Atovaquon-Suspension
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
1. Indikationen und Verwendung der Atovaquon-Suspension
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1.1 Prävention einer Pneumocystis jirovecii-Pneumonie
Atovaquon-Suspension zum Einnehmen ist zur Vorbeugung einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 13 Jahren) indiziert, die Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX) nicht vertragen.
1.2 Behandlung einer leichten bis mittelschweren Pneumocystis jirovecii-Pneumonie
Die orale Atovaquon-Suspension ist für die akute orale Behandlung von leichter bis mittelschwerer PCP bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 13 Jahren) indiziert, die TMP-SMX nicht vertragen.
1.3 Nutzungsbeschränkungen
Klinische Erfahrungen mit Atovaquon zur Behandlung von PCP waren auf Patienten mit leichter bis mittelschwerer PCP (alveolar-arterieller Sauerstoffdiffusionsgradient) beschränkt [(A-a)DO 2] ≤45 mm Hg). Die Behandlung schwerer PCP-Episoden mit Atovaquon wurde nicht untersucht. Die Wirksamkeit von Atovaquon bei Patienten, bei denen die Therapie mit TMP-SMX versagt hat, wurde ebenfalls nicht untersucht.
2. Dosierung und Verabreichung der Atovaquon-Suspension
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2.1 Dosierung zur Vorbeugung einer P. jirovecii-Pneumonie
Die empfohlene orale Dosierung beträgt 1.500 mg (10 ml) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit.
2.2 Dosierung zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren P. jirovecii-Pneumonie
Die empfohlene orale Dosierung beträgt 750 mg (5 ml) zweimal täglich (Tagesgesamtdosis = 1.500 mg), verabreicht mit einer Mahlzeit über 21 Tage.
2.3 Wichtige Verwaltungsanweisungen
Verabreichen Sie die Atovaquon-Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit, um niedrigere Atovaquon-Plasmakonzentrationen zu vermeiden, die das Ansprechen auf die Therapie beeinträchtigen könnten [see Warnings and Precautions (5.1), Clinical Pharmacology (12.3)].
Atovaquon-Einheitsdosisbecher
Vor Gebrauch leicht schütteln.
3. Darreichungsformen und Stärken
Atovaquon-Suspension zum Einnehmen USP ist eine leuchtend gelbe Suspension zum Einnehmen mit Tutti-Frutti-Geschmack, die 750 mg Atovaquon pro 5 ml enthält. Atovaquon wird in einem Einzeldosisbecher geliefert
4. Kontraindikationen
Atovaquon-Suspension zum Einnehmen ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödem, Bronchospasmus, Engegefühl im Hals, Urtikaria) gegen Atovaquon oder einen der Bestandteile der oralen Atovaquon-Lösung auftreten oder in der Vergangenheit aufgetreten sind.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
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5.1 Risiko einer eingeschränkten oralen Absorption
Die Resorption von oral verabreichter Atovaquon-Suspension zum Einnehmen ist begrenzt, kann jedoch deutlich gesteigert werden, wenn das Arzneimittel zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird. Wenn Atovaquon-Suspension zum Einnehmen nicht zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht wird, kann dies zu niedrigeren Atovaquon-Plasmakonzentrationen führen und das Ansprechen auf die Therapie beeinträchtigen.
Erwägen Sie eine Therapie mit anderen Wirkstoffen bei Patienten, die Schwierigkeiten haben, Atovaquon-Suspension zum Einnehmen zusammen mit Nahrungsmitteln einzunehmen, oder bei Patienten mit Magen-Darm-Störungen, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken können [see Clinical Pharmacology (12.3)].
5.2 Hepatotoxizität
Bei mit Atovaquon behandelten Patienten wurden Fälle von cholestatischer Hepatitis, erhöhten Leberenzymen und tödlichem Leberversagen berichtet [see Adverse Reactions (6.2)].
Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung müssen die Patienten nach der Verabreichung von Atovaquon engmaschig überwacht werden.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung besprochen:
- Hepatotoxizität [see Warnings and Precautions (5.2)] .
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Da außerdem viele Probanden, die an klinischen Studien mit Atovaquon teilnahmen, Komplikationen einer fortgeschrittenen HIV-Erkrankung hatten, war es oft schwierig, durch Atovaquon verursachte Nebenwirkungen von solchen zu unterscheiden, die durch zugrunde liegende Erkrankungen verursacht wurden.
Studien zur PCP-Prävention
In zwei klinischen Studien wurde Atovaquon-Suspension zum Einnehmen mit Dapson oder aerosolisiertem Pentamidin bei HIV-1-infizierten Jugendlichen (13 bis 18 Jahre) und erwachsenen Probanden mit PCP-Risiko (CD4-Zahl <200 Zellen/mm3 oder eine frühere PCP-Episode) verglichen. und nicht in der Lage, TMP-SMX zu vertragen.
Dapson-Vergleichsstudie: In der Dapson-Vergleichsstudie (n = 1.057) war die Mehrheit der Probanden weiß (64 %), männlich (88 %) und erhielten bei der Randomisierung eine PCP-Prophylaxe (73 %); das Durchschnittsalter betrug 38 Jahre. Die Probanden erhielten einmal täglich 1.500 mg Atovaquon-Suspension zum Einnehmen (n = 536) oder einmal täglich 100 mg Dapson (n = 521); Die mittlere Expositionsdauer betrug 6,7 bzw. 6,5 Monate. Daten zu Nebenwirkungen wurden nur für Nebenwirkungen erhoben, die einen Abbruch der Behandlung erforderten und bei Patienten, die mit Atovaquon-Suspension zum Einnehmen oder Dapson behandelt wurden, in ähnlicher Häufigkeit auftraten (Tabelle 1). Unter den Probanden, die bei der Aufnahme weder Dapson noch Atovaquon einnahmen (n = 487), traten Nebenwirkungen auf, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten, bei 43 % der mit Dapson behandelten Probanden und bei 20 % der mit Atovaquon-Suspension zum Einnehmen behandelten Probanden. Gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Durchfall und Erbrechen) wurden häufiger bei Patienten berichtet, die mit Atovaquon-Suspension zum Einnehmen behandelt wurden (Tabelle 1).
Tabelle 1. Prozentsatz (>2 %) der Probanden mit ausgewählten Nebenwirkungen, die einen Abbruch der Behandlung in der Dapson-Vergleichsstudie zur PCP-Prävention erforderten
| Alle Schulfächer | ||
| Nebenwirkungen | Atovaquon-Suspension zum Einnehmen | Dapson |
| 1.500 mg/Tag | 100 mg/Tag | |
| (n = 536) | (n = 521) | |
| % | % | |
| Ausschlag | 6.3 | 8.8 |
| Brechreiz | 4.1 | 0,6 |
| Durchfall | 3.2 | 0,2 |
| Erbrechen | 2.2 | 0,6 |
Vergleichsversuch mit aerosolisiertem Pentamidin: In der Vergleichsstudie mit aerosolisiertem Pentamidin (n = 549) waren die meisten Probanden weiß (79 %), männlich (92 %) und waren zum Zeitpunkt der Einschreibung Primärprophylaxepatienten (58 %); das Durchschnittsalter betrug 38 Jahre. Die Probanden erhielten einmal täglich eine Atovaquon-Suspension zum Einnehmen in einer Dosis von 750 mg (n = 188) oder 1.500 mg (n = 175) oder alle 4 Wochen 300 mg Pentamidin in Aerosolform (n = 186); Die mittlere Expositionsdauer betrug 6,2, 6,0 bzw. 7,8 Monate. Tabelle 2 fasst die klinischen Nebenwirkungen zusammen, die von ≥20 % der Probanden berichtet wurden, die entweder die 1.500-mg-Dosis Atovaquon-Suspension zum Einnehmen oder aerosolisiertes Pentamidin erhielten.
Hautausschläge traten häufiger bei Patienten auf, die mit Atovaquon-Suspension zum Einnehmen behandelt wurden (46 %), als bei Patienten, die mit aerosolisiertem Pentamidin behandelt wurden (28 %). Behandlungslimitierende Nebenwirkungen traten bei 25 % der mit 1.500 mg Atovaquon-Suspension zum Einnehmen einmal täglich behandelten Patienten und bei 7 % der mit Pentamidin-Aerosol behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Gruppe, die einmal täglich 1.500 mg Atovaquon-Suspension zum Einnehmen erhielt, einen Abbruch der Dosierung erforderten, waren Hautausschlag (6 %), Durchfall (4 %) und Übelkeit (3 %). Die häufigste Nebenwirkung, die in der Gruppe, die Pentamidin in Aerosolform erhielt, einen Abbruch der Dosierung erforderte, war Bronchospasmus (2 %).
Tabelle 2. Prozentsatz (≥20 %) der Probanden mit ausgewählten Nebenwirkungen in der vergleichenden PCP-Präventionsstudie mit Pentamidin in Aerosolforml
| Nebenwirkungen | Atovaquon-Suspension zum Einnehmen 1.500 mg/Tag (n = 175) % |
Aerosolisiertes Pentamidin (n = 186) % |
| Durchfall | 42 | 35 |
| Ausschlag | 39 | 28 |
| Kopfschmerzen | 28 | 22 |
| Brechreiz | 26 | 23 |
| Fieber | 25 | 18 |
| Rhinitis | 24 | 17 |
Weitere Reaktionen, die bei ≥ 10 % der Probanden auftraten, die die empfohlene Dosis Atovaquon-Suspension zum Einnehmen (1.500 mg einmal täglich) erhielten, waren Erbrechen, Schwitzen, Grippesyndrom, Sinusitis, Pruritus, Schlaflosigkeit, Depression und Myalgie.
PCP-Behandlungsstudien
Sicherheitsinformationen werden aus zwei klinischen Wirksamkeitsstudien der Atovaquon-Tablettenformulierung präsentiert: 1) einer randomisierten, doppelblinden Studie zum Vergleich von Atovaquon-Tabletten mit TMP-SMX bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) und leichter bis mittelschwerer PCP [(A-a)DO 2] ≤45 mm Hg und PaO 2 ≥60 mm Hg an der Raumluft; 2) eine randomisierte, offene Studie, in der Atovaquon-Tabletten mit intravenösem (IV) Pentamidin-Isethionat bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer PCP verglichen wurden, die Trimethoprim oder antimikrobielle Sulfonamide nicht vertragen konnten.
TMP-SMX-Vergleichsversuch: In der TMP-SMX-Vergleichsstudie (n = 408) waren die meisten Probanden weiß (66 %) und männlich (95 %); das Durchschnittsalter betrug 36 Jahre. Die Probanden erhielten 21 Tage lang dreimal täglich 750 mg Atovaquon (drei 250-mg-Tabletten) oder 21 Tage lang 320 mg TMP plus 1.600 mg SMX dreimal täglich. Die mittlere Expositionsdauer betrug 21 bzw. 15 Tage.
Tabelle 3 fasst alle klinischen Nebenwirkungen zusammen, die von ≥ 10 % der Studienpopulation gemeldet wurden, unabhängig von der Zuordnung. Neun Prozent der Patienten, die Atovaquon erhielten, und 24 % der Patienten, die TMP-SMX erhielten, brachen die Therapie aufgrund einer Nebenwirkung ab. Von den Patienten, die die Behandlung abbrachen, brachen 4 % der Patienten, die Atovaquon erhielten, und 8 % der Patienten in der TMP-SMX-Gruppe die Therapie aufgrund von Hautausschlag ab.
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei der Atovaquon-Suspension zum Einnehmen in der empfohlenen Dosis (750 mg zweimal täglich) war ähnlich wie bei der Tablettenformulierung.
Tabelle 3. Prozentsatz (≥ 10 %) der Probanden mit ausgewählten Nebenwirkungen im TMP-SMX-Vergleichstest zur PCP-Behandlungl
| Nebenwirkungen | Atovaquon-Tabletten (n = 203) % |
TMP-SMX (n = 205) % |
| Ausschlag (einschließlich makulopapulöser) | 23 | 34 |
| Brechreiz | 21 | 44 |
| Durchfall | 19 | 7 |
| Kopfschmerzen | 16 | 22 |
| Erbrechen | 14 | 35 |
| Fieber | 14 | 25 |
| Schlaflosigkeit | 10 | 9 |
Bei zwei Prozent der mit Atovaquon behandelten Patienten und bei 7 Prozent der mit TMP-SMX behandelten Patienten wurde die Therapie aufgrund erhöhter ALT/AST-Werte vorzeitig abgebrochen.
Pentamidin-Vergleichsstudie: In der Pentamidin-Vergleichsstudie (n = 174) war die Mehrheit der Probanden in der Population der Primärtherapiestudie (n = 145) weiß (72 %) und männlich (97 %); das Durchschnittsalter betrug 37 Jahre. Die Probanden erhielten 21 Tage lang dreimal täglich 750 mg Atovaquon (drei 250-mg-Tabletten) oder 21 Tage lang täglich eine einzelne Pentamidinisethionat-IV-Infusion mit 3 bis 4 mg/kg. Die mittlere Expositionsdauer betrug 21 bzw. 14 Tage.
Tabelle 4 fasst die klinischen Nebenwirkungen zusammen, die von ≥ 10 % der Population der primären Therapiestudie gemeldet wurden, unabhängig von der Zuordnung. Weniger Probanden, die Atovaquon erhielten, berichteten über Nebenwirkungen als Probanden, die Pentamidin erhielten (63 % vs. 72 %). Allerdings brachen nur 7 % der Probanden die Behandlung mit Atovaquon aufgrund von Nebenwirkungen ab, während 41 % der Probanden, die Pentamidin erhielten, die Behandlung aus diesem Grund abbrachen. Von den 5 Probanden, die die Therapie mit Atovaquon abbrachen, berichteten 3 über Hautausschlag (4 %). Der Ausschlag war bei keinem Probanden schwerwiegend. Die am häufigsten genannten Gründe für den Abbruch der Pentamidin-Therapie waren Hypoglykämie (11 %) und Erbrechen (9 %).
Tabelle 4. Prozentsatz (≥ 10 %) der Probanden mit ausgewählten Nebenwirkungen in der vergleichenden PCP-Behandlungsstudie mit Pentamidin (Primärtherapiegruppe)
| Nebenwirkungen | Atovaquon-Tabletten (n = 73) % |
Pentamidin (n = 71) % |
| Fieber | 40 | 25 |
| Brechreiz | 22 | 37 |
| Ausschlag | 22 | 13 |
| Durchfall | 21 | 31 |
| Schlaflosigkeit | 19 | 14 |
| Kopfschmerzen | 18 | 28 |
| Erbrechen | 14 | 17 |
| Husten | 14 | 1 |
| Schweiß | 10 | 3 |
| Monilia, mündlich | 10 | 3 |
Bei 2 von 73 Probanden (3 %), die Atovaquon erhielten, und bei 14 von 71 Probanden (20 %), die Pentamidin erhielten, wurden Laboranomalien als Grund für den Abbruch der Behandlung angegeben. Ein Proband (1 %), der Atovaquon erhielt, hatte erhöhte Kreatinin- und BUN-Werte und ein Proband (1 %) hatte erhöhte Amylasewerte. In dieser Studie traten bei Probanden, die Atovaquon-Tabletten bzw. Pentamidin erhielten, erhöhte Amylasewerte auf (8 % gegenüber 4 %).
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Atovaquon-Suspension zum Einnehmen nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Methämoglobinämie, Thrombozytopenie.
Störungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem, Bronchospasmus, Engegefühl im Hals und Urtikaria.
Augenerkrankungen
Wirbelkeratopathie.
Gastrointestinale Störungen
Pankreatitis.
Hepatobiliäre Störungen
Hepatitis, tödliches Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und Hautschuppung.
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Akute Nierenfunktionsstörung.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
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7.1 Rifampin/Rifabutin
Es ist bekannt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin oder Rifabutin und einer Atovaquon-Suspension zum Einnehmen die Atovaquon-Konzentration senkt [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon-Suspension zum Einnehmen und Rifampin oder Rifabutin wird nicht empfohlen.
7.2 Tetracyclin
Die gleichzeitige Verabreichung von Tetracyclin und Atovaquon-Suspension zum Einnehmen wurde mit einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Atovaquon in Verbindung gebracht [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Vorsicht ist geboten, wenn Tetracyclin gleichzeitig mit einer Atovaquon-Suspension zum Einnehmen verschrieben wird. Überwachen Sie Patienten auf einen möglichen Wirksamkeitsverlust von Atovaquon, wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist.
7.3 Metoclopramid
Metoclopramid kann die Bioverfügbarkeit von Atovaquon verringern und sollte nur verwendet werden, wenn andere Antiemetika nicht verfügbar sind [see Clinical Pharmacology (12.3)].
7.4 Indinavir
Die gleichzeitige Verabreichung von Atovaquon und Indinavir führte zu keiner Veränderung der Steady-State-AUC und Cmax max von Indinavir, führte jedoch zu einer Verringerung des C Trog von Indinavir [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Bei der Verschreibung einer Atovaquon-Suspension zum Einnehmen zusammen mit Indinavir ist Vorsicht geboten, da die Talkonzentrationen von Indinavir sinken. Überwachen Sie Patienten auf einen möglichen Wirksamkeitsverlust von Indinavir, wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Atovaquon-Suspension zum Einnehmen erforderlich ist.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
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8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die verfügbaren Daten aus der Post-Marketing-Erfahrung mit der Anwendung von Atovaquon bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelbedingtes Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschte Folgen für Mutter oder Fötus festzustellen. Schwangere Frauen mit HIV, die mit PCP infiziert sind, haben ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Schwangerschaftsausgänge (siehe Klinische Überlegungen). Atovaquon, das trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese per Schlundsonde oral verabreicht wurde, verursachte bei Plasmakonzentrationen bis zum Dreifachen bzw. dem 0,5-fachen der geschätzten menschlichen Exposition basierend auf Steady-State-Plasmakonzentrationen keine fetalen Missbildungen ( siehe Daten).
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fötales Risiko: Schwangere Frauen mit HIV, die mit PCP infiziert sind, haben im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen ein erhöhtes Risiko für schwere Erkrankungen und den mütterlichen Tod im Zusammenhang mit PCP.
Daten
Tierdaten: Atovaquon wurde trächtigen Ratten während der Organogenese (Tag der Trächtigkeit) in oralen Dosen von 250, 500 und 1.000 mg/kg/Tag verabreicht [GD] 6 bis GD15) verursachte bei Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tag keine maternale oder embryofetale Toxizität, entsprechend maternalen Plasmakonzentrationen, die ungefähr dem Dreifachen der geschätzten menschlichen Exposition während der Behandlung von PCP auf Basis der Steady-State-Plasmakonzentrationen entsprachen. Bei trächtigen Kaninchen führte die Verabreichung von Atovaquon in oralen Dosen von 300, 600 und 1.200 mg/kg/Tag während der Organogenese (GD6 bis GD18) zu einer verringerten fetalen Körperlänge bei einer maternaltoxischen Dosis von 1.200 mg/kg/Tag, die einer Plasmakonzentration entspricht Das ist etwa das 0,5-fache der geschätzten menschlichen Exposition basierend auf stationären Plasmakonzentrationen. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten beeinträchtigte die Verabreichung von Atovaquon in oralen Dosen von 250, 500 und 1.000 mg/kg/Tag vom GD15 bis zum Laktationstag (LD) 20 das Wachstum oder die Entwicklungseffekte bei den Nachkommen der ersten Generation nicht in Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tag, was etwa dem Dreifachen der geschätzten menschlichen Exposition basierend auf Steady-State-Plasmakonzentrationen während der Behandlung von PCP entspricht. Atovaquon passierte die Plazenta und kam im fötalen Gewebe von Ratten und Kaninchen vor.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Die Centers for Disease Control and Prevention empfehlen HIV-1-infizierten Müttern, ihre Säuglinge nicht zu stillen, um das Risiko einer postnatalen Übertragung von HIV-1 zu vermeiden. Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Atovaquon in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Atovaquon wurde in Rattenmilch nachgewiesen, wenn säugenden Ratten oral Atovaquon verabreicht wurde ( siehe Daten). Wenn ein Arzneimittel in der Milch von Tieren vorhanden ist, ist es wahrscheinlich, dass das Arzneimittel auch in der Muttermilch vorhanden ist. Wegen der Möglichkeit einer HIV-1-Übertragung auf HIV-negative Säuglinge weisen Sie Mütter mit HIV-1 an, nicht zu stillen, wenn sie Atovaquon zur Vorbeugung oder Behandlung von PCP einnehmen.
Daten
In einer Rattenstudie mit Dosen von 10 und 250 mg/kg, die am 11. Tag nach der Geburt oral per Sonde verabreicht wurden, betrugen die Atovaquon-Konzentrationen in der Milch bei beiden Dosen 30 % der gleichzeitigen Atovaquon-Konzentrationen im mütterlichen Plasma. Die Konzentration des Arzneimittels in der Milch von Tieren sagt nicht unbedingt die Konzentration des Arzneimittels in der Muttermilch aus
8.3 Pädiatrische Verwendung
Es liegen keine Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 Jahren und jünger) vor. In einer Studie mit Atovaquon-Suspension zum Einnehmen, die 12 Tage lang einmal täglich mit einer Mahlzeit an 27 HIV-1-infizierte, asymptomatische Säuglinge und Kinder im Alter zwischen 1 Monat und 13 Jahren verabreicht wurde, war die Pharmakokinetik von Atovaquon altersabhängig. Die durchschnittlichen Steady-State-Plasmakonzentrationen von Atovaquon bei den 24 Probanden mit verfügbaren Konzentrationsdaten sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5. Durchschnittliche Steady-State-Plasma-Atovaquon-Konzentrationen bei pädiatrischen Probanden
| Alter | Dosis der oralen Atovaquon-Suspension | ||
| 10 mg/kg | 30 mg/kg | 45 mg/kg | |
| Durchschnittliches Cssin µg/ml (Mittelwert ± SD) | |||
| 1-3 Monate | 5.9 (n = 1) |
27,8 ± 5,8 (n = 4) |
_ |
| >3-24 Monate | 5,7 ± 5,1 (n = 4) |
9,8 ± 3,2 (n = 4) |
15,4 ± 6,6 (n = 4) |
| >2-13 Jahre | 16,8 ± 6,4 (n = 4) |
37,1 ± 10,9 (n = 3) |
_ |
C ss = Konzentration im stationären Zustand.
8.4 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Atovaquon umfassten nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden.
9. Überdosierung
Überdosierungen von bis zu 31.500 mg Atovaquon wurden berichtet. Bei einem Patienten, der auch eine nicht näher bezeichnete Dosis Dapson einnahm, kam es zu einer Methämoglobinämie. Nach einer Überdosierung wurde auch über Hautausschlag berichtet. Es gibt kein bekanntes Gegenmittel für Atovaquon und es ist derzeit nicht bekannt, ob Atovaquon dialysierbar ist
10. Beschreibung der Atovaquon-Suspension
Atovaquon-Suspension zum Einnehmen USP ist ein antimikrobielles Chinon-Arzneimittel. Der chemische Name von Atovaquon ist trans-2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-Hydroxy-1,4-naphthalindion.
Atovaquon ist ein gelber kristalliner Feststoff, der in Wasser praktisch unlöslich ist. Es hat ein Molekulargewicht von 366,84 und die Summenformel C 22H 19ClO 3. Die Verbindung hat die folgende Strukturformel:
Atovaquon-Suspension zum Einnehmen USP ist eine Formulierung aus mikrofeinen Partikeln von Atovaquon, USP.
Jede 5 ml Atovaquon-Suspension zum Einnehmen USP enthält 750 mg Atovaquon und die inaktiven Bestandteile Benzylalkohol, Tutti-Frutti-Aroma, Poloxamer 188, gereinigtes Wasser, Saccharin-Natrium und Xanthangummi.
11. Atovaquon-Suspension – Klinische Pharmakologie
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11.1 Wirkmechanismus
Atovaquon ist ein antimikrobielles Chinon-Medikament [ see Microbiology (11.4)] .
11.2 Pharmakodynamik
Zusammenhang zwischen Plasma-Atovaquon-Konzentrationen und klinischem Ergebnis
In einer vergleichenden klinischen Studie erhielten HIV/AIDS-Patienten 21 Tage lang dreimal täglich 750 mg Atovaquon-Tabletten oder TMP-SMX zur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem PCP [see Clinical Studies (14.2)] ; Die Beziehung zwischen Atovaquon-Plasmakonzentrationen und erfolgreichem Behandlungsergebnis bei 113 dieser Probanden, für die sowohl Steady-State-Arzneimittelkonzentrationen als auch Ergebnisdaten verfügbar waren, ist in Tabelle 6 dargestellt.
|
Steady-State-Plasma-Atovaquon Konzentrationen (µg/ml) |
Erfolgreiche Behandlung A Anzahl Erfolge/Anzahl in einer Gruppe (%) |
|
0 bis <5 |
0/6 (0 %) |
|
5 bis <10 |
18/26 (69 %) |
|
10 bis <15 |
30/38 (79 %) |
|
15 bis <20 |
18/19 (95 %) |
|
≥20 |
24/24 (100 %) |
A Ein erfolgreiches Behandlungsergebnis wurde als Verbesserung der klinischen und respiratorischen Maßnahmen definiert, die mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Therapie anhielt. Die Verbesserung der klinischen und respiratorischen Maßnahmen wurde anhand einer Kombination von Parametern bewertet, zu denen die orale Körpertemperatur, die Atemfrequenz und Schweregrade für Husten, Atemnot und Schmerzen/Engegefühl in der Brust gehörten.
Auswirkungen auf das Herz
Die Wirkung der oralen Atovaquon-Suspension auf das QT-Intervall ist beim Menschen nicht bekannt.
11.3 Pharmakokinetik
Bei gesunden Probanden steigen die Atovaquon-Plasmakonzentrationen nach wiederholter Gabe einer Atovaquon-Suspension zum Einnehmen nicht proportional mit der Dosis an. Wenn Atovaquon-Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit in Dosierungen von 500 mg einmal täglich, 750 mg einmal täglich und 1.000 mg einmal täglich verabreicht wurde, betrugen die mittleren (±SD) Plasma-Atovaquon-Konzentrationen im Steady-State 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 und 13,5 ± 5,1 µg/ml. Der entsprechende Mittelwert (±SD) C max Die Konzentrationen betrugen 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6 und 16,8 ± 6,4 µg/ml.
Absorption
Atovaquon ist eine stark lipophile Verbindung mit geringer Wasserlöslichkeit. Die mittlere (±SD) absolute Bioverfügbarkeit von Atovaquon aus einer 750-mg-Dosis Atovaquon-Suspension zum Einnehmen, verabreicht unter Nahrungsbedingungen, bei 9 HIV-1-infizierten Patienten (CD4 > 100 Zellen/mm). 3) Freiwillige betrug 47 % ± 15 %.
Wirkung von Lebensmitteln: Die Verabreichung einer Atovaquon-Suspension zum Einnehmen zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Bioverfügbarkeit von Atovaquon. Sechzehn gesunde Probanden erhielten nach einer Fastennacht über Nacht und nach einer Mahlzeit (23 g Fett: 610 kCal) eine Einzeldosis von 750 mg Atovaquon-Suspension zum Einnehmen. Die mittlere (±SD) AUC von Atovaquon betrug unter Fasten- und Nahrungsaufnahmebedingungen 324 ± 115 bzw. 801 ± 320 hµg/ml, was einem Anstieg um das 2,6 ± 1,0-fache entspricht.
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung von Atovaquon betrug das mittlere (±SD) Verteilungsvolumen im Steady State (Vd ss) betrug 0,60 ± 0,17 L/kg (n = 9). Atovaquon wird im Konzentrationsbereich von 1 bis 90 µg/ml weitgehend an Plasmaproteine gebunden (99,9 %). Bei drei HIV-1-infizierten Kindern, die 2 Wochen lang viermal täglich 750 mg Atovaquon als Tablettenformulierung erhielten, betrugen die Konzentrationen von Atovaquon in der Zerebrospinalflüssigkeit 0,04, 0,14 und 0,26 µg/ml, was weniger als 1 % der Plasmakonzentration entspricht .
Beseitigung
Die mittlere (±SD) Halbwertszeit betrug 62,5 ± 35,3 Stunden nach intravenöser Verabreichung und lag zwischen 67,0 ± 33,4 und 77,6 ± 23,1 Stunden nach Verabreichung der oralen Atovaquon-Suspension.
Stoffwechsel: Der Metabolismus von Atovaquon ist unbekannt.
Ausscheidung: Nach oraler Verabreichung von 14Bei Gabe von C-markiertem Atovaquon an gesunde Probanden wurden über 21 Tage mehr als 94 % der Dosis als unverändertes Atovaquon im Stuhl wiedergefunden.
Spezifische Populationen
Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Atovaquon wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.
HIV-infizierte Personen: Wenn 5 HIV-1-infizierten Probanden eine orale Atovaquon-Suspension in einer Dosis von 750 mg zweimal täglich verabreicht wurde, betrug die mittlere (±SD) Steady-State-Plasma-Atovaquon-Konzentration 21,0 ± 4,9 µg/ml und die mittlere (±SD) Cmax max betrug 24,0 ± 5,7 µg/ml. Die mittlere (±SD) minimale Plasma-Atovaquon-Konzentration (C Mindest) im Zusammenhang mit der 750-mg-Behandlung zweimal täglich betrug 16,7 ± 4,6 µg/ml.
In einer offenen PCP-Studie mit 18 HIV-1-infizierten Probanden führte die Verabreichung von 750 mg Atovaquon-Suspension zum Einnehmen zweimal täglich zu den Mahlzeiten zu einer mittleren (±SD) Steady-State-Plasma-Atovaquon-Konzentration von 22,0 ± 10,1 µg/ml.
Die mittlere (±SD) Plasma-Clearance von Atovaquon nach intravenöser Verabreichung betrug bei 9 HIV-1-infizierten Probanden 10,4 ± 5,5 ml/min (0,15 ± 0,09 ml/min/kg).
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
Rifampin/Rifabutin: In einer Studie mit 13 HIV-1-infizierten Freiwilligen führte die orale Verabreichung von 600 mg Rifampin alle 24 Stunden zusammen mit 750 mg Atovaquon-Suspension zum Einnehmen alle 12 Stunden zu einer 52 % ± 13 %igen Abnahme des mittleren (± SD) Steady-State Plasma-Atovaquon-Konzentration und ein Anstieg der mittleren (±SD) Steady-State-Plasma-Rifampin-Konzentration um 37 % ± 42 %. Die Halbwertszeit von Atovaquon verringerte sich von 82 ± 36 Stunden bei Gabe ohne Rifampin auf 50 ± 16 Stunden bei Gabe von Rifampin. In einer Studie mit 24 gesunden Probanden führte die orale Verabreichung von 300 mg Rifabutin einmal täglich zusammen mit 750 mg Atovaquon-Suspension zum Einnehmen zweimal täglich zu einer 34-prozentigen Abnahme der mittleren Atovaquon-Plasmakonzentration im Steady-State und zu einer 19-prozentigen Abnahme der mittleren Steady-State-Plasmakonzentration. Geben Sie die Plasma-Rifabutin-Konzentration an.
Tetracyclin: Die gleichzeitige Behandlung mit Tetracyclin wurde mit einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Atovaquon um 40 % in Verbindung gebracht.
Metoclopramid: Die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid wurde mit einer Verringerung der Atovaquon-Plasmakonzentration im Steady-State um 50 % in Verbindung gebracht.
Indinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Atovaquon (750 mg zweimal täglich mit Nahrung über 14 Tage) und Indinavir (800 mg dreimal täglich ohne Nahrung über 14 Tage) führte zu keiner Veränderung der Steady-State-AUC und Cmax max von Indinavir, führte jedoch zu einer Verringerung des C Trog von Indinavir (23 % Rückgang). [90% CI: 8%, 35%]).
Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP-SMX): Die gleichzeitige Verabreichung von 500 mg Atovaquon-Suspension zum Einnehmen einmal täglich (nicht die zugelassene Dosierung) und TMP-SMX bei 6 HIV-infizierten erwachsenen Probanden führte weder zu signifikanten Veränderungen der Atovaquon- noch der TMP-SMX-Exposition.
Zidovudin:Die Verabreichung von 750 mg Atovaquon-Tabletten alle 12 Stunden mit 200 mg Zidovudin alle 8 Stunden an 14 HIV-1-infizierte Probanden führte zu einer Verringerung der scheinbaren oralen Clearance von Zidovudin um 24 % ± 12 %, was zu einem Anstieg des Plasmas um 35 % ± 23 % führte Zidovudin AUC. Das Verhältnis von Glucuronid-Metabolit zu Mutterstoff verringerte sich von durchschnittlich 4,5 bei alleiniger Gabe von Zidovudin auf 3,1 bei Gabe von Zidovudin zusammen mit Atovaquon-Tabletten. Dieser Effekt ist geringfügig und es ist nicht zu erwarten, dass er klinisch signifikante Ereignisse hervorruft. Zidovudin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atovaquon.
11.4 Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Atovaquon ist ein Hydroxy-1,4-naphthochinon, ein Analogon von Ubiquinon, mit Antipneumocystis-Aktivität. Der Wirkmechanismus dagegen Pneumocystis jirovecii ist nicht vollständig aufgeklärt. In Plasmodium Art scheint der Wirkungsort das Cytochrom zu sein v. Chr1 Komplex (Komplex III). Mehrere Stoffwechselenzyme sind über Ubiquinon mit der mitochondrialen Elektronentransportkette verbunden. Die Hemmung des Elektronentransports durch Atovaquon führt zu einer indirekten Hemmung dieser Enzyme. Zu den letztendlichen metabolischen Auswirkungen einer solchen Blockade kann die Hemmung der Nukleinsäure- und Adenosintriphosphat (ATP)-Synthese gehören.
Antimikrobielle Aktivität
Atovaquon ist aktiv gegen P. jirovecii[see Clinical Studies (14)].
Widerstand
Eine phänotypische Resistenz gegen Atovaquon in vitro wurde nicht nachgewiesen P. jirovecii. Bei zwei Probanden, die nach Prophylaxe mit Atovaquon PCP entwickelten, identifizierte die DNA-Sequenzanalyse jedoch Mutationen in der vorhergesagten Aminosäuresequenz von P. jirovecii Cytochrom B (ein wahrscheinlicher Zielort für Atovaquon). Die klinische Bedeutung davon ist unbekannt.
12. Nichtklinische Toxikologie
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12.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien an Ratten waren negativ; 24-monatige Studien an Mäusen (Dosierung mit 50, 100 oder 200 mg/kg/Tag) zeigten bei allen getesteten Dosen einen behandlungsbedingten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und hepatozellulären Karzinomen, der mit dem 1,4- bis 3,6-fachen des durchschnittlichen Steady-Werts korrelierte -State-Plasmakonzentrationen beim Menschen während der akuten Behandlung von PCP. Atovaquon war im Ames mit oder ohne metabolische Aktivierung negativ Salmonellen Mutagenitätstest, der Maus-Lymphom-Mutagenesetest und der zytogenetische Test mit kultivierten menschlichen Lymphozyten. Im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay wurden keine Hinweise auf Genotoxizität beobachtet.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Die Verabreichung von Atovaquon per oraler Sondenernährung in Dosen von 100, 300 oder 1.000 mg/kg/Tag an erwachsene männliche Ratten vom 73. Tag vor der Paarung bis zum 20. Tag nach der Paarung und an erwachsene weibliche Ratten vom 14. Tag vor der Paarung bis zum LD20 führte zu keiner Beeinträchtigung männliche oder weibliche Fruchtbarkeit oder frühe Embryonalentwicklung bei Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tag, was einer Plasmaexposition entspricht, die etwa dem Dreifachen der geschätzten menschlichen Exposition basierend auf Steady-State-Plasmakonzentrationen entspricht.
13. Klinische Studien
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13.1 PCP-Prävention
Die Indikation zur Vorbeugung von PCP basiert auf den Ergebnissen zweier klinischer Studien, in denen Atovaquon-Suspension zum Einnehmen mit Dapson oder aerosolisiertem Pentamidin bei HIV-1-infizierten Jugendlichen (im Alter von 13 bis 18 Jahren) und erwachsenen Probanden mit PCP-Risiko (CD4-Anzahl <200) verglichen wurde Zellen/mm 3 oder eine frühere PCP-Episode) und nicht in der Lage sind, TMP-SMX zu vertragen.
Dapson-Vergleichsstudie
An dieser offenen Studie nahmen 1.057 Probanden teil, die randomisiert entweder einmal täglich 1.500 mg Atovaquon-Suspension zum Einnehmen (n = 536) oder einmal täglich 100 mg Dapson (n = 521) erhielten. Die Mehrzahl der Probanden war weiß (64 %), männlich (88 %) und erhielt bei der Randomisierung eine PCP-Prophylaxe (73 %); das Durchschnittsalter betrug 38 Jahre. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 24 Monate. In den Dapson-Arm randomisierte Probanden, die seropositiv waren Toxoplasma gondii und hatte eine CD4-Zahl <100 Zellen/mm 3 erhielt außerdem Pyrimethamin und Folinsäure. Die PCP-Ereignisraten sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Mortalitätsraten waren ähnlich.
Vergleichsversuch mit aerosolisiertem Pentamidin
An dieser offenen Studie nahmen 549 Probanden teil, die nach dem Zufallsprinzip einmal täglich 1.500 mg Atovaquon-Suspension zum Einnehmen (n = 175), einmal täglich 750 mg Atovaquon-Suspension zum Einnehmen (n = 188) oder einmal monatlich 300 mg Pentamidin-Aerosol (n = 186) erhielten. . Die Mehrheit der Probanden waren Weiße (79 %), Männer (92 %) und waren zum Zeitpunkt der Einschreibung Primärprophylaxepatienten (58); das Durchschnittsalter betrug 38 Jahre. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 11,3 Monate. Die Ergebnisse der PCP-Ereignisraten sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Sterblichkeitsraten waren in den Gruppen ähnlich.
Tabelle 7. Bestätigte oder vermutete/wahrscheinliche PCP-Ereignisse (As-Treated-Analyse) A
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Bewertung |
Versuch 1 |
Versuch 2 |
|||
|
Atovaquon |
Atovaquon |
Atovaquon |
|||
|
Oral |
Oral |
Oral |
Aerosolisiert |
||
|
Suspension |
Dapson |
Suspension |
Suspension |
Pentamidin |
|
|
1.500 mg/Tag |
100 mg/Tag |
750 mg/Tag |
1.500 mg/Tag |
300 mg/Tag |
|
|
(n = 527) |
(n = 510) |
(n = 188) |
(n = 172) |
(n = 169) |
|
|
% |
15 |
19 |
23 |
18 |
17 |
|
Relatives RisikoB |
0,77 |
1,47 |
1.14 |
||
|
(CI)C |
(0,57, 1,04) |
(0,86, 2,50) |
(0,63, 2,06) |
||
A Ereignisse, die während oder innerhalb von 30 Tagen nach Beendigung der verschriebenen Behandlung auftreten.
B Ein relatives Risiko <1 begünstigt Atovaquon und Werte >1 begünstigen den Vergleichspräparat. Die Studienergebnisse zeigten keine Überlegenheit von Atovaquon gegenüber dem Vergleichspräparat.
C Das Konfidenzniveau des Intervalls für den Dapson-Vergleichsversuch betrug 95 % und für den Pentamidin-Vergleichsversuch 97,5 %.
Eine Analyse aller PCP-Ereignisse (Intent-to-Treat-Analyse) für beide Studien ergab ähnliche Ergebnisse wie in Tabelle 7.
14. Wie wird Atovaquon Suspension verabreicht?
Atovaquon-Suspension zum Einnehmen USP (hellgelb, Tutti-Frutti-Geschmack) mit 750 mg Atovaquon pro 5 ml.
Bei 15 °C bis 25 °C (59 °F bis 77 °F) lagern. Nicht einfrieren.
15 INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG
Verwaltungsanweisungen
Weisen Sie die Patienten an:
- Stellen Sie sicher, dass die verschriebene Dosis der Atovaquon-Suspension zum Einnehmen wie angegeben eingenommen wird.
- Nehmen Sie Ihre täglichen Dosen der Atovaquon-Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit ein, da die Nahrungsaufnahme die Aufnahme des Arzneimittels erheblich verbessert.
- Schütteln Sie die Atovaquon-Suspension zum Einnehmen vor jedem Gebrauch vorsichtig.
Stillzeit
Weisen Sie Mütter mit einer HIV-1-Infektion an, nicht zu stillen, da HIV-1 über die Muttermilch auf das Baby übertragen werden kann [see Use in Specific Populations (8.2)].
Hergestellt von: PAI Pharma LLC
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16 Hauptanzeigefeld
Liefert 5 ml
NDC 63739-203-01
Atovaquon Oral Suspension USP
750 mg/5 ml
Paket nicht kindersicher
NUR RX
| ATOVAQUONE Atovaquon-Suspension |
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| Etikettierer – McKesson Corporation dba SKY Packaging (140529962) |
| Registrant – PAI Holdings, LLC dba Pharmaceutical Associates, Inc. (044940096) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| PAI Holdings, LLC dba Pharmaceutical Associates, Inc. und dba PAI Pharma | 044940096 | Analyse (63739-203), Etikett (63739-203), Herstellung (63739-203), Packung (63739-203) | |