Bethkis-Inhalationslösung

Verschreibungsinformationen zur Bethkis-Inhalationslösung

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Verweise
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von BETHKIS erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für BETHKIS an.



BETHKIS® (Tobramycin-Inhalationslösung) zur oralen Inhalation

Erste US-Zulassung: 1980

Aktuelle große Änderungen

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Ototoxizität (5.1)

2/2023

Indikationen und Verwendung der Bethkis-Inhalationslösung

BETHKIS ist ein inhaliertes Aminoglykosid-Antibiotikum zur Behandlung von Mukoviszidose-Patienten Pseudomonas aeruginosa. (1) Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten unter sechs Jahren und bei Patienten mit einem forcierten Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV) nicht nachgewiesen1) weniger als 40 % oder mehr als 80 % des vorhergesagten Werts oder Patienten, die damit kolonisiert sind Burkholderia cepacia. (1)

Dosierung und Anwendung der Bethkis-Inhalationslösung

• Nur zur oralen Inhalation (2.1)
• Verabreichen Sie den gesamten Inhalt einer Ampulle zweimal täglich durch orale Inhalation in wiederholten Zyklen von 28 Tagen Medikamenteneinnahme, gefolgt von 28 Tagen Medikamentenpause. (2.1)

Darreichungsformen und Stärken

Inhalationslösung: 300 mg Tobramycin pro 4 ml Lösung in einer Einwegampulle. (16)

Kontraindikationen

BETHKIS ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Aminoglykoside kontraindiziert. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Bei der Verschreibung von BETHKIS an Patienten mit bekannter oder vermuteter Hör-, Vestibular-, Nieren- oder neuromuskulärer Dysfunktion ist Vorsicht geboten. (5.1, 5.2, 5.3 und 5.5)
• Aminoglykoside können aufgrund einer möglichen curareähnlichen Wirkung auf die neuromuskuläre Funktion die Muskelschwäche verschlimmern. (5.3)
• Bei der Inhalation von BETHKIS kann es zu Bronchospasmen kommen. (5.4)
• Audiogramme, Serumkonzentration und Nierenfunktion sollten gegebenenfalls überwacht werden. (5.2 und 5.5)
• Wenn einer schwangeren Frau Aminoglykoside verabreicht werden, kann es zu Schäden am Fötus kommen. Informieren Sie Frauen über die potenzielle Gefahr für den Fötus. (5.6)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen (mehr als 5 %), die bei BETHKIS-Patienten häufiger auftreten, sind vermindertes forciertes Exspirationsvolumen, Rasselgeräusche, erhöhte Sedimentationsrate der roten Blutkörperchen und Dysphonie. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Chiesi USA, Inc. unter 1-888-661-9260 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Die gleichzeitige und/oder aufeinanderfolgende Anwendung von BETHKIS mit anderen Arzneimitteln mit neurotoxischem, nephrotoxischem oder ototoxischem Potenzial sollte vermieden werden. (7.1)
• BETHKIS sollte nicht gleichzeitig mit Ethacrynsäure, Furosemid, Harnstoff oder intravenösem Mannitol verabreicht werden. (7.2)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Aminoglykoside können den Fötus schädigen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. (8.1)
• Stillende Mütter: Unterbrechen Sie die Einnahme von Medikamenten oder das Stillen unter Berücksichtigung der Bedeutung der Droge für die Mutter. (8.2)

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Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.

Überarbeitet: 2/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung der Bethkis-Inhalationslösung

BETHKIS ist für die Behandlung von Mukoviszidose-Patienten indiziert Pseudomonas aeruginosa. Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten unter sechs Jahren und Patienten mit FEV nicht nachgewiesen1 weniger als 40 % oder mehr als 80 % des vorhergesagten Werts oder Patienten, die damit kolonisiert sind Burkholderia cepacia [see Clinical Studies (14)].

2. Dosierung und Anwendung der Bethkis-Inhalationslösung

2.1 Dosierung

Bethkis dient zur oralen Inhalation nur [see Dosage and Administration (2.2)]. Die empfohlene Dosierung von BETHKIS für Patienten ab sechs Jahren ist die Verabreichung einer Einmalampulle (300 mg/4 ml) zweimal täglich durch orale Inhalation in wiederholten Zyklen von 28 Tagen Einnahme des Arzneimittels, gefolgt von 28 Tagen Einnahmepause. Die Dosen sollten im Abstand von möglichst 12 Stunden und nicht weniger als 6 Stunden eingenommen werden.

Die BETHKIS-Dosis von 300 mg/4 ml ist für Patienten unabhängig von Alter oder Gewicht gleich. BETHKIS wurde bei Patienten unter sechs Jahren nicht untersucht.

Wenn Patienten eine Dosis vergessen haben, sollten sie diese so schnell wie möglich einnehmen, und zwar bis zu 6 Stunden vor der nächsten geplanten Dosis. Wenn bis zur nächsten Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben, warten Sie bis zur nächsten geplanten Dosis.

2.2 Verwaltungsanweisungen

BETHKIS wird durch orale Inhalation mit einem tragbaren wiederverwendbaren PARI LC PLUS-Vernebler mit einem PARI Vios Air-Kompressor über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten verabreicht, bis mindestens eine Minute lang Sputtern aus dem Ausgang des Verneblers aufgetreten sind. BETHKIS sollte nicht mit Dornase alfa oder anderen Medikamenten im Vernebler verdünnt oder gemischt werden. BETHKIS ist nicht zur subkutanen, intravenösen oder intrathekalen Verabreichung.

Weitere Patientenanweisungen zur Verabreichung von BETHKIS finden Sie in der Gebrauchsanweisung des Patienten [see Patient Counseling Information (17)].

BETHKIS sollte nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb ist, sich Partikel in der Lösung befinden oder wenn sie länger als 28 Tage bei Raumtemperatur gelagert wurde.

3. Darreichungsformen und Stärken

BETHKIS wird als sterile, klare, farblose bis blassgelbe, pyrogenfreie, wässrige Inhalationslösung zur Vernebelung in einer 4-ml-Einmalampulle mit 300 mg Tobramycin geliefert.

4. Kontraindikationen

BETHKIS ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Aminoglykoside kontraindiziert.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Ototoxizität

Ototoxizität bei Verwendung von BETHKIS

Bei der Verschreibung von BETHKIS an Patienten mit bekannter oder vermuteter Hör- oder Gleichgewichtsstörung ist Vorsicht geboten.

Die Ergebnisse im Zusammenhang mit der Ototoxizität, gemessen durch audiometrische Untersuchungen und Berichte über akustische unerwünschte Ereignisse, waren in kontrollierten klinischen Studien zwischen BETHKIS und Placebo ähnlich. Während klinischer Studien wurde bei zwei (1,1 %) mit BETHKIS behandelten Patienten und bei einem (0,9 %) mit Placebo behandelten Patienten über Hörverlust berichtet. Darüber hinaus wurden Schwindelgefühle und Schwindelgefühle, die beide Anzeichen einer vestibulären Ototoxizität sein können, bei einer ähnlichen Anzahl von mit BETHKIS und Placebo behandelten Patienten beobachtet. Schwindel trat bei zwei (1,1 %) mit BETHKIS behandelten Patienten und einem (0,9 %) mit Placebo behandelten Patienten auf, und Schwindel trat bei zwei (1,1 %) mit BETHKIS behandelten Patienten im Vergleich zu keinem Placebo-Patienten in klinischen Studien auf. Keiner der BETHKIS-Patienten brach die Therapie aufgrund von Hörverlust, Schwindel oder Schwindel ab.

Tinnitus kann ein Warnsymptom der Ototoxizität sein. Während klinischer Studien mit BETHKIS traten bei Patienten keine Berichte über Tinnitus auf, da dieser jedoch bei inhalativen Tobramycin-Lösungen beobachtet wurde [see Adverse Reactions (6.2)]Bei Auftreten dieses Symptoms ist Vorsicht geboten. Bei parenteral verabreichten Aminoglykosiden wurde über Ototoxizität berichtet, die sich sowohl als auditive als auch als vestibuläre Toxizität äußerte. Vestibuläre Toxizität kann sich durch Schwindel, Ataxie oder Benommenheit äußern. Patienten mit bekannter oder vermuteter Hör- oder Gleichgewichtsstörung sollten während der Einnahme von BETHKIS engmaschig überwacht werden. Zur Überwachung können audiometrische Untersuchungen und Serum-Tobramycin-Spiegel durchgeführt werden. Wenn eine Ototoxizität festgestellt wird, sollte der Patient medizinisch angemessen behandelt werden, einschließlich eines möglichen Absetzens von BETHKIS.

Risiko einer Ototoxizität aufgrund mitochondrialer DNA-Varianten

Bei Patienten mit bestimmten Varianten im mitochondrial kodierten 12S-rRNA-Gen wurden Fälle von Ototoxizität mit Aminoglykosiden beobachtet (MT-RNR1), insbesondere die Variante m.1555A>G. Bei einigen Patienten trat Ototoxizität auf, selbst wenn ihre Aminoglykosid-Serumspiegel im empfohlenen Bereich lagen. Mitochondriale DNA-Varianten sind in weniger als 1 % der allgemeinen US-Bevölkerung vorhanden, und der Anteil der Variantenträger, die Ototoxizität entwickeln können, sowie der Schweregrad der Ototoxizität sind unbekannt. Bei bekannter mütterlicher Vorgeschichte von Ototoxizität aufgrund der Verwendung von Aminoglykosiden oder einer bekannten mitochondrialen DNA-Variante bei der Patientin sollten alternative Behandlungen außer Aminoglykosiden in Betracht gezogen werden, es sei denn, das erhöhte Risiko eines dauerhaften Hörverlusts wird durch die Schwere der Infektion und das Fehlen einer sicheren und wirksamen Alternative überwogen Therapien.

5.2 Nephrotoxizität

Bei der Verschreibung von BETHKIS an Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Nephrotoxizität wurde in klinischen BETHKIS-Studien nicht beobachtet, wurde jedoch mit der Klasse der Aminoglykoside in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionsstörung oder bei gleichzeitiger Einnahme nephrotoxischer Arzneimittel zusammen mit BETHKIS sollten nach Ermessen des behandelnden Arztes Serumkonzentrationen von Tobramycin und Labormessungen der Nierenfunktion durchgeführt werden. Wenn sich eine Nephrotoxizität entwickelt, sollte der Patient soweit medizinisch angemessen behandelt werden, dass möglicherweise BETHKIS abgesetzt wird, bis die Serumkonzentrationen unter 2 µg/ml fallen.

Sechsundzwanzig (14 %) BETHKIS-Patienten und 15 (13 %) Placebo-Patienten hatten einen Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert. Für 17 der 26 BETHKIS-Patienten wurden Nachuntersuchungswerte ermittelt, die alle auf Serumkreatininwerte sanken, die im normalen Laborbereich lagen. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit BETHKIS ein Anstieg des Serumkreatinins auftritt, sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

5.3 Neuromuskuläre Störungen

BETHKIS sollte bei Patienten mit Muskelerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Aminoglykoside, einschließlich Tobramycin, können aufgrund einer möglichen Curare-ähnlichen Wirkung auf die neuromuskuläre Funktion die Muskelschwäche verschlimmern. Neuromuskuläre Blockaden, Atemversagen und anhaltende Atemlähmung können häufiger bei Patienten mit zugrunde liegenden neuromuskulären Erkrankungen wie Myasthenia gravis oder Parkinson-Krankheit auftreten. Bei Patienten, die gleichzeitig neuromuskuläre Blocker erhalten, kann es auch zu einer längeren Atemlähmung kommen. Wenn eine neuromuskuläre Blockade auftritt, kann diese durch die Gabe von Calciumsalzen rückgängig gemacht werden, es kann jedoch eine mechanische Unterstützung erforderlich sein.

5.4 Bronchospasmus

Bei der Inhalation von Tobramycin wurde über Bronchospasmen berichtet. In klinischen Studien mit BETHKIS wurde bei einem (0,5 %) der mit BETHKIS behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten ein Bronchospasmus beobachtet. Bei zehn (5 %) der mit BETHKIS behandelten Patienten und vier (4 %) der mit Placebo behandelten Patienten kam es zu pfeifenden Atemgeräuschen. Bronchospasmus und Keuchen sollten medizinisch angemessen behandelt werden.

5.5 Labortests

Audiogramme

Klinische Studien mit inhalierten Tobramycin-Lösungen ergaben mithilfe audiometrischer Tests, bei denen das Hören bis zu 8000 Hz bewertet wurde, keinen Hörverlust. Ärzte sollten bei Patienten, die Anzeichen einer Hörstörung zeigen oder bei denen ein erhöhtes Risiko für eine Hörstörung besteht, ein Audiogramm in Betracht ziehen. Tinnitus kann ein Warnsymptom der Ototoxizität sein und daher ist beim Auftreten dieses Symptoms Vorsicht geboten.

Serumkonzentrationen

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mit BETHKIS behandelt werden, liegen die Tobramycin-Serumkonzentrationen eine Stunde nach der Dosisverabreichung im Bereich von etwa 0,06–1,89 µg/ml und erfordern keine routinemäßige Überwachung. Die Serumkonzentrationen von Tobramycin sollten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten, die gleichzeitig parenteral Tobramycin erhalten, nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Die Serumkonzentration von Tobramycin sollte nur durch Venenpunktion und nicht durch Blutentnahme aus dem Finger überwacht werden. Eine Kontamination der Fingerhaut mit Tobramycin kann zu falsch erhöhten Serumspiegelwerten des Arzneimittels führen. Diese Kontamination kann durch Händewaschen vor dem Test nicht vollständig vermieden werden.

Nierenfunktion

Die klinischen Studien zu BETHKIS ergaben weder in der BETHKIS-Gruppe (n=26, 14 %) noch in der Placebo-Gruppe (n=15, 13 %). Labortests der Urin- und Nierenfunktion sollten nach Ermessen des behandelnden Arztes durchgeführt werden.

5.6 Embryo-fetale Toxizität

Aminoglykoside können den Fötus schädigen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. Aminoglykoside passieren die Plazenta und Streptomycin wurde mit mehreren Berichten über totale, irreversible, beidseitige angeborene Taubheit bei exponierten pädiatrischen Patienten in Verbindung gebracht in utero. Es wird jedoch erwartet, dass die systemische Absorption von Tobramycin nach inhalativer Verabreichung minimal ist [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Patientinnen, die BETHKIS während der Schwangerschaft anwenden oder während der Einnahme von BETHKIS schwanger werden, sollten über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden [see Use in Specific Populations (8.1)].

5.7 Gleichzeitige Anwendung systemischer Aminoglykoside

Patienten, die gleichzeitig BETHKIS und eine parenterale Aminoglykosidtherapie erhalten, sollten klinisch angemessen auf Toxizitäten im Zusammenhang mit Aminoglykosiden als Klasse überwacht werden. Der Tobramycinspiegel im Serum sollte überwacht werden.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu Arzneimitteln beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Arzneimittel verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber BETHKIS in zwei placebokontrollierten Studien an 305 Mukoviszidose-Patienten wider. Das Alter der Patienten, die BETHKIS erhielten, lag zwischen 6 und 31 Jahren.

In Studie 1, einer achtwöchigen Studie, erhielten 29 Patienten BETHKIS im Vergleich zu 30 Patienten, die insgesamt vier Wochen lang das Medikament einnahmen und vier Wochen lang kein Medikament einnahmen. Alle Patienten waren ≤ 30 Jahre alt (Durchschnittsalter 12,6 Jahre) und 46 % waren Frauen. 52,5 % der Patienten waren 6 bis 12 Jahre alt, während 30,5 % der Patienten 13 bis 17 Jahre alt waren. Nur 16,5 % der Patienten waren Erwachsene (> 17 Jahre alt). Achtzig Prozent (80 %) der Patienten waren chronisch mit kolonisiert Pseudomonas aeruginosa während 20,3 % der Patienten anfänglich oder zeitweise mit kolonisiert waren Pseudomonas aeruginosa während des Studiums.

In der Placebo-Gruppe brachen mehr Patienten die Studie 1 ab als in der BETHKIS-Gruppe (23 %). [7/30] gegenüber 3,4 % [1/29], jeweils). Fünf Patienten in der Placebogruppe im Vergleich zu keinem in der BETHKIS-Gruppe brachen die Behandlung aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAEs) wie Lungenexazerbationen und Atemwegserkrankungen ab.

In Studie 2, einer 24-wöchigen Studie, erhielten 161 Patienten BETHKIS im Vergleich zu 85 Patienten, die drei Zyklen lang in abwechselnden vierwöchigen An-Aus-Zyklen ein Placebo erhielten. Alle Patienten waren ≤ 46 Jahre alt (Durchschnittsalter 14,8 Jahre) und 45 % waren Frauen. 41 % der Patienten waren 6–12 Jahre alt, während 29 % der Patienten 13–17 Jahre alt waren. Nur 30 % waren Erwachsene (>17 Jahre). Siebenundachtzig Prozent (87 %) der Patienten waren chronisch mit kolonisiert P. aeruginosa. Nur 13 % waren entweder anfänglich oder zeitweise mit kolonisiert P. aeruginosa während des Studiums.

In der Placebo-Gruppe brachen mehr Patienten die Studie 2 ab als in der BETHKIS-Gruppe (9,4 %). [8/85] gegenüber 4,3 % [7/161], jeweils). Davon brachen 3 Patienten in der BETHKIS-Gruppe (1,9 %) im Vergleich zu 2 Patienten in der Placebo-Gruppe (2,4 %) die Behandlung aufgrund eines TEAE ab. Die häufigsten TEAEs, die dazu führen, dass Patienten das Studienmedikament absetzen, sind Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Atemwegserkrankungen, die mit der Grunderkrankung der untersuchten Patientenpopulation übereinstimmten, und diese waren sowohl bei den mit BETHKIS als auch bei den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich verteilt. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei mindestens 5 % der mit Bethkis behandelten Patienten berichtet und lagen ≥ 2 % häufiger im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten vor: verringertes forciertes Exspirationsvolumen, Rasselgeräusche, erhöhte Sedimentationsrate der roten Blutkörperchen und Dysphonie (Tabelle 1).

Tabelle 1: Patienten mit ausgewählten behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der BETHKIS-Patienten auftreten

Nebenwirkungen	BETHKIS N=190 (%)	Placebo N=115 (%)
Das forcierte Exspirationsvolumen nahm ab	59 (31 %)	33 (29 %)
Rasselgeräusche	36 (19 %)	18 (16 %)
Die Sedimentationsrate der roten Blutkörperchen nahm zu	16 (8%)	6 (5 %)
Dysphonie	11 (6%)	2 (2%)
Keuchend	10 (5 %)	4 (4 %)
Epistaxis	6 (3%)	0
Pharyngolaryngealer Schmerz	5 (3 %)	2 (2%)
Bronchitis	5 (3 %)	1 (1 %)
Mandelentzündung	4 (2 %)	0
Durchfall	3 (2 %)	1 (1 %)
Eosinophilie	3 (2 %)	0
Immunglobuline erhöht	3 (2 %)	0

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Tobramycin-Inhalationslösung nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Hörverlust, Tinnitus [see Warnings and Precautions (5.1)]

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Überempfindlichkeit, Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag

Störungen des Nervensystems: Aphonie, Dysgeusie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:Bronchospasmus [see Warnings and Precautions (5.4)]oropharyngeale Schmerzen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Verminderter Appetit

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Arzneimittel mit neurotoxischem, nephrotoxischem oder ototoxischem Potenzial

Die gleichzeitige und/oder aufeinanderfolgende Anwendung von BETHKIS mit anderen Arzneimitteln mit neurotoxischem, nephrotoxischem oder ototoxischem Potenzial sollte vermieden werden.

7.2 Diuretika

Einige Diuretika können die Toxizität von Aminoglykosiden verstärken, indem sie die Antibiotikakonzentrationen in Serum und Gewebe verändern. Daher sollte BETHKIS nicht gleichzeitig mit Ethacrynsäure, Furosemid, Harnstoff oder intravenösem Mannitol verabreicht werden. Die Wechselwirkung zwischen inhaliertem Mannitol und BETHKIS wurde nicht untersucht.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Aminoglykoside können den Fötus schädigen. In der veröffentlichten Literatur wird berichtet, dass die Anwendung von Streptomycin, einem Aminoglykosid, bei einer schwangeren Frau zu einer vollständigen, irreversiblen, beidseitigen angeborenen Taubheit führen kann [Warnings and Precautions (5.6)]. Obwohl keine Daten zur Anwendung von BETHKIS bei schwangeren Frauen vorliegen, die Aufschluss über das arzneimittelbedingte Risiko schwerer Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschter Folgen für die Mutter oder den Fötus geben könnten, wird erwartet, dass die systemische Resorption von Tobramycin nach inhalativer Verabreichung minimal ist [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Mukoviszidose in der Schwangerschaft birgt Risiken für die Mutter (siehe Klinische Überlegungen). In Tierreproduktionsstudien mit subkutaner Verabreichung von Tobramycin an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese gab es keine nachteiligen Folgen für die Entwicklung; Allerdings wurde die Ototoxizität bei den Nachkommen dieser Studien nicht untersucht (sehen Daten). Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fetales Risiko

Mukoviszidose kann das Risiko einer Frühgeburt erhöhen.

Daten

Tierdaten

Es wurden keine reproduktionstoxikologischen Studien mit inhaliertem Tobramycin durchgeführt. Allerdings war die subkutane Verabreichung von Tobramycin in Dosen von bis zu 100 (Ratte) oder 20 (Kaninchen) mg/kg/Tag während der Organogenese nicht mit nachteiligen Folgen für die Entwicklung verbunden. Subkutane Dosen von Tobramycin ≥ 40 mg/kg/Tag waren für Kaninchen stark maternal toxisch und schlossen die Beurteilung nachteiliger Entwicklungsergebnisse aus. In nichtklinischen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Tobramycin wurde die Ototoxizität bei Nachkommen nicht untersucht.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Tobramycin in menschlicher oder tierischer Milch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion nach oraler Inhalation von BETHKIS vor. Begrenzte veröffentlichte Daten zu anderen Tobramycin-Formulierungen bei stillenden Frauen weisen darauf hin, dass Tobramycin in der Muttermilch vorhanden ist. Es wird jedoch erwartet, dass die systemische Absorption von Tobramycin nach inhalativer Verabreichung minimal ist [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Tobramycin kann bei gestillten Säuglingen zu Veränderungen der Darmflora führen (siehe Klinische Überlegungen). Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an BETHKIS und möglichen nachteiligen Auswirkungen von BETHKIS oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Klinische Überlegungen

Tobramycin kann eine Veränderung der Darmflora verursachen. Raten Sie einer Frau, das gestillte Kind auf weichen oder blutigen Stuhl und Candidiasis (Soor, Windeldermatitis) zu überwachen.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BETHKIS wurden bei pädiatrischen Mukoviszidose-Patienten unter sechs Jahren nicht untersucht.

8.5 Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zu BETHKIS schlossen keine Patienten ab 65 Jahren ein. Es ist bekannt, dass Tobramycin größtenteils über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Nierenfunktion eingeschränkt ist, kann es sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen [see Warnings and Precautions (5.2, 5.5)].

8.6 Nierenfunktionsstörung

Tobramycin wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden und es ist zu erwarten, dass die Nierenfunktion die Tobramycin-Exposition beeinflusst. Das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Patienten mit Serumkreatinin > 2 mg/dl und Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) > 40 mg/dl wurden nicht in klinische Studien einbezogen und es liegen in dieser Population keine Daten vor, die eine Empfehlung für oder gegen eine Dosisanpassung stützen würden [see Warnings and Precautions (5.2, 5.5)].

Die Serumkonzentrationen von Tobramycin sollten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten, die gleichzeitig parenteral Tobramycin erhalten, nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.

10. Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Überdosierungen mit BETHKIS berichtet. Anzeichen und Symptome einer akuten Toxizität aufgrund einer Überdosierung von intravenösem Tobramycin können Schwindel, Tinnitus, Schwindel, Verlust der Hörschärfe in hohen Tönen, Atemversagen, neuromuskuläre Blockade und Nierenfunktionsstörung sein. Die Verabreichung durch Inhalation führt zu einer geringen systemischen Bioverfügbarkeit von Tobramycin. Tobramycin wird nach oraler Verabreichung nicht signifikant resorbiert. Die Serumkonzentrationen von Tobramycin können bei der Überwachung einer Überdosierung hilfreich sein.

Bei jedem Verdacht auf eine Überdosierung sollten sich Ärzte an das regionale Giftinformationszentrum wenden, um Informationen über eine wirksame Behandlung zu erhalten. Im Falle einer Überdosierung sollte die Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit Veränderungen in der Arzneimitteldisposition in Betracht gezogen werden.

11. Beschreibung der Bethkis-Inhalationslösung

BETHKIS ist eine sterile, klare, farblose bis blassgelbe, pyrogenfreie, wässrige Lösung mit angepasstem pH-Wert und Salzgehalt. BETHKIS wird mit einem druckluftbetriebenen wiederverwendbaren Vernebler verabreicht. Die chemische Formel für Tobramycin lautet C18H37N5Ö9 und das Molekulargewicht beträgt 467,52. Tobramycin ist O-3-Amino-3-desoxy-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-[2,6-diamino- 2,3,6-trideoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl-(1→6)]-2-Desoxy-L-Streptamin.

Die Strukturformel für Tobramycin lautet:

Jede 4-ml-Einmalampulle BETHKIS enthält eine 300-mg-Dosis Tobramycin mit Natriumchlorid und Schwefelsäure in Wasser für Injektionszwecke. Bei Bedarf werden Schwefelsäure und Natriumhydroxid verwendet, um den pH-Wert auf 5,0 einzustellen. Stickstoff wird zum Durchblasen, Füllen und Verpacken verwendet. Die Formulierung enthält keine Konservierungsstoffe.

12. Bethkis Inhalationslösung – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

BETHKIS ist ein Aminoglykosid-Antibiotikum [see Clinical Pharmacology (12.4)].

12.3 Pharmakokinetik

BETHKIS enthält Tobramycin, ein kationisches polares Molekül, das Epithelmembranen nicht leicht durchdringt.1 Die Bioverfügbarkeit von BETHKIS kann aufgrund individueller Unterschiede in der Leistung des Verneblers und der Pathologie der Atemwege variieren.2

Sputumkonzentrationen

Dreißig Minuten nach Inhalation der ersten 300-mg-Dosis BETHKIS betrug die maximale geometrische mittlere Konzentration von Tobramycin 814 µg/g (im Bereich von 23 bis 2843 µg/g) im Sputum. Es wurde eine hohe Variabilität der Tobramycin-Konzentration im Sputum beobachtet. Drei Stunden nach Beginn der Inhalation sanken die Tobramycin-Konzentrationen im Sputum auf etwa 15 % der nach 30 Minuten beobachteten Werte. Nach vierwöchiger Therapie mit BETHKIS betrugen die durchschnittlichen mittleren Tobramycinkonzentrationen im Sputum 10 Minuten nach der Verabreichung 717 µg/g.

Verteilung

Nach der Verabreichung von BETHKIS bleibt Tobramycin hauptsächlich in den Atemwegen konzentriert. Die Bindung von Tobramycin an Serumproteine ​​ist vernachlässigbar.

Beseitigung

Tobramycin wird nicht metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Tobramycin aus dem Serum beträgt etwa zwei Stunden nach intravenöser (IV) Verabreichung. Die Eliminationshalbwertszeit nach der Inhalation von BETHKIS beträgt etwa 4,4 Stunden. Unter der Annahme, dass sich Tobramycin, das nach Inhalation absorbiert wird, ähnlich verhält wie Tobramycin nach intravenöser Verabreichung, wird systemisch absorbiertes Tobramycin hauptsächlich durch glomeruläre Filtration eliminiert. Nicht absorbiertes Tobramycin wird nach Inhalation wahrscheinlich im ausgespuckten Sputum ausgeschieden.

12.4 Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Tobramycin, ein Aminoglykosid-Antibiotikum, wirkt hauptsächlich dadurch, dass es die Proteinsynthese in der Bakterienzelle stört, was schließlich zum Zelltod führt. Tobramycin wirkt gegen ein breites Spektrum gramnegativer Bakterien, darunter P. aeruginosa. Es wirkt bakterizid ab der minimalen Hemmkonzentration (MHK), die zur Hemmung des Bakterienwachstums erforderlich ist.

Widerstandsmechanismus

Der vorherrschende Mechanismus der Resistenz gegen Tobramycin ist P. aeruginosa Bei CF-Patienten ist die Undurchlässigkeit und in geringerem Maße eine enzymatische Modifikation und andere Mechanismen isoliert, die kumulativ zu einer verringerten Anfälligkeit führen P. aeruginosa zu Tobramycin.

Kreuzwiderstand

Es besteht eine Kreuzresistenz zwischen Aminoglykosiden, die Kreuzresistenz ist jedoch unterschiedlich.

Entwicklung von Resistenzen

Die sechsmonatige Behandlung mit BETHKIS in einer klinischen Studie hatte keinen Einfluss auf die Anfälligkeit der meisten Patienten P. aeruginosa Isolate getestet; Bei einigen Patienten wurde jedoch ein Anstieg der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Informationen für die Behandlung von Mukoviszidose-Patienten ist nicht eindeutig geklärt.

Anfälligkeitstests

Das Labor für klinische Mikrobiologie sollte kumulative Ergebnisse liefern in vitro Empfindlichkeitstestergebnisse für antimikrobielle Arzneimittel, die in örtlichen Krankenhäusern und Praxisbereichen verwendet werden, an die Ärzte als regelmäßige Berichte, die das Anfälligkeitsprofil nosokomialer und ambulant erworbener Krankheitserreger beschreiben. Diese Berichte sollen dem Arzt bei der Auswahl des wirksamsten antimikrobiellen Mittels helfen.

Techniken zur Empfindlichkeitsprüfung

Verdünnungstechniken

Quantitative Methoden können verwendet werden, um die minimale Hemmkonzentration (MHK) von Tobramycin zu bestimmen, die das Wachstum der getesteten Bakterien hemmt. Die MHK liefert eine Schätzung der Anfälligkeit von Bakterien gegenüber Tobramycin. Die MHK sollte nach einem standardisierten Verfahren ermittelt werden.3, 5 Standardisierte Verfahren basieren auf einer Verdünnungsmethode (Brühe oder Agar) oder einer gleichwertigen Methode mit standardisierten Inokulumkonzentrationen und standardisierten Konzentrationen an Tobramycin-Pulver.

Diffusionstechniken

Quantitative Methoden, die die Messung von Zonendurchmessern erfordern, liefern auch reproduzierbare Schätzungen der Anfälligkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Ein solches standardisiertes Verfahren erfordert die Verwendung standardisierter Inokulumkonzentrationen.4, 5 Bei diesem Verfahren werden mit 10 µg Tobramycin imprägnierte Papierscheiben verwendet, um die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Tobramycin zu testen.

Interpretationskriterien für den Anfälligkeitstest

In vitro Die Interpretationskriterien des Empfindlichkeitstests für inhaliertes Tobramycin wurden nicht ermittelt. Das Verhältnis der Ergebnisse des In-vitro-MIC- und/oder Scheibendiffusionsanfälligkeitstests zur klinischen Wirksamkeit von inhaliertem Tobramycin gegen die getesteten Bakterien sollte überwacht werden.

Qualitätskontrollparameter für Empfindlichkeitstests

In vitro Es gibt Qualitätskontrollparameter für den Empfindlichkeitstest für Tobramycin, sodass Labore, die die Empfindlichkeit von Bakterienisolaten gegenüber Tobramycin testen, feststellen können, ob der Empfindlichkeitstest korrekt funktioniert. Standardisierte Verdünnungstechniken und Diffusionsmethoden erfordern den Einsatz von Laborkontrollbakterien, um die technischen Aspekte der Laborverfahren zu überwachen. Standard-Tobramycin-Pulver sollte die folgende MHK liefern und eine 10-mcg-Tobramycin-Scheibe sollte die folgenden Zonendurchmesser mit den angegebenen Qualitätskontrollstämmen erzeugen (Tabelle 2).

Tabelle 2: Akzeptable Qualitätskontrollbereiche für Tobramycin

Bakterien	MIC-Bereich (µg/ml)	Scheibendiffusionszone Durchmesser (mm)
Pseudomonas æruginosa ATCC 27853	0,25-1	19-25

Andere

Keine Trends bei der behandlungsbedingten Isolierung anderer bakterieller Atemwegserreger wie z Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, oder Staphylococcus aureus wurden in klinischen Studien mit BETHKIS im Vergleich zu Placebo beobachtet. Es gab einen leichten Anstieg der Isolation von Candida spp im Sputum am Ende des BETHKIS-Behandlungszyklus in klinischen Studien.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine zweijährige toxikologische Inhalationsstudie an Ratten zur Bewertung des karzinogenen Potenzials einer inhalierten Tobramycinlösung wurde abgeschlossen. Ratten wurden 95 Wochen lang bis zu 1,5 Stunden pro Tag Tobramycin ausgesetzt. Bei Ratten wurden Serumspiegel von Tobramycin von bis zu 35 µg/ml gemessen, das 35-fache der durchschnittlichen Expositionswerte von 1 µg/ml, die bei Mukoviszidose-Patienten in klinischen Studien beobachtet wurden. Es gab keinen medikamentenbedingten Anstieg der Inzidenz irgendeiner Art von Tumoren.

Darüber hinaus wurde Tobramycin in einer Reihe von Untersuchungen auf Genotoxizität untersucht in vitro Und in vivo Tests. Der Ames-Bakterienreversionstest, der mit fünf Teststämmen durchgeführt wurde, konnte bei allen Stämmen keinen signifikanten Anstieg der Revertanten mit oder ohne metabolischer Aktivierung zeigen. Tobramycin war im Maus-Lymphom-Vorwärtsmutationstest negativ, induzierte keine Chromosomenaberrationen in den Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters und war im Maus-Mikrokerntest negativ.

Die subkutane Verabreichung von bis zu 100 mg/kg Tobramycin hatte keinen Einfluss auf das Paarungsverhalten und verursachte keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei männlichen oder weiblichen Ratten.

14. Klinische Studien

Zwei doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Parallelgruppenstudien (Studie 1 und Studie 2), in denen 306 Patienten randomisiert und dosiert wurden, wurden an Mukoviszidose-Patienten durchgeführt P. aeruginosa. Die Osmolalität der in diesen Studien verwendeten Arzneimittelformulierung unterschied sich von der des zu vermarktenden Produkts. Um sich auf die in den placebokontrollierten Studien nachgewiesene Wirksamkeit und Sicherheit zu verlassen, wurde eine zusätzliche Studie als Überbrückung für das auf den Markt kommende Medikament durchgeführt. In der Brückenstudie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer aerosolisierten Tobramycin-Inhalationslösung mit einer Osmolalität ähnlich der von BETHKIS über eine 4-wöchige Behandlung bei 324 Patienten mit Mukoviszidose untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Tobramycin-Inhalationslösung in dieser Studie eine ähnliche Wirksamkeit wie in den placebokontrollierten Studien aufwies.

Die Kompressoren in den placebokontrollierten Studien und der Überbrückungsstudie unterschieden sich vom PARI VIOS-Kompressor, der mit BETHKIS verwendet werden sollte. In-vitro-Kaskaden-Impaktionsstudien zeigten, dass die verschiedenen in den klinischen Studien verwendeten Kompressoren äquivalente Dosen und alveolengängige Fraktionen der zu vermarktenden BETHKIS und TOBI mit dem vermarkteten Kompressor (PARI VIOS) lieferten, wenn sie mit demselben Vernebler (PARI LC Plus Mehrweg) verwendet wurden Vernebler).

Alle an beiden Wirksamkeitsstudien teilnehmenden Probanden hatten einen FEV-Ausgangswert1 % vorhergesagt ≥ 40 % und ≤ 80 % (mittlerer Ausgangs-FEV).1 von 60 % des vorhergesagten Normalwerts) und infiziert mit P. aeruginosa. Probanden, die jünger als 6 Jahre waren oder einen Ausgangs-Kreatininwert von ≥ 1,5 mg/dl hatten oder hatten Burkholderia cepacia Aus Sputum isolierte Proben wurden ausgeschlossen. Insgesamt 190 Patienten, 29 in Studie 1 und 161 in Studie 2, erhielten ambulant eine BETHKIS-Therapie. Davon waren 55 % Männer und 45 % Frauen. Zweiundachtzig (43,2 %) Patienten waren zwischen 6 und 12 Jahren alt, 54 (28,4 %) Patienten waren zwischen 13 und 17 Jahre alt und die restlichen 54 (28,4 %) Patienten waren älter als 17 Jahre. Von den Patienten, die BETHKIS erhielten, hatten nur 89,7 % der Patienten in Studie 1 mindestens eine Begleitmedikation, während alle Patienten in Studie 2 auch mindestens eine Begleitmedikation erhielten. Zu diesen Begleitmedikamenten gehören Mukolytika, steroidale und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Bronchodilatatoren, rehabilitative Physiotherapien und gegebenenfalls Antibiotika bei anderen bakteriellen Infektionen P. aeruginosa.

Studie 1

Bei Studie 1 handelte es sich um eine doppelblinde Einzelzyklusstudie, bei der 59 Patienten randomisiert entweder BETHKIS (n=29) oder Placebo (n=30) für einen Behandlungszyklus (28 Tage Behandlung, gefolgt von 28 Tagen Behandlungspause) erhielten. Alle Patienten waren ≤ 30 Jahre alt (Durchschnittsalter 12,6 Jahre) und 46 % waren Frauen. Alle randomisierten Patienten wurden in die Primäranalyse einbezogen, mit Ausnahme eines Patienten, bei dem Basisinformationen fehlten.

BETHKIS verbesserte die Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo signifikant, gemessen an der absoluten Veränderung des FEV11 % vorhergesagt vom Ausgangswert bis zum Ende der Dosierung von Zyklus 1 in der primären Analysepopulation. Die Behandlung mit BETHKIS und Placebo führte zu einem absoluten Anstieg des FEV1 % vorhergesagt von 16 % bzw. 5 % (LS-Mittelwertdifferenz = 11 %; 95 %-KI: 3, 19; p = 0,003). Diese Analyse ist an die Kovariate des Basis-FEV angepasst1 % vorhergesagt, unter Verwendung mehrfacher Imputation für fehlende Daten. Abbildung 1 zeigt die durchschnittliche Änderung des FEV1 % prognostiziert über acht Wochen.

Studie 2

Studie 2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 3 Zyklen. Insgesamt 247 geeignete Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten drei Zyklen BETHKIS (n=161) oder Placebo (n=86). Wie in Studie 1 umfasste jeder Zyklus 28 Behandlungstage, gefolgt von 28 Behandlungstagen. Alle Patienten waren ≤ 46 Jahre alt (Durchschnittsalter 14,8 Jahre) und 44,9 % waren Frauen. In dieser Studie wurden zwei randomisierte Patienten in der Placebogruppe nicht in die primäre Wirksamkeitsanalyse einbezogen; Einer widerrief seine Einwilligung, ohne irgendwelche Studienmedikamente einzunehmen, und der andere widerrief seine Einwilligung aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung.

BETHKIS verbesserte die Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo signifikant, gemessen an der absoluten Veränderung des FEV11 % prognostiziert vom Ausgangswert bis zum Ende des „AN“-Zeitraums von Zyklus 3. Die Behandlung mit BETHKIS und Placebo führte zu einem absoluten Anstieg des FEV1 % vorhergesagt von 7 % bzw. 1 % (LS-Mittelwertdifferenz = 6 %; 95 %-KI: 3, 10; p < 0,001). Diese Analyse ist an die Kovariate des Basis-FEV angepasst1 % vorhergesagt, unter Verwendung mehrfacher Imputation für fehlende Daten. Abbildung 1 zeigt die durchschnittliche Änderung des FEV1 % prognostiziert über 24 Wochen aus Studie 2.

Abbildung 1: FEV1 % des vorhergesagten Normalwerts – Absolute Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasster Mittelwert) – ITT-Population

In Studie 2 mussten 9,9 % der mit BETHKIS behandelten Patienten und 24,7 % der Patienten, die Placebo erhielten, aufgrund der Krankheit ungeplante Krankenhausaufenthalte einhalten.

Auch in Studie 2 erhielten 6,2 % der mit BETHKIS behandelten Patienten und 16,5 % der Placebo-Patienten parenterales Tobramycin.

15. Referenzen

1. Neu HC. Tobramycin: ein Überblick. [Review]. J Infect Dis. 1976; Ergänzung 134:S3-19.
2. Weber A, Smith A, Williams-Warren J, et al. Abgabe von Tobramycin durch einen Vernebler an die unteren Atemwege. Pädiatries Pulmonol. 1994; 17(5):331-9.
3. Methoden des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) zur Verdünnung antimikrobieller Empfindlichkeitstests für Bakterien, die aerob wachsen: Anerkannter Standard -9Th Auflage. CLSI-Dokument M07-A9. CLSI 940 West Valley Rd. Suite 1400, Wayne PA 19087-1898. 2012
4. CLSI-Leistungsstandards für antimikrobielle Empfindlichkeitstests: 22nd Informationsergänzung CLSI-Dokument M100-S22. CLSI 2012.
5. CLSI-Leistungsstandards für antimikrobielle Scheibenempfindlichkeitstests: Zugelassener Standard -11Th Hrsg. CLSI-Dokument M02-A11. CLSI 2012.
6. PARI Vios Aerosol-Verabreichungssystem mit LC Plus-Vernebler: Gebrauchsanweisung. PARI Respiratory Equipment, Inc. 2010; 310D0028 Rev A 6-10.

16. Wie wird die Bethkis-Inhalationslösung geliefert?

16.1 Wie geliefert

BETHKIS 300 mg/4 ml wird als sterile, klare, farblose bis blassgelbe, pyrogenfreie, wässrige Lösung geliefert und ist wie folgt erhältlich:

• NDC 10122-820-56: 4-ml-Einmalampulle (Karton mit 14 Folienbeuteln mit jeweils vier Ampullen)
• NDC 10122-820-28: 4-ml-Einmalampulle (Karton mit 7 Folienbeuteln mit jeweils vier Ampullen)

16.2 Lagerung und Handhabung

BETHKIS sollte gekühlt bei 2 °C – 8 °C (36 °F – 46 °F) gelagert werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank oder wenn keine Kühlung verfügbar ist, können BETHKIS-Beutel (geöffnet oder ungeöffnet) bei Raumtemperatur gelagert werden [up to 25°C (77°F)] für bis zu 28 Tage. BETHKIS sollte nicht über das auf der Ampulle aufgedruckte Verfallsdatum hinaus verwendet werden, wenn es im Kühlschrank bei 2 °C – 8 °C (36 °F – 46 °F) gelagert wird, bzw. länger als 28 Tage, wenn es bei Raumtemperatur gelagert wird [up to 25°C (77°F)].

BETHKIS-Ampullen sollten keinem intensiven Licht ausgesetzt werden. BETHKIS ist lichtempfindlich; Ungeöffnete Ampullen sollten in den Folienbeutel zurückgelegt werden. Die Lösung in der Ampulle ist farblos bis blassgelb, kann jedoch mit der Zeit dunkler werden, wenn sie nicht im Kühlschrank aufbewahrt wird. Allerdings bedeutet die Farbveränderung keine Qualitätsveränderung des Produkts, solange es unter den empfohlenen Lagerbedingungen gelagert wird.

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen und Gebrauchsanweisung) zu lesen.

Informationen für Patienten

Es liegen nur begrenzte Informationen zur langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit von BETHKIS vor. Es liegen keine Informationen zu Patienten mit schwerer Mukoviszidose (FEV) vor1 < 40 % vorhergesagt).

Patienten sollten angewiesen werden, eine vollständige 28-tägige Behandlung mit BETHKIS durchzuführen, auch wenn es ihnen besser geht. Nach 28 Tagen Therapie sollten die Patienten die BETHKIS-Therapie für die nächsten 28 Tage unterbrechen und dann die Therapie für die nächsten 28 Tage im Zyklus und 28 Tage im Zyklus wieder aufnehmen.

Bei Patienten, die mehrere verschiedene Inhalationsmedikamente einnehmen und/oder eine Brustphysiotherapie durchführen, informieren Sie den Patienten über die Reihenfolge, in der er die Therapien einnehmen soll. Es wird empfohlen, BETHKIS zuletzt einzunehmen.

BETHKIS ist mit dem wiederverwendbaren Vernebler PARI LC PLUS und dem Luftkompressor PARI VIOS zu verwenden. Beachten Sie die Anweisungen des Herstellers zur Pflege und Verwendung des Verneblers und Kompressors.

17.1 Ototoxizität

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei mit Tobramycin behandelten Patienten über Ototoxizität, gemessen an Beschwerden über Hörverlust oder Tinnitus, berichtet wurde. Ärzte sollten zu Studienbeginn ein Audiogramm in Betracht ziehen, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hörstörungen.

Wenn ein Patient während der BETHKIS-Therapie über Tinnitus oder Hörverlust berichtet, sollte der Arzt diesen Patienten zur audiologischen Untersuchung überweisen.

Patienten sollten daran erinnert werden, dass sich eine vestibuläre Toxizität in Form von Schwindel, Ataxie oder Schwindelgefühlen äußern kann.

17.2 Bronchospasmus

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei der Inhalation von Tobramycin Bronchospasmen auftreten können.

17.3 Mit Aminoglykosiden verbundene Risiken

Informieren Sie die Patienten über Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Aminoglykosiden wie Nephrotoxizität und neuromuskuläre Störungen.

17.4 Labortests

Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit, während der Behandlung mit BETHKIS das Gehör, die Serumkonzentrationen von Tobramycin oder die Nierenfunktion bei Bedarf zu überwachen.

17.5 Embryo-fetale Toxizität

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Aminoglykoside bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen können. Raten Sie ihnen, ihren Arzt zu informieren, wenn sie schwanger sind, schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen.

17.6 Verwaltung

Patienten sollten darüber informiert werden, was zu tun ist, falls sie eine Dosis BETHKIS vergessen haben:

• Falls eine Dosis BETHKIS vergessen wird und bis zur nächsten Dosis noch mindestens 6 Stunden vergehen, sollten die Patienten angewiesen werden, die verschriebene Dosis BETHKIS so schnell wie möglich einzunehmen. Andernfalls sollte die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte zum gewohnten Dosierungsschema zurückkehren.
• Den Patienten sollte empfohlen werden, sich bei Fragen an ihren Arzt zu wenden.

17.7 Lagerungshinweise

Sie sollten BETHKIS-Ampullen im Kühlschrank aufbewahren (36–46 °F oder 2–8 °C). Wenn Sie jedoch keinen Kühlschrank zur Verfügung haben (z. B. für den Transport Ihres BETHKIS), können Sie die Folienbeutel (geöffnet oder ungeöffnet) bis zu 28 Tage lang bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahren.

BETHKIS ist lichtempfindlich; Ungeöffnete Ampullen sollten in den Folienbeutel zurückgelegt werden. Setzen Sie BETHKIS-Ampullen keinem intensiven Licht aus. Ungekühltes BETHKIS, das normalerweise farblos bis blassgelb ist, kann mit der Zeit dunkler werden; Die Farbveränderung weist jedoch nicht auf eine Qualitätsveränderung des Produktes hin.

Sie sollten BETHKIS nicht verwenden, wenn die Lösung trüb ist, sich Partikel in der Lösung befinden oder wenn sie länger als 28 Tage bei Raumtemperatur gelagert wurde. Sie sollten BETHKIS nicht nach Ablauf des auf der Ampulle aufgedruckten Verfallsdatums verwenden.

Vernebler und Kompressoren: 1-800-327-8632

BETHKIS: 1-888-661-9260

US-Patent 6.987.094.

Hergestellt für Chiesi USA, Inc.

von Woodstock Sterile Solutions, Inc.

Woodstock, Illinois 60098

© Chiesi USA, Inc. 2023

Gedruckt in den USA

CTB-004-1022-07-SPL

Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung

Informationen zum Patienten

BETHKIS®

(BETH-Kuss)

(Tobramycin-Inhalationslösung) zur oralen Inhalation

Was ist BETHKIS?

BETHKIS ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung von Menschen mit Mukoviszidose, die an einer sogenannten bakteriellen Infektion leiden Pseudomonas aeruginosa. BETHKIS enthält ein antibakterielles Arzneimittel namens Tobramycin (ein Aminoglykosid).

Es ist nicht bekannt, ob BETHKIS sicher und wirksam ist:

• bei Kindern unter 6 Jahren
• bei Menschen, die ein verringertes Lungenvolumen oder ein forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV) haben1) weniger als 40 % oder mehr als 80 % vorhergesagt
• bei Menschen, die mit einem Bakterium besiedelt sind Burkholderia cepacian

Nehmen Sie BETHKIS nicht ein wenn Sie allergisch gegen Tobramycin, einen der Inhaltsstoffe von BETHKIS oder andere antibakterielle Aminoglykoside sind.

Eine vollständige Liste der Inhaltsstoffe von BETHKIS finden Sie am Ende dieser Patienteninformation.

Bevor Sie BETHKIS einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:

• Sie haben oder hatten Hörprobleme (einschließlich Geräusche in Ihren Ohren wie Klingeln oder Zischen), einen Hörverlust oder Ihre Mutter hatte nach der Einnahme eines Aminoglykosids Hörprobleme.
• Ihnen wurde mitgeteilt, dass Sie bestimmte Genvarianten (eine Veränderung des Gens) haben, die mit von Ihrer Mutter vererbten Hörstörungen zusammenhängen.
• Schwindelgefühle haben
• Nierenprobleme haben oder hatten
• Probleme mit Muskelschwäche wie Myasthenia gravis oder Parkinson-Krankheit haben oder hatten
• Atembeschwerden wie pfeifende Atmung, Husten oder Engegefühl in der Brust haben oder hatten
• schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. BETHKIS gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die Ihrem ungeborenen Kind schaden können und bei Babys bei der Geburt zu völliger Taubheit führen können. Die Taubheit betrifft beide Ohren und kann nicht geändert werden.
• stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob BETHKIS in die Muttermilch übergeht. Tobramycin, das Arzneimittel in BETHKIS, kann bei Ihrem gestillten Baby die folgenden Symptome hervorrufen:
  • weicher oder blutiger Stuhl
  • Hefepilzinfektion im Mund- oder Rachenraum (Soor)
  • Windeldermatitis

Rufen Sie den Arzt Ihres Babys an, wenn Ihr gestilltes Baby eines dieser Probleme hat. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie Ihr Baby während der Behandlung mit BETHKIS am besten ernähren können.

• während der Einnahme von BETHKIS eine Aminoglykosid-Therapie durch Injektion oder über eine Vene (intravenös) erhalten. Ihr Tobramycin-Blutspiegel wird überprüft.

Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen. einschließlich verschreibungspflichtiger Medikamente, rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel.

Wie soll ich BETHKIS einnehmen?

• Sehen Sie sich die Schritt-für-Schritt-Gebrauchsanweisung an Am Ende dieser Patienteninformation erfahren Sie, wie Sie BETHKIS richtig einnehmen.
• Nehmen Sie BETHKIS genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Nicht Ändern Sie Ihre Dosis oder beenden Sie die Einnahme von BETHKIS, es sei denn, Ihr Arzt fordert Sie dazu auf.
• Die übliche BETHKIS-Dosis für Erwachsene und Kinder über 6 Jahre beträgt:
  • 1 Einwegampulle BETHKIS, inhaliert 2-mal täglich mit Ihrem tragbaren wiederverwendbaren PARI LC PLUS-Vernebler und einem PARI Vios-Luftkompressor.

• Die einzelnen Dosen BETHKIS sollten im Abstand von möglichst 12 Stunden eingenommen werden.
• Sie sollten Ihre BETHKIS-Dosis nicht im Abstand von weniger als 6 Stunden einnehmen.
• BETHKIS wird als Atembehandlung (Inhalation) mit einem tragbaren wiederverwendbaren PARI LC-Vernebler mit einem PARI Vios-Luftkompressor durchgeführt. Nicht Verwenden Sie für Ihre BETHKIS-Behandlung einen anderen Vernebler.
• Mischen oder verdünnen Sie BETHKIS nicht mit Dornase alfa oder anderen Arzneimitteln in Ihrem Verneblersystem.
• Jede BETHKIS-Behandlung sollte etwa 15 Minuten dauern.
• BETHKIS sollte inhaliert werden, während Sie aufrecht sitzen oder stehen und normal durch das Mundstück des Verneblers atmen. Nasenklammern können Ihnen dabei helfen, durch den Mund zu atmen.
• Wenn Sie die Einnahme von BETHKIS vergessen haben und bis zur nächsten Dosis noch mindestens 6 Stunden vergehen, nehmen Sie Ihre Dosis so schnell wie möglich ein. Warten Sie andernfalls auf Ihre nächste Dosis. Verdoppeln Sie nicht die Dosis, um die vergessene Dosis auszugleichen.
• Nachdem Sie BETHKIS 28 Tage lang eingenommen haben, sollten Sie die Einnahme abbrechen und 28 Tage warten. Nachdem Sie die Einnahme von BETHKIS 28 Tage lang abgebrochen haben, sollten Sie erneut mit der Einnahme von BETHKIS für 28 Tage beginnen. Absolvieren Sie den gesamten 28-Tage-Kurs, auch wenn Sie sich besser fühlen. Es ist wichtig, dass Sie den 28-Tage-Ein-/28-Tage-Aus-Zyklus einhalten.

Wenn Sie mehrere andere Arzneimittel oder Behandlungen zur Behandlung Ihrer Mukoviszidose einnehmen, sollten Sie Ihre Arzneimittel oder andere Behandlungen vor der Inhalation von BETHKIS einnehmen oder wie von Ihrem Arzt verordnet.

Die Einnahme von BETHKIS zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben.

Wenn Sie BETHKIS einnehmen, sollten Sie mit Ihrem Arzt besprechen, ob Sie Folgendes einnehmen sollten:

• andere Arzneimittel, die Ihr Nervensystem, Ihre Nieren oder Ihr Gehör schädigen können
• „Wasserpillen“ (Diuretika) wie Ethacrynsäure, Furosemid oder intravenöses Mannitol
• Harnstoff

Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker nach einer Liste dieser Arzneimittel.

Informieren Sie sich über die Medikamente, die Sie einnehmen. Führen Sie eine Liste davon und zeigen Sie diese Ihrem Arzt und Apotheker, wenn Sie ein neues Arzneimittel erhalten.

• Wenn Sie zu viel BETHKIS eingenommen haben, rufen Sie sofort Ihren Arzt an oder gehen Sie zur nächsten Notaufnahme des Krankenhauses.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von BETHKIS?

BETHKIS kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:

• Hörverlust oder Ohrensausen (Ototoxizität). Einige Menschen, die mit Tobramycin, dem Arzneimittel in BETHKIS, behandelt wurden, hatten Hörverlust oder Ohrensausen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie einen Hörverlust haben oder Geräusche in Ihren Ohren hören (z. B. Klingeln oder Zischen) oder wenn Sie Schwindelgefühle, Schwindelgefühle oder Gleichgewichtsschwierigkeiten entwickeln.
• Verschlimmerung von Nierenproblemen (Nephrotoxizität). Ihr Arzt wird möglicherweise einen Blut- und Urintest durchführen, um die Funktion Ihrer Nieren zu überprüfen, während Sie BETHKIS einnehmen.
• Verschlechterung der Muskelschwäche (neuromuskuläre Störung). BETHKIS kann bei Menschen, die bereits Probleme mit Muskelschwäche haben (Myasthenia gravis oder Parkinson-Krankheit), zu einer Verschlechterung der Muskelschwäche führen.
• schwere Atemprobleme (Bronchospasmus). Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen während der Einnahme von BETHKIS eines dieser Symptome eines Bronchospasmus auftritt:
  • Kurzatmigkeit mit pfeifender Atmung
  • Husten und Engegefühl in der Brust

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von BETHKIS gehören:

• Verschlechterung von Lungenproblemen oder Mukoviszidose
• lautes Atmen (Rales)
• abnormale Aktivität der roten Blutkörperchen
• Veränderungen in Ihrer Stimme (Heiserkeit)

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von BETHKIS.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von BETHKIS.

Manchmal werden Arzneimittel zu anderen als den in der Packungsbeilage aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie BETHKIS nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie BETHKIS nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um weitere Informationen zu BETHKIS bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.

Was sind die Zutaten in BETHKIS?

Wirkstoff: Tobramycin

Inaktive Zutaten: Natriumchlorid, Schwefelsäure in Wasser für Injektionszwecke und Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Was ist Psuedomonas aeriguinosa?

Es handelt sich um ein sehr verbreitetes Bakterium, das irgendwann im Laufe seines Lebens die Lunge fast aller Menschen mit Mukoviszidose infiziert. Manche Menschen bekommen diese Infektion erst später in ihrem Leben, während andere sie sehr jung bekommen. Es ist eines der schädlichsten Bakterien für Menschen mit Mukoviszidose. Wenn die Infektion nicht richtig behandelt wird, schädigt sie weiterhin Ihre Lunge und führt zu weiteren Atemproblemen.

Weitere Informationen finden Sie unter www.bethkis.com oder telefonisch unter 1-888-661-9260.

Diese Patienteninformation wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. 2/2023

Gebrauchsanweisung

BETHKIS®

(BETH-Kuss)

(Tobramycin-Inhalationslösung)

Befolgen Sie die nachstehenden Anweisungen zur Einnahme von BETHKIS. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

BETHKIS ist als 28-Tage-Vorrat mit 56 Ampullen inklusive 14 Folienbeuteln und als 14-Tage-Vorrat mit 28 Ampullen inklusive 7 Folienbeuteln erhältlich. Jeder Folienbeutel enthält 4 BETHKIS-Ampullen.

Vorräte, die Sie für die Einnahme von BETHKIS benötigen (siehe Abbildung A):

• 1 Ampulle BETHKIS
• PARI LC PLUS wiederverwendbarer Vernebler
• PARI Vios Kompressor
• Schlauch zur Verbindung von Vernebler und Kompressor
• saubere Papier- oder Stoffhandtücher
• Nasenklammern (optional)

(Abbildung A)

BETHKIS wird nur in einem wiederverwendbaren PARI LC PLUS-Vernebler verwendet, der an einen PARI LC PLUS Vios-Luftkompressor angeschlossen ist. Stellen Sie sicher, dass Sie wissen, wie Sie Ihr Verneblergerät verwenden, bevor Sie es zum Einatmen von BETHKIS verwenden.

Nicht Mischen Sie BETHKIS mit anderen Arzneimitteln in Ihrem Vernebler.

BETHKIS wird in einem versiegelten Folienbeutel geliefert. Öffnen Sie einen versiegelten Beutel erst, wenn Sie bereit sind, eine Dosis BETHKIS zu verwenden. Nach dem Öffnen des Beutels sollten unbenutzte gebrauchsfertige Ampullen wieder in den Beutel zurückgelegt und darin aufbewahrt werden.

Fertig werden:

• Legen Sie die obere und untere Baugruppe (Verneblerbecher), die Inspirationsventilkappe, das Mundstück mit Ventil und den Schlauch Ihres wiederverwendbaren PARI LC PLUS-Verneblers auf eine saubere und trockene Oberfläche.
• Waschen Sie ihre Hände mit Seife und Wasser.

So bereiten Sie Ihre BETHKIS-Dosis vor:

Schritt 1: Folienbeutel öffnen. (Siehe Abbildung B)

(Abbildung B)

Schritt 2: Trennen Sie eine Ampulle durch vorsichtiges Auseinanderziehen an den unteren Laschen (siehe Abbildung C) und verwenden Sie sie sofort.

(Abbildung C)

Schritt 3: Halten Sie die untere Lasche der BETHKIS-Ampulle mit einer Hand fest (siehe Abbildung D). Halten Sie mit der anderen Hand den oberen Teil der Ampulle fest und drehen Sie den oberen Teil der Ampulle ab (siehe Abbildung D).

• Drücken Sie die Ampulle nicht zusammen, bis Sie bereit sind, das gesamte Arzneimittel in den Verneblerbecher zu drücken.

(Abbildung D)

Schritt 4: Halten Sie den Verneblerbecher und drehen Sie die Oberseite des Verneblerbechers gegen den Uhrzeigersinn ab (siehe Abbildung E). Legen Sie die Oberseite auf eine saubere, trockene Oberfläche.

(Abbildung E)

Schritt 5: Drücken Sie das gesamte Arzneimittel aus der Ampulle in den Verneblerbecher (siehe Abbildung F).

(Abbildung F)

Schritt 6: Richten Sie den Halbkreis am Oberteil des Verneblerbechers mit dem Auslass des Verneblerbechers aus und drehen Sie den Oberteil des Verneblerbechers im Uhrzeigersinn, bis er fest sitzt. (Siehe Abbildung G).

(Abbildung G)

Schritt 7: Schieben Sie das Mundstück direkt auf den Auslass des Verneblerbechers (siehe Abbildung H).

(Abbildung H)

Schritt 8: Drücken Sie die Inspirationsventilkappe fest gerade nach unten auf die Oberseite des Verneblerbechers (siehe Abbildung I). Die Inspirationsventilkappe sollte fest sitzen.

(Abbildung I)

Schritt 9: Schließen Sie ein Ende des Schlauchs an den Luftauslass des Kompressors an. Der Schlauch sollte fest sitzen (siehe Abbildung J).

(Abbildung J)

Schritt 10: Stecken Sie den Stecker Ihres Kompressors in eine Steckdose (siehe Abbildung K).

(Abbildung K)

Schritt 11: Halten Sie den Verneblerbecher aufrecht und drücken Sie das freie Ende des Schlauchs fest gerade nach oben auf den Lufteinlass an der Unterseite des Verneblerbechers (siehe Abbildung L). Stellen Sie sicher, dass der Verneblerbecher aufrecht steht.

(Abbildung L)

Geben Sie Ihre BETHKIS-Dosis:

Schritt 12: Schalten Sie den Kompressor ein (Abbildung M) und überprüfen Sie das Mundstück. Aus dem Mundstück sollte ein gleichmäßiger Nebel austreten (Abbildung N).

• Wenn Sie keinen gleichmäßigen Nebel aus dem Mundstück sehen, überprüfen Sie alle Schlauchverbindungen und stellen Sie sicher, dass der Kompressor ordnungsgemäß funktioniert.

(Abbildung M)

(Abbildung N)

Schritt 13: Sitzen oder stehen Sie in einer bequemen, aufrechten Position, die Ihnen eine normale Atmung ermöglicht. Platzieren Sie das Mundstück zwischen Ihren Zähnen und auf Ihrer Zunge und atmen Sie normal nur durch den Mund (siehe Abbildung O).

• Nasenklammern helfen Ihnen möglicherweise dabei, nur durch den Mund und nicht durch die Nase zu atmen.

(Abbildung O)

Schritt 14: Atmen Sie Ihre BETHKIS-Dosis mindestens 15 Minuten lang weiter ein. Sie wissen, dass Sie Ihre volle Arzneimitteldosis erhalten haben, wenn Sie mindestens 1 Minute lang ein „Spuckgeräusch“ aus dem Mundstück hören und der Verneblerbecher leer ist.

Nach Ihrer BETHKIS-Dosis:

Schritt 15: Reinigen und desinfizieren Sie Ihren Vernebler (siehe Herstelleranweisungen).

Pflege und Nutzung Ihres PARI Vios® Kompressor

Befolgen Sie die Anweisungen des Herstellers zur Pflege und Verwendung Ihres Kompressors.

Wie soll ich BETHKIS aufbewahren?

• Bewahren Sie BETHKIS im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C auf, bis es benötigt wird.
• Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank oder wenn keine Kühlung verfügbar ist, können BETHKIS-Folienbeutel (geöffnet oder ungeöffnet) bei Raumtemperatur gelagert werden bis zu Bis zu 28 Tage bei 25 °C.
• Wenn BETHKIS nicht im Kühlschrank, sondern bei Raumtemperatur bis zu 25 °C gelagert wird, kann es dunkel werden. Wenn BETHKIS dunkel wird, ändert das nichts an der Funktionsweise von BETHKIS. BETHKIS kann weiterhin verwendet werden, solange es bei Raumtemperatur gelagert wird bis zu 25 °C.
• Verwenden Sie BETHKIS nicht nach dem auf der Ampulle aufgedruckten Verfallsdatum.
• Bewahren Sie BETHKIS-Ampullen im Folienbeutel und vor Licht geschützt auf.
• Geben Sie die ungeöffneten Ampullen zurück in den Folienbeutel
• Bewahren Sie BETHKIS und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.

Diese Patienteninformation und Gebrauchsanweisung wurden von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt

Hergestellt für Chiesi USA, Inc.

von Woodstock Sterile Solutions, Inc.

Woodstock, Illinois 60098

Alle hier erwähnten Marken sind Eigentum ihrer künftigen Inhaber.

Ausgestellt: 2/2023

CTB-006-1022-06-SPL

VERPACKUNG/ETIKETT HAUPTANZEIGEFELD – 14 Tage

NDC 10122-820-28

Bethkis®

(Tobramycin-Inhalationslösung)

300 mg/4 ml

Nur zur oralen Inhalation mit einem Vernebler

Nur zum einmaligen Gebrauch, jede Ampulle nach einmaligem Gebrauch entsorgen

Inhalt: Jede Einwegampulle enthält 4 ml Lösung
300 mg Tobramycin und 18 mg Natriumchlorid in Wasser für Injektionszwecke.
Übliche Dosis: Einzelheiten finden Sie in der Packungsbeilage.

Nur Rx

Lagerung: Im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C (36 °F bis 46 °F) lagern.

Bethkis® ist lichtempfindlich;

Ungeöffnete Ampullen sollten in den Folienbeutel zurückgelegt werden.

Jeder Karton enthält 28 Einwegampullen (Vorrat für 14 Tage).

VERPACKUNG/ETIKETT HAUPTANZEIGEFELD – Kartonetikett

NDC 10122-820-56

Bethkis®

(Tobramycin-Inhalationslösung)

300 mg/4 ml

Nur zur oralen Inhalation mit einem Vernebler

Nur zum einmaligen Gebrauch, jede Ampulle nach einmaligem Gebrauch entsorgen

Inhalt: Jede Einwegampulle enthält 4 ml Lösung
300 mg Tobramycin und 18 mg Natriumchlorid in Wasser für Injektionszwecke.
Übliche Dosis: Einzelheiten finden Sie in der Packungsbeilage.

Nur Rx

Lagerung: Im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C (36 °F bis 46 °F) lagern.

Bethkis® ist lichtempfindlich;

Ungeöffnete Ampullen sollten in den Folienbeutel zurückgelegt werden.

Jeder Karton enthält 56 Einwegampullen (Vorrat für 28 Tage).

Hauptanzeigefeld für Verpackung/Etikett – Beuteletikett

Bethkis Folienbeutel

NDC 10122-820-04

Bethkis®

Tobramycin-Inhalationslösung

300 mg/4 ml Ampulle

Nur zur oralen Inhalation mit einem Vernebler

Nur zur einmaligen Verwendung. Entsorgen Sie jede Ampulle nach einmaligem Gebrauch.

Jeder Folienbeutel enthält 4 Ampullen.

Lagerung: Im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C (36 °F bis 46 °F) lagern. Vor intensivem Licht schützen.

Bethkis® ist lichtempfindlich; Ungeöffnete Ampullen sollten in den Folienbeutel zurückgelegt werden.

Inhalt: Jede Einwegampulle liefert 4 ml
Lösung mit 300 mg Tobramycin
und 18 mg Natriumchlorid in Wasser für Injektionszwecke.

Übliche Dosis: Einzelheiten finden Sie in der Packungsbeilage.

Enthält keine Konservierungsstoffe

Nur Rx

VERPACKUNG/ETIKETT HAUPTANZEIGEFELD – Ampullenetikett

Bethkis® 300 mg/4 ml

Tobramycin-Inhalationslösung

BETHKIS Tobramycin-Lösung

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:10122-820 Verwaltungsweg ATEMWEGE (INHALATION)

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke TOBRAMYCIN (UNII: VZ8RRZ51VK) (TOBRAMYCIN – UNII: VZ8RRZ51VK) TOBRAMYCIN 300 mg in 4 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke NATRIUMCHLORID (UNII: 451W47IQ8X) SCHWEFELSÄURE (UNII: O40UQP6WCF) WASSER (UNII: 059QF0KO0R) NATRIUMHYDROXID (UNII: 55X04QC32I)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:10122-820-56 14 in 1 KARTON 15.04.2013 1 4-in-1-Beutel 1 4 ml in 1 AMPULE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 2 NDC:10122-820-28 7 in 1 KARTON 15.04.2013 2 4-in-1-Beutel 2 4 ml in 1 AMPULE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 3 NDC:10122-820-04 4-in-1-Beutel 15.04.2013 3 4 ml in 1 AMPULE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings NDA NDA201820 15.04.2013

Etikettierer – Chiesi USA, Inc. (088084228)

Registrant – Chiesi USA, Inc. (088084228)

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