L, wenn die Leukozytenzahl ≥6×10 erreicht 9/L bis zum 5. Tag oder ≥10×10 9/L bis zum 10. Tag oder ≥15×10 9/L bis zum 28. Tag. 4. Teratogene Wirkungen. Schwangerschaftskategorie D – siehe WARNHINWEISE Innerhalb einer Woche vor Beginn der Tretinoin-Therapie sollte der Patientin Blut oder Urin für einen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 50 mIU/ml entnommen werden. Wenn möglich, sollte die Tretinoin-Therapie verschoben werden, bis ein negatives Ergebnis dieses Tests vorliegt. Wenn eine Verzögerung nicht möglich ist, sollte die Patientin auf zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung umgestellt werden. Schwangerschaftstests und Verhütungsberatung sollten während der gesamten Dauer der Tretinoin-Behandlung monatlich wiederholt werden. |
Beschreibung der Tretinoin-Kapseln
Tretinoin, USP, ist ein Retinoid, das die Reifung von Zellen der akuten Promyelozytenleukämie (APL) in Kultur induziert. Es ist in einer 10-mg-Gelatinekapsel zur oralen Verabreichung erhältlich. Jede Kapsel enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Butylhydroxyanisol, Dinatriumedetat, hydriertes Sojaöl, raffiniertes Sojaöl und gelbes Wachs (gelbes Bienenwachs). Zu den Inhaltsstoffen in der Kapselhülle gehören Gelatine, Glycerin, Sorbit, rotes Eisenoxid und Titandioxid. Zu den Inhaltsstoffen der essbaren Druckfarbe gehören Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglykol und Schellack. Zu den Inhaltsstoffen des Verarbeitungshilfsmittels Phosal 53 gehören Lecithin, Capryl-/Caprinsäuretriglyceride, Sonnenblumenmono-/diglyceride, Ölsäure, Ascorbylpalmitat und Tocopherol.
Chemisch gesehen ist Tretinoin, USP all-trans-Retinsäure und mit Retinol (Vitamin A) verwandt und hat den folgenden chemischen Namen: Retinsäure, all-trans (all-E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6). ,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure.
Es ist ein gelbes bis gelboranges kristallines Pulver und hat die folgende Strukturformel:
C
20H
28Ö
2 Molekulargewicht: 300,44
Tretinoin-Kapseln – Klinische Pharmakologie
Wirkmechanismus
Tretinoin ist kein zytolytisches Mittel, sondern induziert stattdessen die Zytodifferenzierung und verringerte Proliferation von APL-Zellen in Kultur und in vivo. Bei APL-Patienten führt die Behandlung mit Tretinoin zu einer anfänglichen Reifung der primitiven Promyelozyten, die vom Leukämieklon stammen, gefolgt von einer Neubesiedelung des Knochenmarks und des peripheren Blutes durch normale, polyklonale hämatopoetische Zellen bei Patienten, die eine vollständige Remission (CR) erreichen. Der genaue Wirkungsmechanismus von Tretinoin bei APL ist unbekannt.
Pharmakokinetik
Die Tretinoin-Aktivität ist hauptsächlich auf das Ausgangsarzneimittel zurückzuführen. In Studien zur Pharmakokinetik am Menschen wurde das oral verabreichte Arzneimittel gut in den systemischen Kreislauf aufgenommen, wobei etwa zwei Drittel der verabreichten radioaktiven Markierung im Urin wiedergefunden wurden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tretinoin nach der Erstdosierung beträgt bei Patienten mit APL 0,5 bis 2 Stunden. Es gibt Hinweise darauf, dass Tretinoin seinen eigenen Stoffwechsel anregt. Die Plasma-Tretinoin-Konzentrationen sinken während einer Woche kontinuierlicher Therapie im Durchschnitt auf ein Drittel ihrer Tages-1-Werte. Die mittleren ± SD-Spitzenkonzentrationen von Tretinoin sanken von 394 ± 89 auf 138 ± 139 ng/ml, während die Werte der Fläche unter der Kurve (AUC) während 45 mg von 537 ± 191 ng·h/ml auf 249 ± 185 ng·h/ml sanken /M
2 tägliche Dosierung bei 7 APL-Patienten. Eine Erhöhung der Dosis zur „Korrektur“ dieser Änderung hat die Reaktion nicht verbessert.
Absorption
Eine einzelne 45 mg/m
2 (~80 mg) orale Dosis bei APL-Patienten führte zu einer mittleren ± SD-Spitzenkonzentration von Tretinoin von 347 ± 266 ng/ml. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration betrug zwischen 1 und 2 Stunden.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Tretinoin wurde nicht bestimmt. Tretinoin wird zu mehr als 95 % im Plasma gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Plasmaproteinbindung bleibt über den Konzentrationsbereich von 10 bis 500 ng/ml konstant.
Stoffwechsel
Tretinoin-Metaboliten wurden im Plasma und Urin identifiziert. Cytochrom P450-Enzyme sind am oxidativen Metabolismus von Tretinoin beteiligt. Zu den Metaboliten gehören 13-
cis Retinsäure, 4-Oxo
trans Retinsäure, 4-Oxo
cis Retinsäure und 4-Oxo
trans Retinsäureglucuronid. Bei APL-Patienten ist die tägliche Verabreichung von 45 mg/m erforderlich
2 Eine Dosis Tretinoin führte zu einem etwa zehnfachen Anstieg der 4-Oxo-Ausscheidung im Urin
trans Retinsäureglucuronid nach 2 bis 6 Wochen kontinuierlicher Dosierung im Vergleich zu den Ausgangswerten.
Ausscheidung
Studien mit radioaktiv markierten Arzneimitteln haben gezeigt, dass nach oraler Verabreichung von 2,75 und 50 mg Tretinoin-Dosen mehr als 90 % der Radioaktivität im Urin und im Kot wiedergefunden wurden. Basierend auf Daten von drei Probanden wurden etwa 63 % der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin wiedergefunden und 31 % erschienen innerhalb von 6 Tagen im Stuhl.
Besondere Populationen
Die Pharmakokinetik von Tretinoin wurde bei Frauen, bei Angehörigen verschiedener ethnischer Gruppen oder bei Personen mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht separat untersucht.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
Bei 13 Patienten, die 4 aufeinanderfolgende Wochen lang tägliche Dosen Tretinoin erhalten hatten, führte die Verabreichung von Ketoconazol (400 bis 1200 mg orale Dosis) 1 Stunde vor der Verabreichung der Tretinoin-Dosis am Tag 29 zu einem Anstieg um 72 % (218 ± 224 vs 375 ± 285 ng·h/ml) in der mittleren Plasma-AUC von Tretinoin. Die genauen Cytochrom-P450-Enzyme, die an diesen Wechselwirkungen beteiligt sind, wurden nicht spezifiziert;
CYP 3A4, 2C8 und 2E wurden in verschiedenen vorläufigen Berichten erwähnt.
Klinische Studien
Tretinoin wurde in einer offenen, unkontrollierten klinischen Einzelprüferstudie (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) an 114 zuvor behandelten APL-Patienten und an 67 zuvor unbehandelten („de novo“) Patienten untersucht [MSKCC]) und in zwei Kohorten mitfühlender Fälle, die von mehreren Forschern unter der Schirmherrschaft des National Cancer Institute (NCI) behandelt wurden. Alle Patienten erhielten 45 mg/m
2/Tag als geteilte orale Dosis für bis zu 90 Tage oder 30 Tage nach dem Tag, an dem CR erreicht wurde. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
| MSKCC | NCI-Kohorte 1 | NCI-Kohorte 2 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Rückfall N=20 |
De Novo n=15 |
Rückfall* n=48 |
De Novo n=14 |
Rückfall n=46 |
De Novo† n=38 |
|
|
Vollständige Remission |
16 (80 %) |
11 (73 %) |
24 (50 %) |
5 (36 %) |
24 (52 %) |
26 (68 %) |
|
Mittleres Überleben (Monat) |
10.8 |
NR |
5.8 |
0,5 |
8.8 |
NR |
|
Mittleres Follow-up (Monat) |
9.9 |
42.9 |
5.6 |
1.2 |
8,0 |
13.1 |
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RA-APL-Syndrom |
4 (20 %) |
5 (33 %) |
10 (21 %) |
6 (43 %) |
N / A |
N / A |
|
NR = Nicht erreicht NA = Nicht verfügbar * Einschließlich 9 chemorefraktärer Patienten † Einschließlich 8 Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, aber keine Remission erreichten |
||||||
Die mittlere Zeit bis zur CR lag zwischen 40 und 50 Tagen (Bereich: 2 bis 120 Tage). Die meisten Patienten dieser Studien erhielten während der Remissionsphase eine zytotoxische Chemotherapie. Diese Ergebnisse stehen im Vergleich zu der CR-Rate von 30 % bis 50 % und dem mittleren Überleben von ≤ 6 Monaten, die für die zytotoxische Chemotherapie von APL bei der Behandlung von Rückfällen berichtet wurden.
Zehn von 15 pädiatrischen Fällen erreichten eine CR (8 von 10 Männern und 2 von 5 Frauen). Es gab nicht genügend Patienten schwarzer, hispanischer oder asiatischer Abstammung, um die relativen Rücklaufquoten in diesen Gruppen abschätzen zu können, es wurden jedoch in jeder Kategorie Rückläufe beobachtet.
Reaktionen wurden bei 3 von 4 Patienten beobachtet, bei denen die t(15;17)-Translokation, die typischerweise bei APL auftritt, in der zytogenetischen Analyse nicht nachgewiesen werden konnte. Durch die t(15;17)-Translokation entsteht das PML/RARα-Gen, das für diese Krankheit notwendig erscheint. In diesen Fällen wurden keine molekulargenetischen Studien durchgeführt, es handelt sich jedoch wahrscheinlich um Fälle mit einer maskierten Translokation, die zu PML/RARα führte. In Fällen, in denen nachgewiesen wurde, dass keine PML/RARα-Fusion vorliegt, wurden keine Reaktionen auf Tretinoin beobachtet.
Indikationen und Verwendung für Tretinoin-Kapseln
Tretinoin-Kapseln sind für die Induktion einer Remission bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL), französisch-amerikanisch-britischer (FAB) Klassifikation M3 (einschließlich der M3-Variante), gekennzeichnet durch das Vorhandensein der t(15;17)-Translokation und /oder das Vorhandensein des PML/RARα-Gens, die auf eine Anthracyclin-Chemotherapie nicht ansprechen oder einen Rückfall erlitten haben oder für die eine Anthracyclin-basierte Chemotherapie kontraindiziert ist. Tretinoin dient ausschließlich der Einleitung einer Remission. Die optimalen Konsolidierungs- oder Erhaltungsschemata wurden nicht definiert, aber alle Patienten sollten nach Abschluss der Induktionstherapie mit Tretinoin eine akzeptierte Form der Remissionskonsolidierung und/oder Erhaltungstherapie für APL erhalten.
Kontraindikationen
Tretinoin ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tretinoin, einen seiner Bestandteile oder andere Retinoide kontraindiziert.
Warnungen
Schwangerschaftskategorie D – Siehe Warnhinweise im Kasten
Tretinoin hat teratogene und embryotoxische Wirkungen bei Mäusen, Ratten, Hamstern, Kaninchen und Zopfaffen und kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu einer Schädigung des Fötus führen. Tretinoin verursacht bei allen untersuchten Tieren fetale Resorptionen und einen Rückgang der lebenden Feten. Bei Dosen über 0,7 mg/kg/Tag bei Mäusen, 2 mg/kg/Tag bei Ratten, 7 mg/kg/Tag bei Hamstern und bei einer Dosis von 10 mg/kg/Tag traten grobe äußere Veränderungen des Weichgewebes und des Skeletts auf. Tag, die einzige getestete Dosis, bei Zopfaffen (etwa 1/20, 1/4 und 1/2 bzw. das 4-fache der menschlichen Dosis bei einem mg/m).
2 Basis).
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Obwohl die Erfahrungen mit Menschen, denen Tretinoin verabreicht wurde, äußerst begrenzt sind, wurden beim Menschen vermehrt Spontanaborte und schwere fetale Anomalien beim Menschen im Zusammenhang mit der Anwendung anderer Retinoide dokumentiert. Zu den gemeldeten Defekten gehören Anomalien des ZNS, des Bewegungsapparates, des äußeren Ohrs, des Auges, der Thymusdrüse und der großen Gefäße; und Gesichtsdysmorphie, Gaumenspalte und Parathormonmangel. Einige dieser Anomalien endeten tödlich. Es wurden auch Fälle mit IQ-Werten unter 85, mit oder ohne offensichtliche ZNS-Anomalien, gemeldet. Alle während der Schwangerschaft exponierten Föten können betroffen sein, und derzeit gibt es vor der Geburt keine Möglichkeit, festzustellen, welche Föten betroffen sind und welche nicht.
Alle Frauen müssen während der Tretinoin-Therapie und für einen Monat nach Absetzen der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Empfängnisverhütung muss auch dann angewendet werden, wenn in der Vergangenheit Unfruchtbarkeit oder Wechseljahre aufgetreten sind, es sei denn, es wurde eine Hysterektomie durchgeführt. Wann immer eine Empfängnisverhütung erforderlich ist, wird die gleichzeitige Anwendung zweier zuverlässiger Verhütungsmethoden empfohlen, es sei denn, Abstinenz ist die gewählte Methode. Kommt es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft, sollten Arzt und Patientin besprechen, ob eine Fortsetzung oder ein Abbruch der Schwangerschaft wünschenswert ist.
Patienten ohne t(15;17)-Translokation
Der Beginn einer Therapie mit Tretinoin kann auf der morphologischen Diagnose einer akuten Promyelozytenleukämie basieren. Eine Bestätigung der APL-Diagnose sollte durch den Nachweis des genetischen Markers t(15;17) durch zytogenetische Studien angestrebt werden. Sind diese negativ, sollte mittels molekulardiagnostischer Techniken eine PML/RARα-Fusion angestrebt werden. Die Ansprechrate anderer AML-Subtypen auf Tretinoin wurde nicht nachgewiesen; Daher sollte bei Patienten, denen der genetische Marker fehlt, eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
Retinsäure-APL (RA-APL)-Syndrom
Bei bis zu 25 % der mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL tritt ein Syndrom auf, das tödlich sein kann (siehe Kasten WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN).
Leukozytose bei der Präsentation und sich schnell entwickelnde Leukozytose während der Tretinoin-Behandlung
Sehen
WARNHINWEISE.
Pseudotumor Cerebri
Retinoide, einschließlich Tretinoin, wurden insbesondere bei pädiatrischen Patienten mit Pseudotumor cerebri (gutartiger intrakranieller Hypertonie) in Verbindung gebracht. Die gleichzeitige Anwendung anderer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie Pseudotumor cerebri/intrakranielle Hypertonie verursachen, wie z. B. Tetracycline, kann das Risiko dieser Erkrankung erhöhen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Arzneimittelwechselwirkungen). [
2] Zu den frühen Anzeichen und Symptomen eines Pseudotumor cerebri gehören Papillenödem, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie Sehstörungen. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf Pseudotumor cerebri untersucht werden, und falls vorhanden, sollte eine angemessene Behandlung in Verbindung mit einer neurologischen Untersuchung eingeleitet werden.
Lipide
Bei bis zu 60 % der Patienten kam es zu Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyceridämie, die nach Abschluss der Behandlung reversibel waren. Die klinischen Folgen eines vorübergehenden Anstiegs von Triglyceriden und Cholesterin sind unbekannt, es wurde jedoch über Venenthrombose und Myokardinfarkt bei Patienten berichtet, bei denen normalerweise ein geringes Risiko für solche Komplikationen besteht.
Erhöhte Ergebnisse des Leberfunktionstests
Während der Behandlung kommt es bei 50 bis 60 % der Patienten zu erhöhten Leberfunktionswerten. Die Ergebnisse von Leberfunktionstests sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden und ein vorübergehendes Absetzen von Tretinoin sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Testergebnisse mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte erreichen. Die meisten dieser Anomalien verschwinden jedoch ohne Unterbrechung der Tretinoin-Therapie oder nach Abschluss der Behandlung.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Tretinoin hat bei APL-Patienten potenziell erhebliche toxische Nebenwirkungen. Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, sollten engmaschig auf Anzeichen einer Atemwegsbeeinträchtigung und/oder Leukozytose überwacht werden (siehe Warnhinweise im Kasten). Unterstützende Maßnahmen, die für APL-Patienten geeignet sind, z. B. Blutungsprophylaxe, sofortige Therapie bei Infektionen, sollten während der Therapie mit Tretinoin aufrechterhalten werden.
Während des ersten Behandlungsmonats besteht das Risiko einer Thrombose (sowohl venös als auch arteriell), die jedes Organsystem betreffen kann (siehe NEBENWIRKUNGEN). Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit der Kombination von Tretinoin und Antifibrinolytika wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin Vorsicht geboten (siehe Arzneimittelwechselwirkungen). [
3,
4]
Bei Patienten, die mit Tretinoin behandelt werden, kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein, insbesondere wenn sie unter Schwindel oder starken Kopfschmerzen leiden.
Mikrodosierte Progesteronpräparate („Minipille“) können während der Behandlung mit Tretinoin eine unzureichende Verhütungsmethode sein. [
5]
Labortests
Das hämatologische Profil, das Gerinnungsprofil, die Ergebnisse von Leberfunktionstests sowie die Triglycerid- und Cholesterinwerte des Patienten sollten regelmäßig überwacht werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu möglichen Arzneimittelwechselwirkungen vor.
Durch das hepatische P450-System metabolisierte Arzneimittel
Da Tretinoin durch das hepatische P450-System metabolisiert wird, besteht die Möglichkeit einer Veränderung der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten, denen gleichzeitig Medikamente verabreicht werden, die ebenfalls Induktoren oder Inhibitoren dieses Systems sind. Zu den Medikamenten, die im Allgemeinen hepatische P450-Enzyme induzieren, gehören Rifampicin, Glukokortikoide, Phenobarbital und Pentobarbital. Zu den Medikamenten, die im Allgemeinen hepatische P450-Enzyme hemmen, gehören Ketoconazol, Cimetidin, Erythromycin, Verapamil, Diltiazem und Ciclosporin. Bisher liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass die gleichzeitige Einnahme dieser Arzneimittel die Wirksamkeit oder Toxizität von Tretinoin erhöht oder verringert.
Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie Pseudotumor Cerebri/intrakranielle Hypertonie verursachen (z. B. Tetracycline)
Tretinoin kann Pseudotumor cerebri/intrakranielle Hypertonie verursachen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tretinoin und Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie Pseudotumor cerebri/intrakranielle Hypertonie verursachen, könnte das Risiko dieser Erkrankung erhöhen (siehe WARNHINWEISE).
Vitamin A
Wie andere Retinoide darf Tretinoin nicht in Kombination mit Vitamin A verabreicht werden, da die Symptome einer Hypervitaminose A verstärkt werden könnten.
Antifibrinolytische Mittel (wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin)
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Tretinoin und Antifibrinolytika behandelt wurden, wurden selten Fälle tödlicher thrombotischer Komplikationen berichtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Tretinoin gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln verabreicht wird (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemein).
Wirkung von Lebensmitteln
Es liegen keine Daten zum Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Aufnahme von Tretinoin vor. Es hat sich gezeigt, dass die Absorption von Retinoiden als Klasse verbessert wird, wenn sie zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität von Tretinoin durchgeführt. In kurzfristigen Karzinogenitätsstudien wurde Tretinoin in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag (etwa das Zweifache der menschlichen Dosis auf einer mg/m²) verabreicht
2 Es wurde gezeigt, dass die Rate von Diethylnitrosamin (DEN)-induzierten Adenomen und Karzinomen der Mausleber steigt. Tretinoin war negativ, als es in den HGPRT-Tests mit Ames- und V79-Zellzellen des chinesischen Hamsters auf Mutagenität getestet wurde. Bei menschlichen diploiden Fibroblasten wurde ein zweifacher Anstieg des Schwesterchromatidaustauschs (SCE) nachgewiesen, andere Chromosomenaberrationstests, einschließlich eines In-vitro-Tests in menschlichen peripheren Lymphozyten und eines In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests, zeigten jedoch keine klastogene oder aneuploidogene Wirkung . In Studien an Ratten mit Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag (etwa 2/3 der menschlichen Dosis pro mg/m²) wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet
2 Basis). In einer 6-wöchigen toxikologischen Studie an Hunden wurde bei 10 mg/kg/Tag (etwa das Vierfache der äquivalenten menschlichen Dosis in mg/m) eine minimale bis ausgeprägte Hodendegeneration mit einer erhöhten Anzahl unreifer Spermien beobachtet
2).
Stillende Mutter
Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen durch Tretinoin auftreten können, sollten Mütter vor der Einnahme dieses Arzneimittels mit dem Stillen aufhören.
Pädiatrische Verwendung
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur pädiatrischen Anwendung von Tretinoin vor. Bei 15 mit Tretinoin behandelten pädiatrischen Patienten (Altersgruppe: 1 bis 16 Jahre) betrug die Inzidenz einer vollständigen Remission 67 %. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr wurden nicht nachgewiesen. Bei einigen pädiatrischen Patienten treten starke Kopfschmerzen und ein Pseudotumor cerebri auf, sodass zur Linderung eine schmerzstillende Behandlung und eine Lumbalpunktion erforderlich sind. Bei der Behandlung pädiatrischer Patienten wird erhöhte Vorsicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit schwerwiegender und/oder unerträglicher Toxizität kann eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden; jedoch die Wirksamkeit und Sicherheit von Tretinoin bei Dosen unter 45 mg/m
2/Tag wurden in der pädiatrischen Population nicht untersucht.
Geriatrische Verwendung
Von der Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien zu Tretinoin waren 21,4 % 60 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Bei praktisch allen Patienten treten arzneimittelbedingte Toxizitäten auf, insbesondere Kopfschmerzen, Fieber, Schwäche und Müdigkeit. Diese Nebenwirkungen sind selten dauerhaft oder irreversibel und erfordern in der Regel auch keine Unterbrechung der Therapie. Einige der unerwünschten Ereignisse treten bei Patienten mit APL häufig auf, darunter Blutungen, Infektionen, gastrointestinale Blutungen, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Lungenentzündung, Septikämie und Gehirnblutungen. Im Folgenden werden die unerwünschten Ereignisse beschrieben, die unabhängig vom Arzneimittelzusammenhang bei mit Tretinoin behandelten Patienten beobachtet wurden.
Typische Retinoid-Toxizität
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse ähnelten denen, die bei Patienten beschrieben wurden, die hohe Dosen Vitamin A einnahmen, und umfassten Kopfschmerzen (86 %), Fieber (83 %), Haut-/Schleimhauttrockenheit (77 %), Knochenschmerzen (77 %), Übelkeit/Erbrechen (57 %), Hautausschlag (54 %), Mukositis (26 %), Pruritus (20 %), vermehrtes Schwitzen (20 %), Sehstörungen (17 %), Augenerkrankungen (17 %), Alopezie (14). %), Hautveränderungen (14 %), veränderte Sehschärfe (6 %), Knochenentzündung (3 %), Gesichtsfeldausfälle (3 %).
RA-APL-Syndrom
Bei mit Tretinoin behandelten APL-Patienten kam es zu einem potenziell tödlichen Syndrom, das durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Gewichtszunahme, radiologische Lungeninfiltrate, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme sowie Leber-, Nieren- und Multiorganversagen gekennzeichnet war. Dieses Syndrom ging gelegentlich mit einer beeinträchtigten Myokardkontraktilität und episodischer Hypotonie einher und wurde mit oder ohne begleitende Leukozytose beobachtet. Einige Patienten sind aufgrund fortschreitender Hypoxämie und Multiorganversagen verstorben. Das Syndrom tritt im Allgemeinen im ersten Monat der Behandlung auf, wobei einige Fälle nach der ersten Tretinoin-Dosis gemeldet werden. Die Behandlung des Syndroms ist nicht genau definiert, aber hochdosierte Steroide, die bei den ersten Anzeichen des Syndroms verabreicht werden, scheinen Morbidität und Mortalität zu reduzieren. Die Behandlung mit Dexamethason, 10 mg intravenös verabreicht alle 12 Stunden über 3 Tage oder bis zum Abklingen der Symptome, sollte unverzüglich beim ersten Verdacht auf Symptome (eines oder mehrere der folgenden Symptome: Fieber, Atemnot, Gewichtszunahme, abnormale auskultatorische Befunde im Brustkorb) eingeleitet werden oder radiologische Anomalien). 60 Prozent oder mehr der mit Tretinoin behandelten Patienten benötigen aufgrund dieser Symptome möglicherweise hochdosierte Steroide. Bei den meisten Patienten ist während der Behandlung des Syndroms kein Abbruch der Tretinoin-Therapie erforderlich.
Körper als Ganzes
Zu den allgemeinen Störungen im Zusammenhang mit der Tretinoin-Verabreichung und/oder im Zusammenhang mit APL gehörten Unwohlsein (66 %), Frösteln (63 %), Blutungen (60 %), Infektionen (58 %), periphere Ödeme (52 %), Schmerzen (37 %), Brustbeschwerden (32 %), Ödeme (29 %), disseminierte intravaskuläre Koagulation (26 %), Gewichtszunahme (23 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (17 %), Anorexie (17 %), Gewichtsabnahme (17 %), Myalgie (14 %), Flankenschmerzen (9 %), Cellulitis (8 %), Gesichtsödem (6 %), Flüssigkeitsungleichgewicht (6 %), Blässe (6 %), Lymphstörungen (6 %), Azidose (3 %) , Unterkühlung (3 %), Aszites (3 %).
Störungen des Atmungssystems
Bei APL-Patienten, denen Tretinoin verabreicht wurde, wurde häufig über Erkrankungen des Atmungssystems berichtet. Bei den meisten dieser Ereignisse handelt es sich um Symptome des RA-APL-Syndroms (siehe Warnhinweise im Kasten). Zu den Nebenwirkungen des Atmungssystems gehörten Erkrankungen der oberen Atemwege (63 %), Dyspnoe (60 %), Ateminsuffizienz (26 %), Pleuraerguss (20 %), Lungenentzündung (14 %), Rasselgeräusche (14 %), exspiratorisches Keuchen (14). %), Erkrankungen der unteren Atemwege (9 %), Lungeninfiltration (6 %), Asthma bronchiale (3 %), Lungenödem (3 %), Kehlkopfödem (3 %), nicht näher bezeichnete Lungenerkrankung (3 %).
Ohrenerkrankungen
Durchgängig wurden Ohrenbeschwerden gemeldet, wobei 23 % der Patienten über Ohrenschmerzen oder ein Völlegefühl in den Ohren berichteten. Bei 6 % der Patienten wurden Hörverlust und andere nicht näher bezeichnete Ohrmuschelstörungen beobachtet, wobei in seltenen Fällen (< 1 %) ein irreversibler Hörverlust gemeldet wurde.
Gastrointestinale Störungen
Zu den Magen-Darm-Störungen gehörten Magen-Darm-Blutungen (34 %), Bauchschmerzen (31 %), andere Magen-Darm-Erkrankungen (26 %), Durchfall (23 %), Verstopfung (17 %), Dyspepsie (14 %), Blähungen (11 %). Hepatosplenomegalie (9 %), Hepatitis (3 %), Geschwür (3 %), nicht näher bezeichnete Lebererkrankung (3 %).
Herz-Kreislauf- und Herzfrequenz- und Rhythmusstörungen
Arrhythmien (23 %), Hitzegefühl (23 %), Hypotonie (14 %), Bluthochdruck (11 %), Venenentzündung (11 %), Herzversagen (6 %) und bei 3 % der Patienten: Herzstillstand, Myokardinfarkt, vergrößert Herz, Herzgeräusch, Ischämie, Schlaganfall, Myokarditis, Perikarditis, pulmonale Hypertonie, sekundäre Kardiomyopathie.
Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems und Psychiatrie
Schwindel (20 %), Parästhesien (17 %), Angstzustände (17 %), Schlaflosigkeit (14 %), Depression (14 %), Verwirrtheit (11 %), Gehirnblutung (9 %), intrakranielle Hypertonie (9 %), Unruhe (9 %), Halluzination (6 %) und bei 3 % der Patienten: Gangstörung, Agnosie, Aphasie, Asterixis, Kleinhirnödem, Kleinhirnstörungen, Krämpfe, Koma, ZNS-Depression, Dysarthrie, Enzephalopathie, Gesichtslähmung, Hemiplegie, Hyporeflexie , Hypotaxie, fehlender Lichtreflex, neurologische Reaktion, Rückenmarksstörung, Zittern, Beinschwäche, Bewusstlosigkeit, Demenz, Vergesslichkeit, Schläfrigkeit, langsames Sprechen.
Störungen des Harnsystems
Niereninsuffizienz (11 %), Dysurie (9 %), akutes Nierenversagen (3 %), Miktionshäufigkeit (3 %), renale tubuläre Nekrose (3 %), vergrößerte Prostata (3 %).
Verschiedene unerwünschte Ereignisse
Einzelfälle von Erythema nodosum, Basophilie und Hyperhistaminämie, Sweet-Syndrom, Organomegalie, Hyperkalzämie, Pankreatitis und Myositis wurden berichtet.
Zusätzliche Nebenwirkungen, die mit Tretinoin gemeldet wurden
Herz-Kreislauf
Fälle von Thrombosen (sowohl venös als auch arteriell) an verschiedenen Stellen (z. B. Schlaganfall, Myokardinfarkt, Niereninfarkt) wurden selten berichtet (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemeines).
Hämatologische
In seltenen Fällen wurde über Thrombozytose berichtet. [
6]
Haut
Geschwüre im Genitalbereich [
7]
Verschiedene unerwünschte Ereignisse
Es wurde über seltene Fälle von Vaskulitis berichtet, die vorwiegend die Haut betraf. [
8]
Um VERMÄCHTLICHE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an AvKARE unter 1-855-361-3993; E-Mail: Drugsafety@drugsafety@avkare.com; oder bei der FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Überdosierung
Bei einer Überdosierung mit Tretinoin können reversible Anzeichen einer Hypervitaminose A (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, mukokutane Symptome) auftreten. Die maximal tolerierte Dosis bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder soliden Tumoren betrug 195 mg/m
2/Tag. Die maximal verträgliche Dosis bei pädiatrischen Patienten war mit 60 mg/m niedriger
2/Tag. Eine Überdosierung mit anderen Retinoiden wurde mit vorübergehenden Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Cheilosis, Bauchschmerzen, Schwindel und Ataxie in Verbindung gebracht. Diese Symptome verschwanden schnell, ohne erkennbare Nachwirkungen.
Im Falle einer Überdosierung gibt es keine spezifische Behandlung; Es ist jedoch wichtig, dass der Patient in einer speziellen hämatologischen Abteilung behandelt wird.
Dosierung und Verabreichung von Tretinoin-Kapseln
Die empfohlene Dosis beträgt 45 mg/m
2/Tag in zwei gleichmäßig verteilten Dosen verabreicht, bis eine vollständige Remission dokumentiert ist. Die Therapie sollte 30 Tage nach Erreichen einer vollständigen Remission oder nach 90 Behandlungstagen abgebrochen werden, je nachdem, was zuerst eintritt.
Wenn nach Beginn der Behandlung mit Tretinoin das Vorhandensein der t(15;17)-Translokation durch Zytogenetik und/oder Polymerasekettenreaktionsstudien nicht bestätigt wird und der Patient nicht auf Tretinoin angesprochen hat, sollte eine alternative Therapie für akute myeloische Leukämie in Betracht gezogen werden .
Tretinoin dient ausschließlich der Einleitung einer Remission. Optimale Konsolidierungs- oder Wartungspläne wurden nicht ermittelt. Alle Patienten sollten daher nach der Induktionstherapie mit Tretinoin eine Standard-Konsolidierungs- und/oder Erhaltungschemotherapie gegen APL erhalten, sofern keine andere Kontraindikation vorliegt.
Wie werden Tretinoin-Kapseln geliefert?
Tretinoin-Kapseln sind erhältlich als:
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10 mg: |
Rosafarbene, ovale Weichgelatinekapsel mit dem Aufdruck „T 10“ in Schwarz, gefüllt mit einer gelben bis orangefarbenen, undurchsichtigen, viskosen Suspension. |
NDC 42291-870-01
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [See USP Controlled Room Temperature].
VOR LICHT SCHÜTZEN.
ANMERKUNGEN
1. Tallman MS, et al. Klinische Beschreibung von 44 Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie, die ein Retinsäuresyndrom entwickelten.
Blut. 2000; 95(1): 90-95.
2. Longauer M. Drug Safety Report Nr. 1007960: Gleichzeitige Anwendung von Tetracyclinen. 27. März 2002.
3. Longauer M. Drug Safety Report Nr. 1008342: Thrombosen an beliebigen Stellen. 27. März 2002.
4. Longauer M. Issue Work-Up: Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von Tretinoin und Antifibrinolytika. 4. Mai 2001.
5. Longauer M. Drug Safety Report Nr. 1007959: Wechselwirkung mit niedrig dosierten Gestagenen („Minipille“). 27. März 2002.
6. Longauer M. Problemaufarbeitung: Thrombozytose. 18. Dezember 2000.
7. Update zur Sicherheitsbewertung von Longauer M.: Genitalgeschwüre. Bereitgestellt im regelmäßigen Sicherheitsaktualisierungsbericht zu Tretinoin, oraler Zeitraum: 1. April 1998 – 31. März 1991 (Forschungsbericht Nr. B-170’967, 31. Mai 1999).
8. Longauer M. Problemaufarbeitung: Vaskulitis. 26. September 2000.
Hergestellt für:
AvKARE
Pulaski, TN 38478
www.avkare.com
Mfg. Rev. 02/16
AV 02/22 (P)
INFORMATIONEN FÜR DEN PATIENTEN
WARNUNG FÜR PATIENTEN
WÄHREND DER TRETINOIN-BEHANDLUNG DÜRFEN SIE NICHT SCHWANGER WERDEN. Wenn Sie während der Einnahme von Tretinoin in beliebiger Menge und auch nur für kurze Zeiträume schwanger werden, besteht ein extrem hohes Risiko, dass Ihr Kind deformiert wird. Möglicherweise können alle exponierten Föten betroffen sein. Außerdem besteht ein erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt. Es kann auch zu Frühgeburten kommen.
Eine wirksame Empfängnisverhütung (Verhütung) sollte mit Ihrem Arzt besprochen werden. Während der Therapie müssen zwei Formen der zuverlässigen Empfängnisverhütung angewendet werden, die nach Beendigung der Tretinoin-Behandlung einen Monat lang fortgeführt werden muss. Auf Anweisung Ihres Arztes müssen vor Beginn der Therapie mindestens einen Monat lang gleichzeitig zwei Formen der zuverlässigen Empfängnisverhütung angewendet werden. Es wird empfohlen, entweder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei zuverlässige Verhütungsmittel gleichzeitig anzuwenden. Auch wenn Sie glauben, dass Sie nicht schwanger werden können, müssen Sie eine Empfängnisverhütung anwenden, es sei denn, Sie haben sich einer Hysterektomie unterzogen.
Wenn Sie während der Tretinoin-Therapie oder im Monat nach Beendigung der Behandlung schwanger sind oder schwanger werden, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt, um zu besprechen, ob eine Fortsetzung der Schwangerschaft wünschenswert ist.
SIE DÜRFEN TRETINOIN NICHT EINNEHMEN, WENN SIE STILLENDE MUTTER SIND.
Stillende Mütter sollten Tretinoin nicht einnehmen, da nicht bekannt ist, ob es in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen durch Tretinoin auftreten können, sollten Mütter vor der Einnahme dieses Arzneimittels mit dem Stillen aufhören.
Allgemeine Richtlinien für die Einnahme Ihrer Medikamente…
- Rufen Sie Ihren Arzt an, wenn Sie Fragen haben oder schwere oder beunruhigende Symptome bemerken.
- Tretinoin muss nicht gekühlt werden. Setzen Sie die Kapseln jedoch weder Sonnenlicht noch übermäßiger Hitze aus.
- Nehmen Sie Ihre Medikamente unbedingt wie von Ihrem Arzt verordnet ein. Lesen Sie das Rezeptetikett auf der Packung sorgfältig durch. Wenn Sie etwas nicht verstehen, bitten Sie Ihren Arzt oder Apotheker, es Ihnen zu erklären.
- Bewahren Sie Tretinoin und alle Medikamente außerhalb der Reichweite von Kindern auf.
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP controlled room temperature].
Vor Licht schützen.
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AV 02/22 (P)
VERPACKUNGSETIKETT/HAUPTANZEIGEFELD
| TRETINOIN Tretinoin-Kapsel |
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