Azithromycin-Injektion

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von AZITHROMYCIN ZUR INJEKTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für AZITHROMYCIN ZUR INJEKTION an.

AZITHROMYCIN zur Injektion, zur intravenösen Anwendung

Erste US-Zulassung: 1991

Aktuelle große Änderungen

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, kardiovaskulärer Tod (5.5)

11/2021

Indikationen und Verwendung für die Azithromycin-Injektion

Azithromycin zur Injektion ist ein antibakterielles Makrolid-Medikament zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Infektionen, die durch bestimmte, anfällige Bakterien verursacht werden:

• Ambulant erworbene Pneumonie bei Erwachsenen (1.1)
• Entzündliche Erkrankungen des Beckens (1.2)

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu reduzieren und die Wirksamkeit von Azithromycin und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Azithromycin nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen eingesetzt werden, bei denen nachgewiesenermaßen oder der starke Verdacht besteht, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden. ( 1.3)

Dosierung und Verabreichung der Azithromycin-Injektion

• Ambulant erworbene Lungenentzündung: 500 mg einmal täglich intravenös über mindestens zwei Tage. ( 2.1)
• Entzündliche Erkrankungen des Beckens bei Erwachsenen: 500 mg als einmalige Tagesdosis intravenös über einen oder zwei Tage. ( 2.2)

Darreichungsformen und Stärken

Azithromycin zur Injektion, USP, wird in lyophilisierter Form in einer 10-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche, entsprechend 500 mg Azithromycin, zur intravenösen Verabreichung geliefert. ( 3)

Kontraindikationen

• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika. ( 4.1)
• Patienten mit cholestatischer Gelbsucht/Leberfunktionsstörung in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit der vorherigen Anwendung von Azithromycin. ( 4.2)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Schwerwiegende (einschließlich tödliche) allergische Reaktionen und Hautreaktionen. Setzen Sie Azithromycin ab und leiten Sie eine geeignete Therapie ein, wenn eine Reaktion auftritt. ( 5.1)
• Hepatotoxizität: Es wurde über schwere und manchmal tödliche Hepatotoxizität berichtet. Setzen Sie Azithromycin sofort ab, wenn Anzeichen und Symptome einer Hepatitis auftreten. ( 5.2)
• Infantile hypertrophe Pylorusstenose (IHPS): Nach der Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung bis zum 42. Lebenstag) wurde über IHPS berichtet. Weisen Sie Eltern und Betreuer an, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Erbrechen oder Reizbarkeit beim Füttern auftreten. ( 5.3)
• Es wurde über eine Verlängerung des QT-Intervalls und Fälle von Torsades de pointes berichtet. Dieses Risiko, das tödlich sein kann, sollte bei Patienten mit bestimmten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich bekannter QT-Verlängerung oder Torsade de pointes in der Vorgeschichte, bei Patienten mit proarrhythmischen Erkrankungen und bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen, die das QT-Intervall verlängern, in Betracht gezogen werden. ( 5.4)
• Kardiovaskulärer Tod: Einige Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass das kurzfristige potenzielle Risiko eines akuten kardiovaskulären Todes bei Erwachsenen, die Azithromycin ausgesetzt waren, im Vergleich zu anderen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Amoxicillin, etwa um das Zweifache erhöht ist. Erwägen Sie bei der Verschreibung von Azithromycin, dieses potenzielle Risiko mit den Behandlungsvorteilen abzuwägen. ( 5.5)
• Clostridioides difficile-Assoziierter Durchfall: Patienten untersuchen, wenn Durchfall auftritt. ( 5.6)

• Azithromycin kann bei Personen mit Myasthenia gravis die Muskelschwäche verschlimmern. ( 5.7)
  

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit (4 %), Durchfall (4 %), Bauchschmerzen (3 %) oder Erbrechen (1 %). ( 6)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Athenex Pharmaceutical Division, LLC. unter 1-855-273-0154 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oderwww.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Nelfinavir: Eine engmaschige Überwachung auf bekannte Nebenwirkungen von Azithromycin, wie Leberenzymanomalien und Hörstörungen, ist erforderlich. ( 7.1)
• Warfarin: Die Anwendung mit Azithromycin kann die Gerinnungszeiten verlängern; Überwachen Sie die Prothrombinzeit. ( 7.2)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Anwendung bei Kindern: Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten unter 16 Jahren wurden nicht nachgewiesen. ( 8.4)
• Geriatrische Anwendung: Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für die Entwicklung von Torsades de pointes-Arrhythmien. ( 8,5)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 12/2021

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Anwendung der Azithromycin-Injektion

Azithromycin zur Injektion ist ein antibakterielles Makrolid-Medikament zur Behandlung von Patienten mit Infektionen, die durch anfällige Stämme der bezeichneten Mikroorganismen bei den unten aufgeführten Erkrankungen verursacht werden.

1.1 Ambulant erworbene Pneumonie

wegen

Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae,

Legionella pneumophila,

Moraxella catarrhalis,

Mycoplasma pneumoniae,

Staphylococcus aureusoder

Streptococcus pneumoniaebei Patienten, die eine initiale intravenöse Therapie benötigen.

1.2 Entzündliche Erkrankungen des Beckens

wegen

Chlamydia trachomatis,

Neisseria gonorrhoeaeoder

Mycoplasma hominisbei Patienten, die eine initiale intravenöse Therapie benötigen. Wenn der Verdacht besteht, dass anaerobe Mikroorganismen zur Infektion beitragen, sollte ein antimikrobielles Mittel mit anaerober Aktivität in Kombination mit Azithromycin zur Injektion verabreicht werden.

Auf Azithromycin zur Injektion sollte bei Bedarf Azithromycin auf oralem Weg folgen

[see Dosage and Administration (

2)]

.

1.3 Nutzung

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu reduzieren und die Wirksamkeit von Azithromycin und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Azithromycin nur zur Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, bei denen nachgewiesenermaßen oder bei denen der starke Verdacht besteht, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden. Wenn Informationen zur Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten diese bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. Liegen solche Daten nicht vor, können lokale Epidemiologie und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Therapieauswahl beitragen.

2. Dosierung und Verabreichung der Azithromycin-Injektion

[See Indications and Usage (

1) and Clinical Pharmacology (

12.3)]

2.1 Ambulant erworbene Pneumonie

Die empfohlene Dosis von Azithromycin zur Injektion zur Behandlung erwachsener Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie aufgrund der angegebenen Erreger beträgt 500 mg als einmalige tägliche intravenöse Verabreichung über mindestens zwei Tage. Auf die intravenöse Therapie sollte eine orale Gabe von Azithromycin in einer Einzeldosis von 500 mg pro Tag folgen, die als zwei 250-mg-Tabletten verabreicht wird, um eine 7- bis 10-tägige Therapie zu vervollständigen. Der Zeitpunkt der Umstellung auf orale Therapie sollte im Ermessen des Arztes und im Einklang mit dem klinischen Ansprechen erfolgen.

2.2 Entzündliche Erkrankungen des Beckens

Die empfohlene Dosis von Azithromycin zur Injektion zur Behandlung erwachsener Patienten mit entzündlichen Erkrankungen des Beckens, die durch die angegebenen Organismen verursacht werden, beträgt 500 mg als einmalige Tagesdosis intravenös über einen oder zwei Tage. Auf die intravenöse Therapie sollte eine orale Gabe von Azithromycin in einer Einzeldosis von 250 mg pro Tag folgen, um eine 7-tägige Therapie abzuschließen. Der Zeitpunkt der Umstellung auf orale Therapie sollte im Ermessen des Arztes und im Einklang mit dem klinischen Ansprechen erfolgen.

2.3 Vorbereitung der Lösung zur intravenösen Verabreichung

Die Infusionskonzentration und Infusionsgeschwindigkeit für Azithromycin zur Injektion sollte entweder 1 mg/ml über 3 Stunden oder 2 mg/ml über 1 Stunde betragen. Azithromycin zur Injektion sollte nicht als Bolus oder als intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Wiederherstellung

Bereiten Sie die anfängliche Lösung von Azithromycin zur Injektion vor, indem Sie 4,8 ml steriles Wasser zur Injektion in die 500-mg-Durchstechflasche geben und die Durchstechflasche schütteln, bis sich das gesamte Arzneimittel aufgelöst hat. Da Azithromycin zur Injektion unter Vakuum verabreicht wird, wird empfohlen, eine standardmäßige 5-ml-Spritze (nicht automatisiert) zu verwenden, um sicherzustellen, dass die genaue Menge von 4,8 ml sterilem Wasser abgegeben wird. Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 100 mg Azithromycin. Die rekonstituierte Lösung ist 24 Stunden lang stabil, wenn sie unter 30 °C (86 °F) gelagert wird.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel untersucht werden. Wenn in rekonstituierten Flüssigkeiten Partikel vorhanden sind, sollte die Arzneimittellösung verworfen werden.

Verdünnen Sie diese Lösung vor der Verabreichung weiter, wie unten beschrieben.

Verdünnung

Um Azithromycin über einen Konzentrationsbereich von 1 bis 2 mg/ml bereitzustellen, übertragen Sie 5 ml der 100 mg/ml Azithromycin-Lösung in die entsprechende Menge eines der unten aufgeführten Verdünnungsmittel:

Normale Kochsalzlösung (0,9 % Natriumchlorid)

1/2 normale Kochsalzlösung (0,45 % Natriumchlorid)

5 % Dextrose in Wasser

Ringer-Laktat-Lösung

5 % Dextrose in 1/2 normaler Kochsalzlösung (0,45 % Natriumchlorid) mit 20 mEq KCl

5 % Dextrose in Ringer-Laktat-Lösung

5 % Dextrose in 1/3 normaler Kochsalzlösung (0,3 % Natriumchlorid)

5 % Dextrose in 1/2 normaler Kochsalzlösung (0,45 % Natriumchlorid)

Normosol

®-M in 5 % Dextrose

Normosol

®-R in 5 % Dextrose

Endgültige Konzentration der Infusionslösung (mg/ml)	Menge an Verdünnungsmittel (ml)
1 mg/ml	500 ml
2 mg/ml	250 ml

Andere intravenöse Substanzen, Zusatzstoffe oder Medikamente sollten nicht zu Azithromycin zur Injektion hinzugefügt oder gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.

Lagerung

Bei Verdünnung gemäß den Anweisungen (1 mg/ml bis 2 mg/ml) ist Azithromycin zur Injektion 24 Stunden lang bei oder unter Raumtemperatur von 30 °C (86 °F) oder 7 Tage lang stabil, wenn es bei 5 °C gekühlt gelagert wird C (41°F).

3. Darreichungsformen und Stärken

Azithromycin zur Injektion, USP, wird in lyophilisierter Form in einer 10-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche, entsprechend 500 mg Azithromycin, zur intravenösen Verabreichung geliefert.

4. Kontraindikationen

4.1 Überempfindlichkeit

Azithromycin ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, Makrolide oder Ketolide kontraindiziert.

4.2 Leberfunktionsstörung

Azithromycin ist bei Patienten mit cholestatischer Gelbsucht/Leberfunktionsstörung in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit der vorherigen Anwendung von Azithromycin kontraindiziert.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Überempfindlichkeit

Schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem, Anaphylaxie und dermatologische Reaktionen, einschließlich akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, wurden bei Patienten unter Azithromycin-Therapie berichtet

[see Contraindications (

4.1)]

.

Es wurden Todesfälle gemeldet. Es wurden auch Fälle von Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Trotz anfänglich erfolgreicher symptomatischer Behandlung der allergischen Symptome traten die allergischen Symptome nach Absetzen der symptomatischen Therapie bei einigen Patienten ohne weitere Azithromycin-Exposition bald darauf erneut auf. Diese Patienten erforderten längere Beobachtungszeiten und eine symptomatische Behandlung. Der Zusammenhang dieser Episoden mit der langen Gewebehalbwertszeit von Azithromycin und der anschließenden längeren Antigenexposition ist derzeit nicht bekannt.

Wenn eine allergische Reaktion auftritt, sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Ärzte sollten sich darüber im Klaren sein, dass die allergischen Symptome nach Absetzen der symptomatischen Therapie erneut auftreten können.

5.2 Hepatotoxizität

Es wurde über abnormale Leberfunktion, Hepatitis, cholestatischen Ikterus, Lebernekrose und Leberversagen berichtet, von denen einige zum Tod führten. Setzen Sie Azithromycin sofort ab, wenn Anzeichen und Symptome einer Hepatitis auftreten.

5.3 Infantile hypertrophe Pylorusstenose (IHPS)

Nach der Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung bis zum 42. Lebenstag) wurde über IHPS berichtet. Weisen Sie Eltern und Betreuer an, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Erbrechen oder Reizbarkeit beim Füttern auftreten.

5.4 QT-Verlängerung

Bei der Behandlung mit Makroliden, einschließlich Azithromycin, wurde eine längere kardiale Repolarisation und ein verlängertes QT-Intervall beobachtet, was das Risiko der Entwicklung von Herzrhythmusstörungen und Torsades de pointes birgt. Fälle von Torsades de Pointes wurden während der Postmarketing-Überwachung bei Patienten, die Azithromycin erhielten, spontan berichtet. Anbieter sollten das Risiko einer QT-Verlängerung berücksichtigen, die tödlich sein kann, wenn sie die Risiken und Vorteile von Azithromycin für Risikogruppen abwägen, darunter:

• Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, einer Vorgeschichte von Torsades de Pointes, angeborenem Long-QT-Syndrom, Bradyarrhythmien oder unkompensierter Herzinsuffizienz
• Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
• Patienten mit anhaltenden proarrhythmischen Zuständen wie unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, klinisch signifikanter Bradykardie und bei Patienten, die Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (Dofetilid, Amiodaron, Sotalol) erhalten.

Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für arzneimittelbedingte Auswirkungen auf das QT-Intervall.

5.5 Herz-Kreislauf-Tod

Einige Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass das kurzfristige potenzielle Risiko eines akuten kardiovaskulären Todes bei Erwachsenen, die Azithromycin ausgesetzt waren, im Vergleich zu anderen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Amoxicillin, etwa um das Zweifache erhöht ist. Die in diesen Studien beobachtete fünftägige kardiovaskuläre Mortalität lag zwischen 20 und 400 pro Million Azithromycin-Behandlungszyklen. Es wurde festgestellt, dass dieses potenzielle Risiko in den ersten fünf Tagen der Anwendung von Azithromycin größer ist und offenbar nicht auf Patienten mit bereits bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen beschränkt ist. Die Daten dieser Beobachtungsstudien reichen nicht aus, um einen kausalen Zusammenhang zwischen akutem kardiovaskulärem Tod und der Anwendung von Azithromycin festzustellen oder auszuschließen. Erwägen Sie bei der Verschreibung von Azithromycin, dieses potenzielle Risiko mit den Behandlungsvorteilen abzuwägen.

5.6 Clostridioides difficile-assoziierter Durchfall

Clostridioides difficileBei der Anwendung fast aller Antibiotika, einschließlich Azithromycin zur Injektion, wurde über assoziierten Durchfall (CDAD) berichtet, dessen Schweregrad von leichtem Durchfall bis hin zu tödlicher Kolitis reichen kann. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Darmflora und führt zu einer Überwucherung des Dickdarms

C. difficile.

C. difficileproduziert die Toxine A und B, die zur Entstehung von CDAD beitragen. Hypertoxinproduzierende Stämme von

C. difficileverursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen auf eine antibakterielle Therapie refraktär sein können und eine Kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach der Anwendung antibakterieller Mittel an Durchfall leiden. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da über das Auftreten von CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Wirkstoffe berichtet wurde.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, ist die fortlaufende antibakterielle Anwendung nicht dagegen gerichtet

C. difficilemuss möglicherweise abgesetzt werden. Angemessenes Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement, Proteinergänzung, antibakterielle Behandlung von

C. difficileund je nach klinischer Indikation sollte eine chirurgische Untersuchung eingeleitet werden.

5.7 Exazerbation von Myasthenia Gravis

Bei Patienten, die eine Azithromycin-Therapie erhielten, wurde über eine Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis und ein erneutes Auftreten eines myasthenischen Syndroms berichtet.

5.8 Reaktionen an der Infusionsstelle

Azithromycin zur Injektion sollte wie angegeben rekonstituiert und verdünnt und als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten verabreicht werden

[see Dosage and Administration (

2)].

Bei der intravenösen Verabreichung von Azithromycin wurde über lokale Reaktionen an der IV-Stelle berichtet. Die Häufigkeit und Schwere dieser Reaktionen war gleich, wenn 500 mg Azithromycin über 1 Stunde (2 mg/ml als 250-ml-Infusion) oder über 3 Stunden (1 mg/ml als 500-ml-Infusion) verabreicht wurden.

[see Adverse Reactions (

6)]

. Bei allen Freiwilligen, die Infusionskonzentrationen über 2,0 mg/ml erhielten, traten lokale Reaktionen an der Infusionsstelle auf und daher sollten höhere Konzentrationen vermieden werden.

5.9 Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien

Die Verschreibung von Azithromycin ohne nachgewiesene oder dringend vermutete bakterielle Infektion bringt dem Patienten wahrscheinlich keinen Nutzen und erhöht das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Überempfindlichkeit

  [see Warnings and Precautions (

  5.1)]

• Hepatotoxizität

  [see Warnings and Precautions (

  5.2)]

• Infantile hypertrophe Pylorusstenose (IHPS)

  [see Warnings and Precautions (

  5.3)]

• QT-Verlängerung

  [see Warnings and Precautions (

  5.4)]

• Herz-Kreislauf-Tod

  [see Warnings and Precautions (

  5.5)]

• Clostridioides difficile-Assoziierter Durchfall (CDAD)

  [see Warnings and Precautions (

  5.6)]

• Verschlimmerung der Myasthenia gravis

  [see Warnings and Precautions (

  5.7)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In klinischen Studien mit intravenösem Azithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie, bei denen 2 bis 5 i.v.-Dosen verabreicht wurden, waren die berichteten Nebenwirkungen leicht bis mittelschwer und nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. Die Mehrzahl der Patienten in diesen Studien litt an einer oder mehreren Begleiterkrankungen und erhielt gleichzeitig Medikamente. Ungefähr 1,2 % der Patienten brachen die intravenöse Azithromycin-Therapie ab, und insgesamt 2,4 % brachen die Azithromycin-Therapie entweder auf intravenösem oder oralem Weg aufgrund klinischer oder laborchemischer Nebenwirkungen ab.

In klinischen Studien an Patienten mit entzündlichen Erkrankungen des Beckens, bei denen 1 bis 2 intravenöse Dosen verabreicht wurden, brachen 2 % der Frauen, die eine Monotherapie mit Azithromycin erhielten, und 4 %, die Azithromycin plus Metronidazol erhielten, die Therapie aufgrund klinischer Nebenwirkungen ab.

Klinische Nebenwirkungen, die zum Abbruch dieser Studien führten, waren gastrointestinale (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) und Hautausschläge; Labornebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren Erhöhungen der Transaminase-Spiegel und/oder der alkalischen Phosphatase-Spiegel.

Insgesamt bezogen sich die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung erwachsener Patienten, die in Studien zu ambulant erworbener Pneumonie intravenöses/orales Azithromycin erhielten, auf das Magen-Darm-System mit Durchfall/weichem Stuhl (4,3 %), Übelkeit (3,9 %) und Bauchschmerzen (2,7 %), wobei Erbrechen (1,4 %) am häufigsten berichtet wurde. Bei etwa 12 % der Patienten traten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der intravenösen Infusion auf; Am häufigsten waren Schmerzen an der Injektionsstelle (6,5 %) und lokale Entzündungen (3,1 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung erwachsener Frauen, die in Studien zu entzündlichen Erkrankungen des Beckens Azithromycin i.v./oral erhielten, betrafen das Magen-Darm-System. Am häufigsten wurden Durchfall (8,5 %) und Übelkeit (6,6 %) berichtet, gefolgt von Vaginitis (2,8 %), Bauchschmerzen (1,9 %), Anorexie (1,9 %), Hautausschlag und Juckreiz (1,9 %). Bei gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und Metronidazol kam es in diesen Studien bei einem höheren Anteil der Frauen zu Nebenwirkungen wie Übelkeit (10,3 %), Bauchschmerzen (3,7 %), Erbrechen (2,8 %), Reaktionen an der Infusionsstelle, Stomatitis, Schwindel oder Atemnot (alle bei 1,9 %).

Zu den Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von 1 % oder weniger auftraten, gehörten:

Magen-Darm:Dyspepsie, Blähungen, Mukositis, orale Moniliasis und Gastritis.

Nervöses System:Kopfschmerzen, Schläfrigkeit.

Allergisch:Bronchospasmus.

Besondere Sinne:Geschmacksperversion.

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Azithromycin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Zu den im Zusammenhang mit Azithromycin während der Zeit nach der Markteinführung bei erwachsenen und/oder pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen, für die möglicherweise kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen werden kann, gehören:

Allergisch:Arthralgie, Ödeme, Urtikaria und Angioödeme.

Herz-Kreislauf:Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Tachykardie und Hypotonie. Es liegen Berichte über QT-Verlängerung, Torsade de pointes und kardiovaskulären Tod vor.

Magen-Darm:Anorexie, Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, Erbrechen/Durchfall, pseudomembranöse Kolitis, Pankreatitis, orale Candidiasis, Pylorusstenose und Berichte über Zungenverfärbungen.

Allgemein:Asthenie, Parästhesie, Müdigkeit, Unwohlsein und Anaphylaxie (einschließlich Todesfälle).

Urogenital:Interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen und Vaginitis.

Hämatopoetisch:Thrombozytopenie.

Leber/Galle:Abnormale Leberfunktion, Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Lebernekrose und Leberversagen

[see Warnings and Precautions (

5.2)]

.

Nervöses System:Krämpfe, Schwindel/Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Hyperaktivität, Nervosität, Unruhe und Synkope.

Psychiatrie:Aggressive Reaktion und Angst.

Haut/Anhangsgebilde:Pruritus, schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich Erythema multiforme, AGEP, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und DRESS.

Besondere Sinne:Hörstörungen einschließlich Hörverlust, Taubheit und/oder Tinnitus sowie Berichte über Geschmacks-/Geruchsstörungen und/oder -verlust.

6.3 Laboranomalien

Über signifikante Anomalien (unabhängig von der Arzneimittelbeziehung), die während der klinischen Studien auftraten, wurde wie folgt berichtet:

• erhöhte ALT (SGPT), AST (SGOT), Kreatinin (4 bis 6 %)
• erhöhtes LDH, Bilirubin (1 bis 3 %)
• Leukopenie, Neutropenie, verringerte Thrombozytenzahl und erhöhte alkalische Phosphatase im Serum (weniger als 1 %).

Bei der Nachuntersuchung schienen die Veränderungen in den Labortests reversibel zu sein.

In klinischen Mehrfachdosisstudien mit mehr als 750 Patienten, die mit Azithromycin (iv/oral) behandelt wurden, brachen weniger als 2 % der Patienten die Azithromycin-Therapie aufgrund behandlungsbedingter Leberenzymanomalien ab.

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Nelfinavir

Die gleichzeitige Anwendung von Nelfinavir im Steady-State mit einer oralen Einzeldosis Azithromycin führte zu erhöhten Azithromycin-Serumkonzentrationen. Obwohl eine Dosisanpassung von Azithromycin nicht empfohlen wird, wenn es in Kombination mit Nelfinavir verabreicht wird, ist eine engmaschige Überwachung auf bekannte Nebenwirkungen von Azithromycin, wie z. B. Leberenzymanomalien und Hörstörungen, erforderlich

[see Adverse Reactions (

6)]

.

7.2 Warfarin

Spontane Post-Marketing-Berichte deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin die Wirkung oraler Antikoagulanzien wie Warfarin verstärken kann, obwohl die Prothrombinzeit in der speziellen Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Azithromycin und Warfarin nicht beeinflusst wurde. Die Prothrombinzeiten sollten sorgfältig überwacht werden, während Patienten gleichzeitig Azithromycin und orale Antikoagulanzien erhalten.

7.3 Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit Makroliden

Wechselwirkungen mit Digoxin, Colchicin oder Phenytoin wurden in klinischen Studien mit Azithromycin nicht berichtet. Es wurden keine spezifischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt, um mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zu bewerten. Allerdings wurden Arzneimittelwechselwirkungen mit anderen Makrolidprodukten beobachtet. Bis weitere Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen vorliegen, wenn Digoxin, Colchicin oder Phenytoin zusammen mit Azithromycin angewendet werden, wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Verfügbare Daten aus der veröffentlichten Literatur und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen über mehrere Jahrzehnte mit der Anwendung von Azithromycin bei schwangeren Frauen haben keine arzneimittelbedingten Risiken für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder negative Folgen für Mutter oder Fötus festgestellt

(siehe Daten).

Entwicklungstoxizitätsstudien mit Azithromycin an Ratten, Mäusen und Kaninchen zeigten keine arzneimittelbedingten Missbildungen des Fötus bei Dosen bis zum 4-, 2- bzw. 2-fachen einer Tagesdosis von 500 mg eines erwachsenen Menschen, bezogen auf die Körperoberfläche. Eine verringerte Lebensfähigkeit und eine verzögerte Entwicklung wurden bei den Nachkommen trächtiger Ratten beobachtet, denen Azithromycin vom 6. Tag der Trächtigkeit bis zum Absetzen in einer Dosis verabreicht wurde, die dem Vierfachen einer Tagesdosis von 500 mg für einen erwachsenen Menschen, bezogen auf die Körperoberfläche, entspricht

(siehe Daten)

.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Daten

Menschliche Daten

Die verfügbaren Daten aus veröffentlichten Beobachtungsstudien, Fallserien und Fallberichten über mehrere Jahrzehnte deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschte mütterliche oder fetale Folgen bei der Anwendung von Azithromycin bei schwangeren Frauen hin. Zu den Einschränkungen dieser Daten gehören die fehlende Randomisierung und die Unfähigkeit, Störfaktoren wie zugrunde liegende mütterliche Erkrankungen und die Einnahme von Begleitmedikamenten durch die Mutter zu kontrollieren.

Tierdaten

Es wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie mit der intravenösen Verabreichung von Azithromycin an Tiere durchgeführt. Azithromycin, das während der Organogenese verabreicht wurde, verursachte bei oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag (mäßig toxisch für die Mutter) keine fetalen Missbildungen bei Ratten und Mäusen. Bezogen auf die Körperoberfläche beträgt diese Dosis etwa das Vierfache (Ratten) bzw. das Zweifache (Mäuse) einer Tagesdosis von 500 mg für einen erwachsenen Menschen. Bei Kaninchen, denen Azithromycin in oralen Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg/Tag während der Organogenese verabreicht wurde, wurde in allen Gruppen ein verringertes Körpergewicht der Mutter und eine verringerte Nahrungsaufnahme beobachtet; Bei diesen Dosen wurden keine Hinweise auf Fetotoxizität oder Teratogenität beobachtet. Die höchste Dosis beträgt schätzungsweise das Zweifache einer Tagesdosis von 500 mg für einen erwachsenen Menschen, basierend auf der Körperoberfläche.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde trächtigen Ratten vom 6. Tag der Trächtigkeit bis zur Entwöhnung Azithromycin in Dosen von 50 oder 200 mg/kg/Tag oral verabreicht. Bei der höheren Dosis wurde eine maternale Toxizität (verminderte Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme; erhöhter Stress bei der Geburt) beobachtet. Auswirkungen auf die Nachkommen wurden bei 200 mg/kg/Tag während der postnatalen Entwicklungsphase festgestellt (verminderte Lebensfähigkeit, verzögerte Entwicklungsmarken). Diese Wirkungen wurden in einer prä- und postnatalen Studie an Ratten nicht beobachtet, wenn ab dem 15. Tag der Trächtigkeit bis zur Entwöhnung bis zu 200 mg/kg/Tag Azithromycin oral verabreicht wurden.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Azithromycin kommt in der Muttermilch vor

(siehe Daten)

. Nach der Verabreichung von Azithromycin an die Mutter wurden bei gestillten Säuglingen nicht schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet

(siehe Klinische Überlegungen)

. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Azithromycin auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Azithromycin und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Azithromycin oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Klinische Überlegungen

Empfehlen Sie Frauen, das gestillte Kind auf Durchfall, Erbrechen oder Hautausschlag zu überwachen.

Daten

Die Konzentrationen von Azithromycin in der Muttermilch wurden bei 20 Frauen gemessen, nachdem sie während der Wehen eine orale Einzeldosis von 2 g Azithromycin erhalten hatten. Muttermilchproben, die am 3. und 6. Tag nach der Geburt sowie 2 und 4 Wochen nach der Geburt entnommen wurden, zeigten das Vorhandensein von Azithromycin in der Muttermilch bis zu 4 Wochen nach der Dosierung. In einer anderen Studie wurde 8 Frauen vor der Inzision für einen Kaiserschnitt eine Einzeldosis von 500 mg Azithromycin intravenös verabreicht. Muttermilchproben (Kolostrum), die zwischen 12 und 48 Stunden nach der Dosierung entnommen wurden, zeigten, dass Azithromycin bis zu 48 Stunden in der Muttermilch verblieb.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin zur Injektion bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren sind nicht erwiesen. In kontrollierten klinischen Studien wurde Azithromycin pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren) oral verabreicht. Informationen zur Verwendung von Azithromycin als Suspension zum Einnehmen bei der Behandlung pädiatrischer Patienten finden Sie unter

[see Indications and Usage (

1), and Dosage and Administration (

2)]

der Verschreibungsinformationen für Azithromycin zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in Flaschen mit 100 mg/5 ml und 200 mg/5 ml.

8.5 Geriatrische Verwendung

Pharmakokinetische Studien mit intravenösem Azithromycin wurden bei älteren Probanden nicht durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Azithromycin nach oraler Verabreichung bei älteren Probanden (65 bis 85 Jahre) war ähnlich wie bei jüngeren Probanden (18 bis 40 Jahre) für das 5-tägige Therapieschema.

In klinischen Mehrfachdosisstudien mit intravenösem Azithromycin zur Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie waren 45 % der Patienten (188/414) mindestens 65 Jahre alt und 22 % der Patienten (91/414) mindestens 75 Jahre alt Alter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden im Hinblick auf Nebenwirkungen, Laboranomalien und Abbrüche beobachtet. Ähnliche Abnahmen des klinischen Ansprechens wurden mit zunehmendem Alter bei mit Azithromycin und einem Vergleichspräparat behandelten Patienten beobachtet.

Azithromycin zur Injektion enthält 114 mg (4,96 mÄq) Natrium pro Durchstechflasche. Bei den üblichen empfohlenen Dosen würden die Patienten 114 mg (4,96 mÄq) Natrium erhalten. Die geriatrische Bevölkerung kann auf eine Salzbelastung mit einer abgeschwächten Natriurese reagieren. Der Gesamtnatriumgehalt aus diätetischen und nicht diätetischen Quellen kann im Hinblick auf Krankheiten wie Herzinsuffizienz klinisch wichtig sein.

Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für die Entwicklung von Torsades de pointes-Arrhythmien als jüngere Patienten

[see Warnings and Precautions (

5.4)]

.

10. Überdosierung

Die Nebenwirkungen, die bei höheren als den empfohlenen Dosen auftraten, ähnelten denen bei normalen Dosen, insbesondere Übelkeit, Durchfall und Erbrechen. Im Falle einer Überdosierung sind bei Bedarf allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen angezeigt.

11. Beschreibung der Azithromycin-Injektion

Azithromycin zur Injektion, USP, enthält den Wirkstoff Azithromycin, ein Azalid, eine Unterklasse des antibakteriellen Makrolid-Arzneimittels, zur intravenösen Injektion. Azithromycin hat den chemischen Namen

(2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[(2,6-dideoxy-3-

C-methyl-3-

O-methyl-α-

L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-Ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-hepta-methyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-

D–

xylo-hexopyranosyl]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-on. Azithromycin leitet sich von Erythromycin ab; Allerdings unterscheidet es sich chemisch von Erythromycin dadurch, dass ein methylsubstituiertes Stickstoffatom in den Lactonring eingebaut ist. Seine Summenformel ist C

38H

72N

2Ö

12und sein Molekulargewicht beträgt 749,00. Azithromycin hat die folgende Strukturformel:

Azithromycin ist als Monohydrat ein weißes kristallines Pulver mit der Summenformel C

38H

72N

2Ö

12· H

2O und ein Molekulargewicht von 767,0.

Azithromycin zur Injektion, USP besteht aus Azithromycin-Monohydrat und den folgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Zitronensäure und Natriumhydroxid. Azithromycin zur Injektion, USP, wird in lyophilisierter Form in einer 10-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche, entsprechend 500 mg Azithromycin, zur intravenösen Verabreichung geliefert. Die Rekonstitution gemäß den Anweisungen auf dem Etikett ergibt etwa 5 ml Azithromycin zur intravenösen Injektion, wobei jeder ml Azithromycin-Monohydrat enthält, was 100 mg Azithromycin entspricht.

12. Azithromycin-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Azithromycin ist ein antibakterielles Makrolid-Medikament

[see Microbiology (

12.4)]

.

12.2 Pharmakodynamik

Basierend auf Tiermodellen für Infektionen scheint die antibakterielle Aktivität von Azithromycin mit dem Verhältnis der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve zur minimalen Hemmkonzentration (AUC/MHK) für bestimmte Krankheitserreger zu korrelieren (

S. pneumoniae und S. aureus). Der wichtigste pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter, der am besten mit einer klinischen und mikrobiologischen Heilung zusammenhängt, wurde in klinischen Studien mit Azithromycin nicht geklärt.

Herzelektrophysiologie

Die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Parallelstudie an 116 gesunden Probanden untersucht, die entweder Chloroquin (1.000 mg) allein oder in Kombination mit oralem Azithromycin (500 mg, 1.000 mg und 1.500 mg einmal täglich) erhielten. Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin verlängerte das QTc-Intervall dosis- und konzentrationsabhängig. Im Vergleich zu Chloroquin allein betrug der maximale mittlere Anstieg (95 % obere Konfidenzgrenze) des QTcF 5 (10) ms, 7 (12) ms und 9 (14) ms bei gleichzeitiger Verabreichung von 500 mg, 1.000 mg und 1.500 mg mg Azithromycin bzw.

Da der Mittelwert C

maxDie Konzentration von Azithromycin nach einer intravenösen Dosis von 500 mg über 1 Stunde ist höher als die mittlere Cmax

maxB. von Azithromycin nach der Verabreichung einer oralen Dosis von 1.500 mg, ist es möglich, dass die QTc bei intravenösem Azithromycin in unmittelbarer Nähe zu einer einstündigen Infusion von 500 mg stärker verlängert wird.

12.3 Pharmakokinetik

Bei Patienten, die mit einer ambulant erworbenen Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert wurden und 2 bis 5 Tage lang einmal täglich einstündige intravenöse Infusionen von 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 2 mg/ml erhielten, betrug die mittlere Cmax

maxDie erreichte ± SD betrug 3,63 ± 1,60 µg/ml, während der 24-Stunden-Talspiegel 0,20 ± 0,15 µg/ml und die AUC betrug

24betrug 9,60 ± 4,80 µg·h/ml.

Der mittlere C

max24-Stunden-Tiefpunkt und AUC

24Die Werte betrugen 1,14 ± 0,14 µg/ml, 0,18 ± 0,02 µg/ml bzw. 8,03 ± 0,86 µg·h/ml bei normalen Freiwilligen, die eine 3-stündige intravenöse Infusion von 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 1 mg/ml erhielten . Ähnliche pharmakokinetische Werte wurden bei Patienten ermittelt, die mit einer ambulant erworbenen Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert wurden und 2 bis 5 Tage lang das gleiche 3-Stunden-Dosierungsschema erhielten.

A500 mg (2 mg/ml) für 2 bis 5 Tage bei Patienten mit ambulant erworbener Lungenentzündung.
B500 mg (1 mg/ml) für 5 Tage bei gesunden Probanden.
Infusion Konzentration, Dauer	Zeit nach Beginn der Infusion (Std.)
	0,5	1	2	3	4	6	8	12	24
2 mg/ml, 1 Std A	2,98 ± 1,12	3,63 ± 1,73	0,60 ± 0,31	0,40 ± 0,23	0,33 ± 0,16	0,26 ± 0,14	0,27 ± 0,15	0,20 ± 0,12	0,20 ± 0,15
1 mg/ml, 3 StdB	0,91 ± 0,13	1,02 ± 0,11	1,14 ± 0,13	1,13 ± 0,16	0,32 ± 0,05	0,28 ± 0,04	0,27 ± 0,03	0,22 ± 0,02	0,18 ± 0,02

Ein Vergleich der pharmakokinetischen Plasmaparameter nach der 1. und 5. Tagesdosis von 500 mg intravenösem Azithromycin zeigte nur einen Anstieg von C um 8 %

maxaber ein Anstieg der AUC um 61 %

24was einen dreifachen Anstieg von C widerspiegelt

24Tiefststände.

Nach oraler Einzeldosis von 500 mg Azithromycin (zwei 250-mg-Kapseln) an 12 gesunde Freiwillige, C

maxTalspiegel und AUC

24wurden mit 0,41 µg/ml, 0,05 µg/ml bzw. 2,6 µg·h/ml berichtet. Diese oralen Werte betragen ungefähr 38 %, 83 % und 52 % der Werte, die nach einer einzelnen 3-stündigen Infusion von 500 mg i.v. beobachtet wurden (C

max: 1,08 µg/ml, Tiefstwert: 0,06 µg/ml und AUC

24: 5,0 µg·h/ml). Daher sind die Plasmakonzentrationen nach der intravenösen Verabreichung über das gesamte 24-Stunden-Intervall höher.

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Azithromycin schwankt in dem Konzentrationsbereich, der der menschlichen Exposition entspricht, und sinkt von 51 % bei 0,02 µg/ml auf 7 % bei 2 µg/ml.

Nach intravenösen Infusionen von Azithromycin wurden keine Gewebekonzentrationen ermittelt, es wurde jedoch gezeigt, dass Azithromycin nach oraler Verabreichung beim Menschen in Gewebe eindringt, einschließlich Haut, Lunge, Mandeln und Gebärmutterhals.

Die Gewebespiegel wurden nach einer oralen Einzeldosis von 500 mg Azithromycin bei 7 gynäkologischen Patientinnen bestimmt. Ungefähr 17 Stunden nach der Dosierung betrugen die Azithromycin-Konzentrationen 2,7 µg/g im Eierstockgewebe, 3,5 µg/g im Uterusgewebe und 3,3 µg/g in der Salpinx. Nach einer Behandlung mit 500 mg am ersten Tag, gefolgt von 250 mg täglich über 4 Tage, betrugen die Konzentrationen in der Liquor cerebrospinalis bei nicht entzündeten Hirnhäuten weniger als 0,01 µg/ml.

Stoffwechsel

In vitroUnd

in vivoStudien zur Beurteilung des Metabolismus von Azithromycin wurden nicht durchgeführt.

Beseitigung

Die Plasmakonzentrationen von Azithromycin nach oraler und intravenöser Einzeldosis von 500 mg sanken in einem polyphasischen Muster mit einer mittleren scheinbaren Plasmaclearance von 630 ml/min und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 68 Stunden. Es wird angenommen, dass die verlängerte terminale Halbwertszeit auf die umfangreiche Aufnahme und anschließende Freisetzung des Arzneimittels aus dem Gewebe zurückzuführen ist.

In einer Mehrfachdosisstudie an 12 normalen Freiwilligen, die fünf Tage lang eine einstündige intravenöse Gabe von 500 mg (1 mg/ml) anwendeten, betrug die Menge der verabreichten Azithromycin-Dosis, die innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden wurde, nach dem ersten Tag etwa 11 % Dosis und 14 % nach der 5. Dosis. Diese Werte liegen über den berichteten 6 %, die nach oraler Verabreichung von Azithromycin unverändert im Urin ausgeschieden werden. Nach oraler Verabreichung ist die Ausscheidung über die Galle ein wichtiger Ausscheidungsweg für das unveränderte Arzneimittel.

Spezifische Populationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Azithromycin wurde bei 42 Erwachsenen (im Alter von 21 bis 85 Jahren) mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung untersucht. Nach der oralen Verabreichung einer Einzeldosis von 1.000 mg Azithromycin betrug der mittlere Cmax

maxund AUC

0-120bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 10 bis 80 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR > 80 ml/min) um 5,1 % bzw. 4,2 % erhöht. Der mittlere C

maxund AUC

0-120bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 10 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR > 80 ml/min) um 61 % bzw. 35 % erhöht.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erwiesen.

Männliche und weibliche Patienten

Es gibt keine signifikanten Unterschiede in der Disposition von Azithromycin zwischen männlichen und weiblichen Probanden. Es wird keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung empfohlen.

Geriatrische Patienten

Pharmakokinetische Studien mit intravenösem Azithromycin wurden bei älteren Probanden nicht durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Azithromycin nach oraler Verabreichung bei älteren Probanden (65 bis 85 Jahre) war ähnlich wie bei jüngeren Probanden (18 bis 40 Jahre) für das 5-tägige Therapieschema

[see Geriatric Use (

8.5)]

.

Pädiatrische Patienten

Pharmakokinetische Studien mit intravenösem Azithromycin wurden bei Kindern nicht durchgeführt.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden mit oralem Azithromycin und anderen Arzneimitteln durchgeführt, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Azithromycin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Azithromycin sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin in therapeutischen Dosen hatte einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik der in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Azithromycin wird keine Dosisanpassung der in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin mit Efavirenz oder Fluconazol hatte einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Nelfinavir erhöhte den C. signifikant

maxund AUC von Azithromycin. Es wird keine Dosisanpassung von Azithromycin empfohlen, wenn es mit den in Tabelle 2 aufgeführten Arzneimitteln verabreicht wird[see Drug Interactions (

7.3)]

.

Tabelle 1. Arzneimittelwechselwirkungen: Pharmakokinetische Parameter für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel in Gegenwart von Azithromycin

* – 90 %-Konfidenzintervall nicht angegeben
Mitverwaltet Arzneimittel	Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels	Dosis von Azithromycin	N	Verhältnis (mit/ohne Azithromycin) des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels Pharmakokinetische Parameter (90 % CI); Kein Effekt = 1,00
				Mittleres Cmax	Mittlere AUC
Atorvastatin	10 mg/Tag für 8 Tage	500 mg/Tag oral an den Tagen 6 bis 8	12	0,83 (0,63 bis 1,08)	1.01 (0,81 bis 1,25)
Carbamazepin	200 mg/Tag für 2 Tage, dann 200 mg zweimal täglich für 18 Tage	500 mg/Tag oral für die Tage 16 bis 18	7	0,97 (0,88 bis 1,06)	0,96 (0,88 bis 1,06)
Cetirizin	20 mg/Tag für 11 Tage	500 mg oral am 7. Tag, dann 250 mg/Tag an den Tagen 8 bis 11	14	1.03 (0,93 bis 1,14)	1.02 (0,92 bis 1,13)
Didanosin	200 mg oral zweimal täglich für 21 Tage	1.200 mg/Tag oral an Tagen 8 bis 21	6	1,44 (0,85 bis 2,43)	1.14 (0,83 bis 1,57)
Efavirenz	400 mg/Tag für 7 Tage	600 mg oral am 7. Tag	14	1,04*	0,95*
Fluconazol	200 mg orale Einzeldosis	1.200 mg orale Einzeldosis	18	1.04 (0,98 bis 1,11)	1.01 (0,97 bis 1,05)
Indinavir	800 mg dreimal täglich für 5 Tage	1.200 mg oral am 5. Tag	18	0,96 (0,86 bis 1,08)	0,90 (0,81 bis 1,00)
Midazolam	15 mg oral am 3. Tag	500 mg/Tag oral für 3 Tage	12	1.27 (0,89 bis 1,81)	1.26 (1,01 bis 1,56)
Nelfinavir	750 mg dreimal täglich für 11 Tage	1.200 mg oral am 9. Tag	14	0,90 (0,81 bis 1,01)	0,85 (0,78 bis 0,93)
Sildenafil	100 mg an den Tagen 1 und 4	500 mg/Tag oral für 3 Tage	12	1.16 (0,86 bis 1,57)	0,92 (0,75 bis 1,12)
Theophyllin	4 mg/kg i.v. an den Tagen 1, 11, 25	500 mg oral am 7. Tag, 250 mg/Tag an den Tagen 8 bis 11	10	1.19 (1,02 bis 1,40)	1.02 (0,86 bis 1,22)
Theophyllin	300 mg oral zweimal täglich × 15 Tage	Dann 500 mg oral am 6. Tag 250 mg/Tag an den Tagen 7 bis 10	8	1.09 (0,92 bis 1,29)	1.08 (0,89 bis 1,31)
Triazolam	0,125 mg am Tag 2	Dann 500 mg oral am ersten Tag 250 mg/Tag am 2. Tag	12	1,06*	1,02*
Trimethoprim/ Sulfamethoxazol	160 mg/800 mg/Tag oral für 7 Tage	1.200 mg oral am 7. Tag	12	0,85 (0,75 bis 0,97)/ 0,90 (0,78 bis 1,03)	0,87 (0,80 bis 0,95)/ 0,96 (0,88 bis 1,03)
Zidovudin	500 mg/Tag oral für 21 Tage	600 mg/Tag oral für 14 Tage	5	1.12 (0,42 bis 3,02)	0,94 (0,52 bis 1,70)
Zidovudin	500 mg/Tag oral für 21 Tage	1.200 mg/Tag oral für 14 Tage	4	1.31 (0,43 bis 3,97)	1.30 (0,69 bis 2,43)

Tabelle 2. Arzneimittelwechselwirkungen: Pharmakokinetische Parameter für Azithromycin in Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel [see Drug Interactions (

7.3)].

* – 90 %-Konfidenzintervall nicht angegeben
Mitverwaltet Arzneimittel	Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels	Dosis von Azithromycin	N	Verhältnis (mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) der pharmakokinetischen Parameter von Azithromycin (90 %-KI); Kein Effekt = 1,00
				Mittleres Cmax	Mittlere AUC
Efavirenz	400 mg/Tag für 7 Tage	600 mg oral am 7. Tag	14	1.22 (1,04 bis 1,42)	0,92*
Fluconazol	200 mg oral einzeln Dosis	1.200 mg orale Einzeldosis	18	0,82 (0,66 bis 1,02)	1.07 (0,94 bis 1,22)
Nelfinavir	750 mg dreimal täglich für 11 Tage	1.200 mg oral am 9. Tag	14	2.36 (1,77 bis 3,15)	2.12 (1,80 bis 2,50)

12.4 Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Azithromycin wirkt durch Bindung an die 23S-rRNA der 50S-ribosomalen Untereinheit anfälliger Mikroorganismen, hemmt die bakterielle Proteinsynthese und behindert den Zusammenbau der 50S-ribosomalen Untereinheit.

Widerstand

Azithromycin weist eine Kreuzresistenz mit Erythromycin auf. Der am häufigsten anzutreffende Resistenzmechanismus gegen Azithromycin ist die Modifikation des 23S-rRNA-Ziels, am häufigsten durch Methylierung. Ribosomale Modifikationen können eine Kreuzresistenz gegenüber anderen Makroliden, Lincosamiden und Streptogramin B (MLS) verursachen

BPhänotyp).

Antimikrobielle Aktivität

Es wurde gezeigt, dass Azithromycin gegen beide der folgenden Mikroorganismen wirksam ist

in vitround bei klinischen Infektionen

[see Indications and Usage (

1)].

Grampositive Bakterien

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Gramnegative Bakterien

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Legionella pneumophila

Andere Bakterien

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae

Die folgende

in vitroDaten sind verfügbar, ihre klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt. Mindestens 90 Prozent der folgenden Bakterien weisen eine auf

in vitrominimale Hemmkonzentration (MHK) kleiner oder gleich dem empfindlichen Grenzwert für Azithromycin gegen Isolate einer ähnlichen Gattung oder Organismengruppe. Die Wirksamkeit von Azithromycin bei der Behandlung klinischer Infektionen, die durch diese Bakterien verursacht werden, wurde jedoch nicht in ausreichenden und gut kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen.

Aerobe grampositive Bakterien

Streptokokken (Gruppen C, F, G)

Streptokokken der Viridans-Gruppe

Gramnegative Bakterien

Bordetella pertussis

Anaerobe Bakterien

PeptostreptokokkenSpezies

Prevotella bivia

Andere Bakterien

Ureaplasma urealyticum

Anfälligkeitstests

Spezifische Informationen zu den Interpretationskriterien für Empfindlichkeitstests und den damit verbundenen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Arzneimittel anerkannt sind, finden Sie unter:

https://www.fda.gov/STIC.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial zu bewerten. Azithromycin hat in Standard-Labortests kein mutagenes Potenzial gezeigt: Maus-Lymphom-Test, Test auf klastogene Wirkung menschlicher Lymphozyten und Test auf klastogene Wirkung des Maus-Knochenmarks. In Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten führte die orale Verabreichung von Azithromycin über 64 bis 66 Tage (Männchen) bzw. 15 Tage (Weibchen) vor und während des Zusammenlebens zu einer verringerten Schwangerschaftsrate bei 20 und 30 mg/kg/Tag, wenn beide Männchen und Frauen wurden mit Azithromycin behandelt. Dieser minimale Effekt auf die Schwangerschaftsrate (ca. 12 % Reduzierung im Vergleich zu gleichzeitigen Kontrollen) verstärkte sich nicht, wenn die Dosis von 20 auf 30 mg/kg/Tag erhöht wurde (ca. das 0,4- bis 0,6-fache der Tagesdosis von 500 mg für Erwachsene, basierend auf Körperoberfläche) und es wurde nicht beobachtet, wenn nur ein Tier des verpaarten Paares behandelt wurde. Es gab keine Auswirkungen auf andere Reproduktionsparameter und es gab keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei 10 mg/kg/Tag. Die Relevanz dieser Ergebnisse für Patienten, die mit Azithromycin in den in den Verschreibungsinformationen empfohlenen Dosierungen und Dauern behandelt werden, ist ungewiss.

13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidansammlung) wurde in einigen Geweben von Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet, denen mehrere orale Dosen Azithromycin verabreicht wurden. Es wurde in zahlreichen Organsystemen (z. B. Auge, Spinalganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Bauchspeicheldrüse) bei Hunden und Ratten nachgewiesen, die mit Azithromycin in Dosen behandelt wurden, die, ausgedrückt auf der Grundlage der Körperoberfläche, sind ähnlich oder niedriger als die höchste empfohlene Dosis für Erwachsene. Es wurde gezeigt, dass dieser Effekt nach Beendigung der Azithromycin-Behandlung reversibel ist. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten wurde bei Ratten (Dosis 50 mg/kg/Tag) bei der beobachteten maximalen Plasmakonzentration von 1,3 µg/ml (das 1,6-fache der beobachteten Cmax) eine Phospholipidose beobachtet

maxvon 0,821 µg/ml bei einer Erwachsenendosis von 2 g). In ähnlicher Weise wurde es bei Hunden (10 mg/kg/Tag-Dosis) bei der beobachteten maximalen Serumkonzentration von 1 µg/ml (1,2-fache der beobachteten Cmax) nachgewiesen

maxvon 0,821 µg/ml bei einer Erwachsenendosis von 2 g).

Phospholipidose wurde auch bei neugeborenen Ratten beobachtet, denen 18 Tage lang eine Dosis von 30 mg/kg/Tag verabreicht wurde, was weniger ist als die pädiatrische Dosis von 60 mg/kg, bezogen auf die Körperoberfläche. Es wurde nicht bei neugeborenen Ratten beobachtet, die 10 Tage lang mit 40 mg/kg/Tag mit mittleren maximalen Serumkonzentrationen von 1,86 µg/ml behandelt wurden, was etwa dem 1,5-fachen der Cmax entspricht

maxvon 1,27 µg/ml bei der pädiatrischen Dosis. Phospholipidose wurde bei neugeborenen Hunden (10 mg/kg/Tag) bei maximalen mittleren Vollblutkonzentrationen von 3,54 µg/ml, etwa dem Dreifachen der pädiatrischen Dosis C, beobachtet

max. Die Bedeutung der Ergebnisse für Tiere und Menschen ist unbekannt.

14. Klinische Studien

14.1 Ambulant erworbene Pneumonie

In einer kontrollierten Studie zu ambulant erworbener Pneumonie, die in den USA durchgeführt wurde, wurde Azithromycin (500 mg als einzelne Tagesdosis auf intravenösem Weg für 2 bis 5 Tage, gefolgt von 500 mg/Tag auf oralem Weg, um die 7 bis 10-tägige Therapie abzuschließen) verabreicht ) wurde mit Cefuroxim (2.250 mg/Tag in drei geteilten Dosen intravenös über 2 bis 5 Tage, gefolgt von 1.000 mg/Tag in zwei geteilten Dosen oral zur Vervollständigung der 7- bis 10-tägigen Therapie) mit oder ohne Erythromycin verglichen . Für die 291 Patienten, deren klinische Wirksamkeit auswertbar war, waren die klinischen Ergebnisraten, d. h. Heilung, Verbesserung und Erfolg (Heilung + Verbesserung), bei den 277 Patienten, die 10 bis 14 Tage nach der Therapie beobachtet wurden, wie folgt:

Klinisches Ergebnis	Azithromycin	Komparator
Heilung	46 %	44 %
Verbessert	32 %	30 %
Erfolg (Heilung + Verbesserung)	78 %	74 %

In einer separaten, unkontrollierten klinischen und mikrobiologischen Studie, die in den USA durchgeführt wurde, konnte die klinische Wirksamkeit von 94 Patienten mit ambulant erworbener Lungenentzündung untersucht werden, die Azithromycin im gleichen Schema erhielten. Die klinischen Ergebnisraten, d. h. Heilung, Verbesserung und Erfolg (Heilung + Verbesserung) bei den 84 Patienten, die 10 bis 14 Tage nach der Therapie behandelt wurden, waren wie folgt:

Klinisches Ergebnis	Azithromycin
Heilung	60 %
Verbessert	29 %
Erfolg (Heilung + Verbesserung)	89 %

Mikrobiologische Bestimmungen wurden in beiden Versuchen beim Besuch vor der Behandlung durchgeführt und gegebenenfalls bei späteren Besuchen erneut bewertet. Serologische Tests wurden an Proben zu Studienbeginn und am letzten Besuch durchgeführt. Die folgenden kombinierten mutmaßlichen bakteriologischen Eradikationsraten wurden von den auswertbaren Gruppen ermittelt:

Kombinierte bakteriologische Eradikationsraten für Azithromycin:

ANeunzehn von vierundzwanzig Patienten (79 %) mit positiven Blutkulturen für S. pneumoniaewurden durch Eradikation des Erregers geheilt (Intent-to-Treat-Analyse).
(letzter abgeschlossener Besuch)	Azithromycin
S. pneumoniae	64/67 (96 %) A
H. influenzae	41/43 (95 %)
M. catarrhalis	9/10 (90 %)
S. aureus	9/10 (90 %)

Die vermuteten bakteriologischen Ergebnisse 10 bis 14 Tage nach der Therapie für mit Azithromycin behandelte Patienten mit Hinweisen (Serologie und/oder Kultur) auf atypische Krankheitserreger waren für beide Studien wie folgt:

Hinweise auf eine Infektion	Gesamt	Heilung	Verbessert	Heilung + verbessert
Mycoplasma pneumoniae	18	11 (61 %)	5 (28 %)	16 (89 %)
Chlamydia pneumoniae	34	15 (44 %)	13 (38 %)	28 (82 %)
Legionella pneumophila	16	5 (31 %)	8 (50 %)	13 (81 %)

16. Wie wird Azithromycin-Injektion verabreicht?

Azithromycin zur Injektion, USP wird wie folgt geliefert:

NDC	Azithromycin zur Injektion, USP	Paketfaktor
70860-125-66	500-mg-Einzeldosis-Durchstechflasche	10 Fläschchen pro Karton

Azithromycin zur Injektion, USP, wird in lyophilisierter Form unter Vakuum in einem 10-ml-Einzeldosisfläschchen entsprechend 500 mg Azithromycin zur intravenösen Verabreichung geliefert. Jede Durchstechflasche enthält außerdem Natriumhydroxid und 384,5 mg Zitronensäure.

Lagerbedingungen

Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [See USP Controlled Room Temperature.]

Steril, pyrogenfrei, ohne Konservierungsstoffe.

Der Behälterverschluss besteht nicht aus Naturkautschuklatex.

*Normosol

®-M in 5 % Dextrose und Normosol

®-R in 5 % Dextrose sind die Marken von Hospira.

17. Informationen zur Patientenberatung

Patienten sollten über die folgenden schwerwiegenden und potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen informiert werden, die mit Azithromycin zur Injektion in Verbindung gebracht wurden.

Durchfall: Informieren Sie die Patienten darüber, dass Durchfall ein häufiges Problem ist, das durch antibakterielle Medikamente verursacht wird und normalerweise endet, wenn das antibakterielle Mittel abgesetzt wird. Manchmal können Patienten nach Beginn der Behandlung mit antibakteriellen Mitteln wässrigen und blutigen Stuhlgang (mit oder ohne Magenkrämpfe und Fieber) entwickeln, sogar noch zwei oder mehr Monate nach Einnahme der letzten Dosis des antibakteriellen Mittels. In diesem Fall sollten Patienten ihren Arzt so schnell wie möglich benachrichtigen.

novaplusTM+

Hersteller für Athenex

Schaumburg, IL 60173 (USA)

Hergestellt in Indien

Novaplus ist eine eingetragene Marke von Vizient, Inc.

Überarbeitet: Dezember 2021

VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – Fläschchenetikett

NDC 70860-125-41

Azithromycin zur Injektion, USP

500 mg pro Durchstechflasche (entspricht Azithromycin)

NUR Rx

NUR ZUR INTRAVENÖSEN INFUSION

Einzeldosis-Fläschchen

AZITHROMYCIN Azithromycin-Monohydrat-Injektionspulver, lyophilisiert, zur Herstellung einer Lösung

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:70860-125 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke AZITHROMYCIN-MONOHYDRAT (UNII: JTE4MNN1MD) (AZITHROMYCIN WASSERFREI – UNII:J2KLZ20U1M) AZITHROMYCIN WASSERFREI 500 mg in 5 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke ZITRONENSÄURE-MONOHYDRAT (UNII: 2968PHW8QP) NATRIUMHYDROXID (UNII: 55X04QC32I)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:70860-125-66 10 in 1 KARTON 30.08.2019 1 NDC:70860-125-41 5 ml in 1 Durchstechflasche, Einzeldosis; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA065501 30.08.2019

Etikettierer – Athenex Pharmaceutical Division, LLC. (080318964)

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