Clofarabin-Injektion

Verschreibungsinformationen zur Clofarabin-Injektion

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Verweise
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von Clofarabin erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für Clofarabin an.

Clofarabin-Injektion zur intravenösen Anwendung

Erste US-Zulassung: 2004

Indikationen und Anwendung für die Clofarabin-Injektion

Clofarabin ist ein Nukleosid-Stoffwechselhemmer, der für die Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 21 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie nach mindestens zwei vorherigen Therapien indiziert ist. Diese Angabe basiert auf der Rücklaufquote. Es gibt keine Studien, die eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome oder eine Verlängerung der Überlebensrate durch Clofarabin belegen. ( 1)

Dosierung und Verabreichung der Clofarabin-Injektion

• Verabreichen Sie die empfohlene pädiatrische Dosis von 52 mg/m

  2als intravenöse Infusion über 2 Stunden täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen eines 28-Tage-Zyklus. Wiederholen Sie die Zyklen alle 2–6 Wochen. ( 2.1)

• Sorgen Sie während der 5 Tage der Clofarabin-Verabreichung für unterstützende Maßnahmen wie intravenöse Infusionsflüssigkeiten, antihyperurikämische Behandlung und Alkalisierung des Urins, um das Risiko einer Tumorlyse und anderer Nebenwirkungen zu verringern. ( 2.1)
• Unterbrechen Sie die Einnahme von Clofarabin, wenn sich während der 5 Tage der Verabreichung eine Hypotonie entwickelt. ( 2.1)
• Reduzieren Sie die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. ( 2.2)
• Aufgrund der Toxizität Dosisanpassung vornehmen. ( 2.4)

Darreichungsformen und Stärken

• Injektion: Einzeldosis-Durchstechflasche mit 20 mg/20 ml (1 mg/ml). ( 3)

Kontraindikationen

• Keiner. ( 4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Myelosuppression: Kann schwerwiegend und langanhaltend sein. Überwachen Sie während der Clofarabin-Therapie das große Blutbild und die Thrombozytenzahl. ( 5.1)
• Blutung: Schwere und tödliche Hirn-, Magen-Darm- und Lungenblutung. Überwachen Sie die Blutplättchen- und Gerinnungsparameter und behandeln Sie sie entsprechend. ( 5.2)
• Infektionen: Schwere und tödliche Sepsis als Folge einer Knochenmarkssuppression. Achten Sie auf Anzeichen und Symptome einer Infektion. Setzen Sie Clofarabin ab und behandeln Sie es umgehend. ( 5.3)
• Tumorlyse-Syndrom: Vorhersehen, auf Anzeichen und Symptome achten und umgehend behandeln. ( 5.4)
• Systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) oder Capillary-Leak-Syndrom: Auf Clofarabin achten und bei Verdacht sofort absetzen. ( 5.5)
• Venöse Verschlusskrankheit der Leber: Auf Clofarabin achten und bei Verdacht die Einnahme von Clofarabin absetzen. ( 5.6)
• Hepatotoxizität: Schwere und tödliche Hepatotoxizität. Überwachen Sie die Leberfunktion auf Anzeichen und Symptome von Hepatitis und Leberversagen. Bei Leberenzym- und/oder Bilirubin-Erhöhungen Grad 3 oder höher ist Clofarabin sofort abzusetzen. ( 5.7)
• Nierentoxizität: Erhöhtes Kreatinin und akutes Nierenversagen; Überwachen Sie die Nierenfunktion und unterbrechen oder beenden Sie die Einnahme von Clofarabin. ( 5.8)
• Enterokolitis: Schwere und tödliche Enterokolitis, die innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung und bei Kombinationschemotherapie häufiger auftritt. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Enterokolitis und behandeln Sie sie umgehend. ( 5.9)
• Hautreaktionen: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), einschließlich tödlicher Fälle. Bei exfoliativem oder bullösem Ausschlag oder bei Verdacht auf SJS oder TEN absetzen. ( 5.10)
• Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. ( 5.11)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %): Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, fieberhafte Neutropenie, Juckreiz, Kopfschmerzen, Bakteriämie, Fieber, Hautausschlag, Tachykardie, Bauchschmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit, Anorexie, Schmerzen in den Extremitäten, Hypotonie, Nasenbluten und Petechien . ( 6)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an sanofi-aventis US LLC unter 1-800-633-1610 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Verwendung in bestimmten Populationen

• Stillzeit: Vom Stillen wird abgeraten. ( 8.2)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 12/2019

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Anwendung der Clofarabin-Injektion

Clofarabin ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 21 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie nach mindestens zwei vorherigen Therapien indiziert. Diese Angabe basiert auf der Rücklaufquote. Es gibt keine Studien, die eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome oder eine Verlängerung der Überlebensrate durch Clofarabin belegen.

2. Dosierung und Verabreichung der Clofarabin-Injektion

2.1 Empfohlene Dosierung

Verabreichen Sie die empfohlene pädiatrische Dosis von 52 mg/m

2als intravenöse Infusion über 2 Stunden täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen.

• Wiederholen Sie die Behandlungszyklen nach der Genesung oder Rückkehr zur ursprünglichen Organfunktion etwa alle 2 bis 6 Wochen. Basisdosis auf der Körperoberfläche (BSA) des Patienten, berechnet anhand der tatsächlichen Größe und des tatsächlichen Gewichts vor Beginn jedes Zyklus. Um Medikamentenunverträglichkeiten vorzubeugen, verabreichen Sie keine anderen Medikamente über denselben intravenösen Zugang. Führen Sie nachfolgende Zyklen frühestens 14 Tage nach Beginn des vorherigen Zyklus durch und vorausgesetzt, dass der ANC des Patienten ≥ 0,75 × 10 beträgt

  9/L.

• Sorgen Sie für unterstützende Maßnahmen wie intravenöse Infusionen, antihyperurikämische Behandlung und alkalisieren Sie den Urin während der 5 Tage der Clofarabin-Verabreichung, um die Auswirkungen der Tumorlyse und anderer Nebenwirkungen zu reduzieren.
• Unterbrechen Sie die Einnahme von Clofarabin, wenn sich während der 5 Tage der Verabreichung eine Hypotonie entwickelt.
• Überwachen Sie die Nieren- und Leberfunktion während der 5 Tage der Clofarabin-Gabe

  [see

  Warnings and Precautions (5.7,

  5.8)]

  .

• Überwachen Sie Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie den Blutdruck beeinflussen. Überwachen Sie die Herzfunktion während der Verabreichung von Clofarabin.

2.2 Empfohlene Dosisreduktion bei Nierenfunktionsstörung

• Reduzieren Sie die Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) zwischen 30 und 60 ml/min um 50 %. Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um eine Dosierungsempfehlung für Patienten mit einer CrCL von weniger als 30 ml/min abzugeben

  [see

  Use in Specific Populations (8.7)]

  .

2.3 Mögliche Begleitmedikamente und zu vermeidende Medikamente

• Ziehen Sie prophylaktische antiemetische Medikamente in Betracht, da Clofarabin mäßig emetogen ist.
• Erwägen Sie den Einsatz prophylaktischer Steroide zur Linderung des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (SIRS) oder des Kapillarlecksyndroms (z. B. Hypotonie, Tachykardie, Tachypnoe und Lungenödem).
• Minimieren Sie die Exposition gegenüber Arzneimitteln mit bekannter Nierentoxizität während der 5 Tage der Clofarabin-Gabe, da das Risiko einer Nierentoxizität erhöht sein kann.
• Vermeiden Sie die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Lebertoxizität hervorrufen.

2.4 Dosisanpassungen und Wiederaufnahme der Therapie nach Nebenwirkungen

Hämatologische Toxizität

• Wenn bei einem Patienten eine Neutropenie Grad 4 auftritt (ANC <0,5 × 10 9/L) länger als 4 Wochen andauern, reduzieren Sie die Dosis für den nächsten Zyklus um 25 %.

Nicht-hämatologische Toxizität

• Wenn bei einem Patienten eine klinisch signifikante Infektion auftritt, unterbrechen Sie die Einnahme von Clofarabin, bis die Infektion unter Kontrolle ist, und beginnen Sie dann mit der vollen Dosis.
• Bei einer nicht infektiösen, nicht hämatologischen Toxizität vom Grad 3 muss die Einnahme von Clofarabin unterbrochen werden (ausgenommen vorübergehende Erhöhungen der Serumtransaminasen und/oder des Serumbilirubins und/oder Übelkeit/Erbrechen, die durch eine antiemetische Therapie kontrolliert werden). Wiederaufnahme der Clofarabin-Verabreichung mit einer Dosisreduktion von 25 %, sobald die Behandlung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist.
• Unterbrechen Sie die Verabreichung von Clofarabin wegen einer nicht infektiösen, nicht hämatologischen Toxizität vom Grad 4.
• Beenden Sie die Verabreichung von Clofarabin, wenn bei einem Patienten erste Anzeichen oder Symptome von SIRS oder einem Kapillarlecksyndrom (z. B. Hypotonie, Tachykardie, Tachypnoe und Lungenödem) auftreten, und ergreifen Sie geeignete unterstützende Maßnahmen.
• Beenden Sie die Verabreichung von Clofarabin, wenn ein Anstieg von Kreatinin oder Bilirubin Grad 3 oder höher festgestellt wird. Wiederaufnahme der Clofarabin-Therapie mit einer 25-prozentigen Dosisreduktion, wenn der Patient stabil ist und die Organfunktion wieder den Ausgangswert erreicht hat. Bei zu erwartender Hyperurikämie (Tumorlyse) Maßnahmen zur Harnsäurekontrolle einleiten.

2.5 Rekonstitution/Vorbereitung

Filtern Sie Clofarabin durch einen sterilen 0,2-Mikron-Spritzenfilter und verdünnen Sie es dann mit 5 % Dextrose-Injektion (USP) oder 0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP) vor der intravenösen Infusion auf eine Endkonzentration zwischen 0,15 mg/ml und 0,4 mg/ml. Innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung verbrauchen. Lagern Sie verdünntes Clofarabin bei Raumtemperatur (15 °C bis 30 °C).

Entsorgen Sie nicht verwendete Teile im Fläschchen.

3. Darreichungsformen und Stärken

Injektion: 20 mg/20 ml (1 mg/ml) klare Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche

4. Kontraindikationen

Keiner.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Myelosuppression

Clofarabin verursacht eine Myelosuppression, die schwerwiegend und langanhaltend sein kann. In klinischen Studien trat bei 55 % der pädiatrischen Patienten eine febrile Neutropenie und bei weiteren 10 % eine nicht fieberhafte Neutropenie auf. Zu Beginn der Behandlung hatten die meisten Patienten in den klinischen Studien eine hämatologische Beeinträchtigung als Manifestation einer Leukämie. Die Myelosuppression ist bei Unterbrechung der Clofarabin-Behandlung in der Regel reversibel und scheint dosisabhängig zu sein. Überwachen Sie das komplette Blutbild

[see

Dosage and Administration (2.4)]

.

5.2 Blutung

Es kam zu schweren und tödlichen Blutungen, darunter Hirn-, Magen-Darm- und Lungenblutungen. Die Mehrzahl der Fälle war mit einer Thrombozytopenie verbunden. Überwachen Sie die Blutplättchen- und Gerinnungsparameter und behandeln Sie sie entsprechend

[see

Adverse Reactions (6.2)]

.

5.3 Infektionen

Clofarabin erhöht das Infektionsrisiko, einschließlich schwerer und tödlicher Sepsis und opportunistischer Infektionen. Zu Studienbeginn hatten 48 % der pädiatrischen Patienten eine oder mehrere gleichzeitige Infektionen. Insgesamt 83 % der Patienten erlitten nach der Behandlung mit Clofarabin mindestens eine Infektion, darunter Pilz-, Virus- und Bakterieninfektionen. Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion, setzen Sie Clofarabin ab und behandeln Sie sie umgehend.

5.4 Tumorlyse-Syndrom

Die Verabreichung von Clofarabin kann zu einem Tumorlysesyndrom führen, das mit dem Abbau von Stoffwechselprodukten aus dem Zelltod bei peripherer Leukämie einhergeht. Überwachen Sie Patienten, die sich einer Behandlung unterziehen, auf Anzeichen und Symptome eines Tumorlysesyndroms und leiten Sie vorbeugende Maßnahmen ein, einschließlich ausreichender intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Maßnahmen zur Kontrolle der Harnsäure.

5.5 Systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) und Capillary-Leak-Syndrom

Clofarabin kann ein Zytokinfreisetzungssyndrom (z. B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, Lungenödem) verursachen, das sich zu einem systemischen Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) mit Kapillarlecksyndrom und Organschäden entwickeln kann, die tödlich sein können. Überwachen Sie Patienten regelmäßig auf diese Erkrankungen. In klinischen Studien wurde über SIRS bei zwei Patienten (2 %) berichtet; Bei vier Patienten (4 %) wurde über ein Kapillarlecksyndrom berichtet. Zu den Symptomen gehörten das schnelle Einsetzen von Atemnot, Hypotonie, Pleura- und Perikarderguss sowie Multiorganversagen. Eine sorgfältige Überwachung dieses Syndroms und ein frühzeitiges Eingreifen können das Risiko verringern. Setzen Sie Clofarabin sofort ab und ergreifen Sie geeignete unterstützende Maßnahmen. Die Verwendung prophylaktischer Steroide (z. B. 100 mg/m²).

2Hydrocortison an den Tagen 1 bis 3) kann bei der Vorbeugung von Anzeichen oder Symptomen von SIRS oder dem Kapillarlecksyndrom hilfreich sein. Erwägen Sie die Verwendung von Diuretika und/oder Albumin. Nachdem sich der Patient stabilisiert hat und die Organfunktion wieder den Ausgangswert erreicht hat, kann eine erneute Behandlung mit Clofarabin mit einer Dosisreduktion um 25 % in Betracht gezogen werden.

5.6 Venöse Verschlusskrankheit der Leber

Patienten, die zuvor eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten haben, haben nach der Behandlung mit Clofarabin (40 mg/m²) ein höheres Risiko für eine venöse Verschlusskrankheit (VOD) der Leber

2) bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoposid (100 mg/m²).

2) und Cyclophosphamid (440 mg/m

2). In einer Kombinationsstudie mit Clofarabin bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie wurden schwere hepatotoxische Ereignisse berichtet. Zwei Fälle (2 %) von VOD in den Monotherapie-Studien wurden als mit dem Studienmedikament in Zusammenhang gebracht. Achten Sie auf Clofarabin und setzen Sie es ab, wenn der Verdacht auf VOD besteht.

5.7 Hepatotoxizität

Bei der Anwendung von Clofarabin kam es zu schwerer und tödlicher Hepatotoxizität, einschließlich Hepatitis und Leberversagen. In klinischen Studien wurden bei pädiatrischen Patienten während der Behandlung mit Clofarabin Leberenzymerhöhungen vom Grad 3–4 in folgender Häufigkeit beobachtet: Bei 36 % der Patienten trat eine erhöhte Aspartataminotransferase (AST) auf; Bei 44 % der Patienten trat eine erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) auf. AST- und ALT-Erhöhungen traten typischerweise innerhalb von 10 Tagen nach der Verabreichung von Clofarabin auf und kehrten innerhalb von 15 Tagen auf Grad 2 oder weniger zurück. Erhöhtes Bilirubin Grad 3 oder 4 trat bei 13 % der Patienten auf, wobei 2 Ereignisse als Hyperbilirubinämie Grad 4 (2 %) berichtet wurden, von denen eines zum Abbruch der Behandlung führte und ein Patient ein Multiorganversagen hatte und verstarb. Acht Patienten (7 %) hatten zum letzten gemessenen Zeitpunkt einen Anstieg des Serumbilirubins vom Grad 3 oder 4; diese Patienten starben aufgrund einer Sepsis und/oder eines Multiorganversagens. Überwachen Sie die Leberfunktion und achten Sie auf Anzeichen und Symptome von Hepatitis und Leberversagen. Bei Leberenzym- und/oder Bilirubin-Erhöhungen Grad 3 oder höher ist Clofarabin sofort abzusetzen

[see

Dosage and Administration (2.4)]

.

5.8 Nierentoxizität

Clofarabin kann zu akutem Nierenversagen führen. Bei mit Clofarabin behandelten Patienten traten in klinischen Studien bei 8 % der Patienten erhöhte Kreatininwerte vom Grad 3 oder 4 auf, und akutes Nierenversagen wurde bei drei Patienten (3 %) als Grad 3 und bei zwei Patienten (2 %) als Grad 4 gemeldet. Bei Patienten mit Infektion, Sepsis oder Tumorlysesyndrom besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer Nierentoxizität, wenn sie mit Clofarabin behandelt werden. Hämaturie trat insgesamt bei 13 % der mit Clofarabin behandelten Patienten auf. Überwachen Sie die Patienten auf Nierentoxizität und unterbrechen oder beenden Sie die Behandlung mit Clofarabin nach Bedarf

[see

Dosage and Administration (2.4)]

.

5.9 Enterokolitis

Tödliche und schwere Fälle von Enterokolitis, einschließlich neutropenischer Kolitis, Cecitis und

C difficileKolitis traten während der Behandlung mit Clofarabin auf. Dies trat innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung und im Rahmen einer Kombinationschemotherapie häufiger auf. Enterokolitis kann zu Nekrose, Perforation, Blutung oder Sepsiskomplikationen führen. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Enterokolitis und behandeln Sie sie umgehend.

5.10 Hautreaktionen

Es wurden schwere und tödliche Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet. Bei exfoliativem oder bullösem Ausschlag oder bei Verdacht auf SJS oder TEN ist Clofarabin abzusetzen

[see

Adverse Reactions (6.2)]

.

5.11 Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf Erkenntnissen aus Reproduktionsstudien an Tieren und dem Wirkmechanismus des Arzneimittels kann Clofarabin bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. Intravenöse Dosen von Clofarabin bei Ratten und Kaninchen, verabreicht während der Organogenese, in Dosen, die unter der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von 52 mg/m lagen

2basierend auf der Körperoberfläche (mg/m).

2) führte zu einer Zunahme von Resorptionen, Missbildungen und Variationen. Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für einen Fötus und über die Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode während der Behandlung mit Clofarabin und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis. Weisen Sie Männer mit reproduktiven Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit Clofarabin und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

[see

Use in Specific Populations (8.1)]

.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Packungsbeilage ausführlicher besprochen:

• Myelosuppression

  [see

  Warnings and Precautions (5.1)]

• Blutung

  [see

  Warnings and Precautions (5.2)]

• Schwere Infektionen

  [see

  Warnings and Precautions (5.3)]

• Hyperurikämie (Tumorlysesyndrom)

  [see

  Warnings and Precautions (5.4)]

• Systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) und Capillary-Leak-Syndrom

  [see

  Warnings and Precautions (5.5)]

• Venöse Verschlusskrankheit der Leber

  [see

  Warnings and Precautions (5.6)]

• Hepatotoxizität

  [see

  Warnings and Precautions (5.7)]

• Nierentoxizität

  [see

  Warnings and Precautions (5.8)]

• Enterokolitis

  [see

  Warnings and Precautions (5.9)]

• Hautreaktionen

  [see

  Warnings and Precautions (5.10)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Clofarabin bei 115 pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) (70 Patienten) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) (45 Patienten) wider.

Insgesamt erhielten 115 in klinischen Studien behandelte pädiatrische Patienten die empfohlene Dosis von 52 mg/m Clofarabin

2täglich × 5. Die mittlere Anzahl der Zyklen betrug 2. Die mittlere kumulative Menge an Clofarabin, die pädiatrische Patienten während aller Zyklen erhielten, betrug 540 mg.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %): Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, fieberhafte Neutropenie, Juckreiz, Kopfschmerzen, Bakteriämie, Fieber, Hautausschlag, Tachykardie, Bauchschmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit, Anorexie, Schmerzen in den Extremitäten, Hypotonie, Nasenbluten und Petechien .

Tabelle 1 listet Nebenwirkungen nach Systemorganklasse auf, einschließlich schwerer oder lebensbedrohlicher (NCI CTCAE Grad 3 oder Grad 4), die bei ≥ 5 % der 115 Patienten unter 52 mg/m berichtet wurden

2/Tag-Dosisgruppe (gepoolte Analyse von pädiatrischen Patienten mit ALL und AML). Detailliertere Informationen und Nachbereitungen zu bestimmten Veranstaltungen finden Sie weiter unten.

Tabelle 1: Am häufigsten gemeldete (≥5 % insgesamt) Nebenwirkungen nach Systemorganklasse (N=115 gepoolte Analyse)

Systemorganklasse *	Nebenwirkungen (MedDRA-bevorzugter Begriff) *	ALLE/AML (Alle Klassen, N=115)		Schlechteste Note (NCI Common Terminology Criteria) *
				3		4		5
		N	%	N	%	N	%	N	%
* Patienten mit mehr als einer Nebenwirkung (MedDRA-bevorzugter Begriff) innerhalb einer SOC werden in den SOC-Gesamtwerten nur einmal gezählt. Patienten mit mehr als einem Auftreten derselben Nebenwirkung (MedDRA-bevorzugter Begriff) werden nur einmal innerhalb dieser Reaktion und im höchsten Schweregrad gezählt.
Störungen des Blut- und Lymphsystems	Febrile Neutropenie	63	55	59	51	3	3	.	.
	Neutropenie	11	10	3	3	8	7	.	.
Herzerkrankungen	Perikarderguss	9	8	.	.	1	1	.	.
	Tachykardie	40	35	6	5	.	.	.	.
Gastrointestinale Störungen	Bauchschmerzen	40	35	8	7	.	.	.	.
	Schmerzen im Oberbauch	9	8	1	1	.	.	.	.
	Durchfall	64	56	14	12	.	.	.	.
	Zahnfleisch- oder Mundblutung	20	17	8	7	1	1	.	.
	Brechreiz	84	73	16	14	1	1	.	.
	Petechien der Mundschleimhaut	6	5	4	4	.	.	.	.
	Proktalgie	9	8	2	2	.	.	.	.
	Stomatitis	8	7	1	1	.	.	.	.
	Erbrechen	90	78	9	8	1	1	.	.
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort	Asthenie	12	10	1	1	1	1	.	.
	Schüttelfrost	39	34	3	3	.	.	.	.
	Ermüdung	39	34	3	3	2	2	.	.
	Reizbarkeit	11	10	1	1	.	.	.	.
	Schleimhautentzündung	18	16	2	2	.	.	.	.
	Ödem	14	12	2	2	.	.	.	.
	Schmerz	17	15	7	6	1	1	.	.
	Pyrexie	45	39	16	14	.	.	.	.
Hepatobiliäre Störung	Gelbsucht	9	8	2	2	.	.	.	.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Bakteriämie	10	9	10	9	.	.	.	.
	Candidiasis	8	7	1	1	.	.	.	.
	Katheterbedingte Infektion	14	12	13	11	.	.	.	.
	Cellulitis	9	8	7	6	.	.	.	.
	Clostridium-Kolitis	8	7	6	5	.	.	.	.
	Herpes simplex	11	10	6	5	.	.	.	.
	Herpes Zoster	8	7	6	5	.	.	.	.
	Orale Candidiasis	13	11	2	2	.	.	.	.
	Lungenentzündung	11	10	6	5	1	1	1	1
	Sepsis, einschließlich septischer Schock	19	17	6	5	4	4	9	8
	Staphylokokken-Bakteriämie	7	6	5	4	1	1	.	.
	Staphylokokken-Sepsis	6	5	5	4	1	1	.	.
	Infektionen der oberen Atemwege	6	5	1	1	.	.	.	.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie	34	30	6	5	8	7	.	.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes	Arthralgie	10	9	3	3	.	.	.	.
	Rückenschmerzen	12	10	3	3	.	.	.	.
	Knochenschmerzen	11	10	3	3	.	.	.	.
	Myalgie	16	14	.	.	.	.	.	.
	Schmerzen in den Extremitäten	34	30	6	5	.	.	.	.
Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Neubildungen (inkl. Zysten und Polypen)	Tumorlysesyndrom	7	6	7	6	.	.	.	.
Störungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	49	43	6	5	.	.	.	.
	Lethargie	12	10	1	1	.	.	.	.
	Schläfrigkeit	11	10	1	1	.	.	.	.
Psychische Störungen	Agitation	6	5	1	1	.	.	.	.
	Angst	24	21	2	2	.	.	.	.
Nieren- und Harnwegserkrankungen	Hämaturie	15	13	2	2	.	.	.	.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe	15	13	6	5	2	2	.	.
	Epistaxis	31	27	15	13	.	.	.	.
	Pleuraerguss	14	12	4	4	2	2	.	.
	Atemstörung	12	10	5	4	4	4	1	1
	Tachypnoe	10	9	4	4	1	1	.	.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Erythem	13	11	.	.	.	.	.	.
	Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom	18	16	8	7	.	.	.	.
	Petechien	30	26	7	6	.	.	.	.
	Pruritus	49	43	1	1	.	.	.	.
	Ausschlag	44	38	8	7	.	.	.	.
	Ausschlag juckend	9	8	.	.	.	.	.	.
Gefäßerkrankungen	Spülung	22	19	.	.	.	.	.	.
	Hypertonie	15	13	6	5	.	.	.	.
	Hypotonie	33	29	13	11	9	8	.	.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei <5 % der 115 pädiatrischen Patienten mit ALL oder AML berichtet:

Gastrointestinale Störungen:Cecitis, Pankreatitis

Hepatobiliäre Störungen:Hyperbilirubinämie

Störungen des Immunsystems:Überempfindlichkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:bakterielle Infektion, Enterokokken-Bakteriämie, Escherichia-Bakteriämie, Escherichia-Sepsis, Pilzinfektion, Pilzsepsis, Gastroenteritis-Adenovirus, Infektion, Influenza, Parainfluenzavirus-Infektion, Pilzpneumonie, primäre atypische Pneumonie, Respiratory-Syncytial-Virus-Infektion, Sinusitis, Staphylokokkeninfektion

Untersuchungen:Kreatinin im Blut erhöht

Psychische Störungen:Veränderung des Geisteszustandes

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:Lungenödem

Tabelle 2 listet die Inzidenz behandlungsbedingter Laboranomalien nach Verabreichung von Clofarabin in einer Dosierung von 52 mg/m auf

2bei pädiatrischen Patienten mit ALL und AML (N=115).

Tabelle 2: Inzidenz behandlungsbedingter Laboranomalien nach Verabreichung von Clofarabin

Parameter	Jede Klasse	Note 3 oder höher
Anämie (N=114)	83 %	75 %
Leukopenie (N=114)	88 %	88 %
Lymphopenie (N=113)	82 %	82 %
Neutropenie (N=113)	64 %	64 %
Thrombozytopenie (N=114)	81 %	80 %
Erhöhtes Kreatinin (N=115)	50 %	8 %
Erhöhter SGOT (N=100)	74 %	36 %
Erhöhter SGPT (N=113)	81 %	43 %
Erhöhtes Gesamtbilirubin (N=114)	45 %	13 %

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Clofarabin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Magen-Darm-Erkrankungen: Magen-Darm-Blutungen, auch mit Todesfolge.
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyponatriämie
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (einschließlich tödlicher Fälle).

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

In Reproduktionsstudien an Tieren erfolgte die intravenöse Verabreichung von Clofarabin an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen, die etwa dem 0,2- bis 1-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen von 52 mg/m entsprachen

2basierend auf der Körperoberfläche (BSA) führte zu embryo-fetaler Mortalität, Wachstumsstörungen und strukturellen Anomalien

(siehe Daten)

. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Clofarabin bei schwangeren Frauen vor, um das arzneimittelbedingte Risiko schwerer Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschter Folgen für Mutter oder Fötus abzuschätzen. Clofarabin sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter die potenziellen Risiken, auch für den Fötus, überwiegt.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Daten

Tierdaten

Intravenöse Verabreichung von Clofarabin an trächtige Ratten während der Organogenese (Trächtigkeitstage). [GD] 7–17) in Dosen von 1, 3 oder 9 mg/kg/Tag (entspricht 6, 18, 54 mg/m).

2/Tag) führte bei einer Dosis von 9 mg/kg zu mütterlichen Toxizitäten, was durch verringertes Körpergewicht und reduzierte Nahrungsaufnahme angezeigt wurde. Bei 9 mg/kg/Tag (54 mg/m) wurden Entwicklungstoxizität (d. h. verringertes Körpergewicht des Fötus und erhöhter Postimplantationsverlust) und erhöhte Inzidenzen äußerer, weicher Gewebe- und Skelettfehlbildungen und -variationen (einschließlich verzögerter Ossifikation) beobachtet

2; entspricht in etwa der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der BSA). Veränderte Ossifikationsmuster (extra-Mittelhandknochen- oder Mittelfußknochen-Ossifikation) wurden bei einzelnen Feten bei niedrigeren Clofarabin-Dosen (1 und 3 mg/kg/Tag; 0,1- und 0,3-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der BSA) beobachtet.

Wenn Clofarabin trächtigen Kaninchen während der Organogenese (GD 6–18) in Dosen von 0,1, 0,3 oder 1 mg/kg/Tag (entsprechend 1,2, 3,6, 12 mg/m) intravenös verabreicht wurde

2Bei der Dosis von 1 mg/kg/Tag wurden Entwicklungstoxizität (d. h. verringertes Körpergewicht des Fötus und erhöhter Postimplantationsverlust) und erhöhte Inzidenzen äußerer, weicher Gewebe- und Skelettfehlbildungen und -variationen (einschließlich verzögerter Ossifikation) beobachtet (12). mg/m

2; 0,2-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der BSA). Bei 0,3 mg/kg/Tag (3,6 mg/m²) wurden Veränderungen im Ossifikationsmuster (Anstieg der durchschnittlichen Anzahl verknöcherter Brustwirbel und Rippenpaare sowie Verringerung der durchschnittlichen Anzahl der Mittelhandknochen der Vorderpfoten) und Bauchwanddefekte beobachtet

2; 0,1-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der BSA).

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Clofarabin in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Kind, einschließlich Genotoxizität, raten wir Patientinnen, während der Behandlung mit Clofarabin und für mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Schwangerschaftstest

Bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung mit Clofarabin ein Schwangerschaftstest empfohlen.

Empfängnisverhütung

Weibchen

Clofarabin kann bei schwangeren Frauen zu Schäden am Embryo und Fötus führen

[see

Use in Specific Populations (8.1)]

. Weisen Sie Patientinnen darauf hin, während der Behandlung mit Clofarabin und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Männer

Basierend auf den Erkenntnissen zur Genotoxizität ist Männern mit gebärfähigen Partnerinnen zu raten, während der Behandlung mit Clofarabin und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

[see

Nonclinical Toxicology (13.1)]

.

Unfruchtbarkeit

Weibchen

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen kann Clofarabin die weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen

[see

Nonclinical Toxicology (13.1)].

Die Reversibilität der Wirkung auf die Fruchtbarkeit ist nicht bekannt.

Männer

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen kann Clofarabin die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen

[see

Nonclinical Toxicology (13.1)].

Die Reversibilität der Wirkung auf die Fruchtbarkeit ist nicht bekannt.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 21 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei geriatrischen Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

8.6 Erwachsene mit hämatologischen Malignomen

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Erwachsenen nicht nachgewiesen.

8.7 Nierenfunktionsstörung

Reduzieren Sie die Clofarabin-Anfangsdosis bei Patienten mit einer CrCL von 30 bis 60 ml/min um 50 %. Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um eine Dosierungsempfehlung für Patienten mit einem CrCL von weniger als 30 ml/min oder für Dialysepatienten abzugeben.

Die Pharmakokinetik von Clofarabin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und normaler Nierenfunktion wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von drei Studien an Kindern und zwei Studien an Erwachsenen ermittelt. Bei Patienten mit einer CrCL von 60 bis weniger als 90 ml/min (N=47) und einer CrCL von 30 bis weniger als 60 ml/min (N=30) erhöhte sich die durchschnittliche AUC von Clofarabin im Vergleich zu um 60 % bzw. 140 % Patienten mit normaler (N=66) Nierenfunktion (CrCL größer als 90 ml/min).

10. Überdosierung

Es sind keine Überdosierungen von Clofarabin bekannt. Die höchste bisher einem Menschen verabreichte Tagesdosis (mg/m²).

2Basis) betrug 70 mg/m

2/Tag × 5 Tage (2 pädiatrische ALL-Patienten). Zu den Toxizitäten bei diesen beiden Patienten gehörten Hyperbilirubinämie Grad 4, Erbrechen Grad 2 und 3 sowie makulopapulöser Ausschlag Grad 3.

In einer Phase-1-Studie an Erwachsenen mit refraktären und/oder rezidivierenden hämatologischen Malignomen betrug die empfohlene pädiatrische Dosis 52 mg/m

2/Tag wurde nicht toleriert.

11. Beschreibung der Clofarabin-Injektion

Die Clofarabin-Injektion enthält Clofarabin, einen Purin-Nukleosid-Stoffwechselhemmer. Der chemische Name von Clofarabin ist 2-Chlor-9-(2-desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin. Seine Summenformel ist C

10H

11ClFN

5Ö

3mit einem Molekulargewicht von 303,68 Dalton.

Die molekulare Struktur von Clofarabin ist:

Clofarabin (1 mg/ml) wird in einer 20-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche geliefert. Die 20-ml-Durchstechflasche enthält 20 mg Clofarabin, formuliert in 20 ml ungepufferter normaler Kochsalzlösung (bestehend aus Wasser für Injektionszwecke, USP, und Natriumchlorid, USP). Der pH-Bereich der Lösung liegt zwischen 4,5 und 7,5. Die Lösung ist steril, klar und praktisch farblos und frei von Konservierungsmitteln.

12. Clofarabin-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Clofarabin wird durch Desoxycytidinkinase und Mono- und Diphosphokinasen nacheinander intrazellulär zum 5′-Monophosphat-Metaboliten zum aktiven 5′-Triphosphat-Metaboliten metabolisiert. Clofarabin hat eine Affinität zum aktivierenden phosphorylierenden Enzym Desoxycytidinkinase, die gleich oder größer als die des natürlichen Substrats Desoxycytidin ist. Clofarabin hemmt die DNA-Synthese, indem es die zellulären Desoxynukleotidtriphosphat-Pools durch eine Hemmwirkung auf die Ribonukleotidreduktase verringert, die DNA-Kettenverlängerung beendet und die Reparatur durch Einbau in die DNA-Kette durch kompetitive Hemmung von DNA-Polymerasen hemmt. Die Affinität von Clofarabintriphosphat zu diesen Enzymen ist ähnlich oder größer als die von Desoxyadenosintriphosphat. In präklinischen Modellen hat Clofarabin die Fähigkeit gezeigt, die DNA-Reparatur durch Einbau in die DNA-Kette während des Reparaturprozesses zu hemmen. Clofarabin-5ʹ-triphosphat stört auch die Integrität der Mitochondrienmembran, was zur Freisetzung der proapoptotischen mitochondrialen Proteine, Cytochrom C und des Apoptose-induzierenden Faktors führt, was zum programmierten Zelltod führt.

Clofarabin wirkt zytotoxisch auf schnell wachsende und ruhende Krebszelltypen

in vitro.

12.3 Pharmakokinetik

Die Populationspharmakokinetik von Clofarabin wurde bei 40 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 19 Jahren (21 Männer/19 Frauen) mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) untersucht. Bei den angegebenen 52 mg/m

2Dosis wurden ähnliche Konzentrationen über einen weiten Bereich von Körperoberflächen (KOF) erhalten. Clofarabin war zu 47 % an Plasmaproteine ​​gebunden, vorwiegend an Albumin. Basierend auf einer nicht-kompartimentellen Analyse betrugen die systemische Clearance und das Verteilungsvolumen im Steady-State 28,8 l/h/min

2und 172 L/m

2, jeweils. Die terminale Halbwertszeit betrug 5,2 Stunden. Es wurde kein offensichtlicher Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen Patienten mit ALL und AML oder zwischen Männern und Frauen beobachtet.

In dieser Population wurde kein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Clofarabin oder Clofarabintriphosphat und der Toxizität oder Reaktion festgestellt.

Basierend auf 24-Stunden-Urinsammlungen in den pädiatrischen Studien werden 49 % bis 60 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

In vitroStudien mit isolierten menschlichen Hepatozyten weisen auf einen sehr begrenzten Metabolismus hin (0,2 %). Die Wege der nicht-hepatischen Elimination sind weiterhin unbekannt.

Clofarabin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

Wechselwirkungen zwischen Medikamenten

In vitroStudien deuten darauf hin, dass Clofarabin nur begrenzt verstoffwechselt wird und die wichtigsten CYP-Enzyme weder hemmt noch induziert. Es ist unwahrscheinlich, dass CYP-Inhibitoren und -Induktoren den Metabolismus von Clofarabin beeinflussen. Es ist unwahrscheinlich, dass Clofarabin den Metabolismus von CYP-Substraten beeinflusst. Allerdings nein

in vivoEs wurden Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Ein

in vitroEine Transporterstudie legte nahe, dass Clofarabin ein Substrat der menschlichen Transporter OAT1, OAT3 und OCT1 ist. Eine präklinische Studie mit perfundierten Rattennieren zeigte, dass die renale Ausscheidung von Clofarabin durch Cimetidin, einen Inhibitor des hOCT2, verringert wurde. Obwohl die klinischen Auswirkungen dieses Befundes noch nicht geklärt sind, sollten Anzeichen einer Clofarabin-Toxizität überwacht werden, wenn es zusammen mit anderen hOAT1-, hOAT3-, hOCT1- und hOCT2-Substraten oder -Inhibitoren verabreicht wird.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Clofarabin wurde nicht auf krebserzeugendes Potenzial getestet.

Clofarabin wirkte klastogen

in vitroChromosomenaberrationstest an Säugetierzellen (CHO-Zellen) und im

in vivoRatten-Mikronukleus-Assay. Clofarabin war im bakteriellen Mutationstest (Ames-Test) nicht mutagen.

Studien an Mäusen, Ratten und Hunden haben dosisabhängige Nebenwirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane gezeigt. Bei männlichen Mäusen, die intraperitoneale Dosen von 3 mg/kg/Tag erhielten (ungefähr das 0,2-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche), wurde über eine Degeneration und Atrophie der Samenkanälchen und des Hodens berichtet [BSA]). Ratten, die in einer 6-monatigen intravenösen Studie 25 mg/kg/Tag (ungefähr das Dreifache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf BSA) erhielten, zeigten testikuläre Befunde einer beidseitigen Degeneration des Samenepithels mit zurückgebliebenen Spermatiden und einer Atrophie interstitieller Zellen. In einer 6-monatigen intravenösen Studie an Hunden wurde bei 0,375 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,1-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf Basis der Körperoberfläche) eine Zelldegeneration des Nebenhodens und eine Degeneration des Samenepithels in den Hoden beobachtet. Bei weiblichen Mäusen wurden bei 75 mg/kg/Tag (ungefähr das Vierfache der empfohlenen menschlichen Dosis auf einer mg/m2) Eierstockatrophie oder -degeneration und Apoptose der Uterusschleimhaut beobachtet

2Basis), die einzige Dosis, die weiblichen Mäusen verabreicht wurde.

14. Klinische Studien

Achtundsiebzig (78) pädiatrische Patienten mit ALL waren Clofarabin ausgesetzt. Siebzig (70) der Patienten erhielten die empfohlene pädiatrische Dosis von 52 mg/m Clofarabin

2täglich über 5 Tage als intravenöse Infusion.

Dosiseskalationsstudie bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Malignomen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin wurden bei pädiatrischen Patienten mit refraktären oder rezidivierten hämatologischen Malignomen in einer offenen, nicht vergleichenden Dosissteigerungsstudie (NCT00042341, A Phase II, Open Label Study of Clofarabine in Pediatric Patients With Refractory or Relapsed Acute Lymphoblastic) untersucht Leukämie). Die Anfangsdosis von Clofarabin betrug 11,25 mg/m

2/Tag intravenöse Infusion täglich × 5 und eskaliert auf 70 mg/m

2/Tag intravenöse Infusion täglich × 5. Dieser Dosierungsplan wurde je nach Toxizität und Reaktion alle 2 bis 6 Wochen wiederholt. Neun von 17 ALL-Patienten wurden mit Clofarabin 52 mg/m² behandelt

2täglich für 5 Tage. Bei den 17 ALL-Patienten kam es bei unterschiedlichen Dosierungen zu 2 vollständigen Remissionen (12 %) und 2 teilweisen Remissionen (12 %). Dosislimitierende Toxizitäten in dieser Studie waren reversible Hyperbilirubinämie und erhöhte Transaminasespiegel sowie Hautausschlag, die bei 70 mg/m auftraten

2. Als Ergebnis dieser Studie wurde die empfohlene Dosis für nachfolgende Studien an pädiatrischen Patienten auf 52 mg/m festgelegt

2/Tag für 5 Tage.

Einarmige Studie zur pädiatrischen ALL

Clofarabin wurde in einer offenen, einarmigen Studie an 61 pädiatrischen Patienten mit rezidivierter/refraktärer ALL untersucht. Die Patienten erhielten eine Dosis von 52 mg/m

2intravenöse Infusion über 2 Stunden an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, wiederholt alle 2 bis 6 Wochen über bis zu 12 Zyklen. In dieser Studie kam es zu keiner Dosissteigerung.

Alle Patienten hatten eine Krankheit, die nach zwei oder mehr vorherigen Therapien wieder aufgetreten war und/oder auf diese nicht angesprochen hatte. Die meisten Patienten, 38/61 (62 %), hatten zuvor mehr als zwei Therapien erhalten und 18/61 (30 %) der Patienten hatten sich mindestens einer vorherigen Transplantation unterzogen. Das Durchschnittsalter der behandelten Patienten betrug 12 Jahre, 61 % waren männlich, 39 % weiblich, 44 % waren Kaukasier, 38 % waren Hispanoamerikaner, 12 % waren Afroamerikaner, 2 % waren Asiaten und 5 % waren anderer Abstammung.

Die Gesamtremissionsrate (OR) (vollständige Remission). [CR] + CR ohne vollständige Erholung der Blutplättchen [CRp]) wurde bewertet. CR wurde definiert als kein Hinweis auf zirkulierende Blasten oder extramedulläre Erkrankung, ein M1-Knochenmark (≤ 5 % Blasten) und eine Erholung der peripheren Zählungen [platelets ≥100 × 10

9/L and absolute neutrophil count (ANC) ≥1× 10

9/L]. CRp wurde als Erfüllung aller CR-Kriterien definiert, mit Ausnahme der Wiederherstellung der Thrombozytenzahl auf ≥ 100 × 10

9/L. Es wurde auch eine partielle Reaktion (PR) bestimmt, definiert als vollständiges Verschwinden zirkulierender Blasten, eines M2-Knochenmarks (≥ 5 % und ≤ 25 % Blasten) und des Auftretens normaler Vorläuferzellen oder eines M1-Knochenmarks, das nicht für CR oder CRp geeignet war . Die Remissionsdauer wurde ebenfalls bewertet. Die Transplantationsrate war kein Endpunkt der Studie.

Die Rücklaufquoten für diese Studien wurden von einem unverblindeten Independent Response Review Panel (IRRP) ermittelt.

Tabelle 3 fasst die Ergebnisse der pädiatrischen ALL-Studie zusammen. Reaktionen wurden sowohl bei den Prä-B- als auch bei den T-Zell-Immunphänotypen von ALL beobachtet. Die mittlere kumulative Dosis betrug 530 mg (Bereich 29–2815 mg) in 1 (41 %), 2 (44 %) oder 3 oder mehr (15 %) Zyklen. Die mittlere Anzahl der Zyklen betrug 2 (Bereich 1–12). Die mittlere Zeit zwischen den Zyklen betrug 28 Tage mit einer Spanne von 12 bis 55 Tagen.

Tabelle 3: Ergebnisse bei einarmiger pädiatrischer ALL

	N=61
CR = Vollständige Antwort
CRp = Vollständige Reaktion ohne Erholung der Blutplättchen
* Ohne 4 Patienten, die transplantiert wurden (die Dauer des Ansprechens, einschließlich des Ansprechens nach der Transplantation, betrug bei diesen 4 Patienten 28,6 bis 107,7 Wochen).
CR % [95% CI]	11,5 (4,7, 22,2)
CRp % [95% CI]	8,2 (2,7, 18,1)
Mediane Dauer von CR plus CRp (Bereich in Wochen) *	10,7 (4,3 bis 58,6)

Sechs (9,8 %) Patienten erreichten eine PR; Die klinische Relevanz einer PR in diesem Umfeld ist unbekannt.

Von den 35 Patienten, die auf ihre unmittelbar vorangegangene Induktionstherapie nicht ansprachen, erreichten 6 (17 %) eine CR oder CRp. Von 18 Patienten, die zuvor mindestens eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) hatten, erreichten 5 (28 %) eine CR oder CRp.

Von den 12 Patienten, die mindestens eine CRp erreichten, erreichten 6 Patienten das beste Ansprechen nach 1 Zyklus Clofarabin, 5 Patienten benötigten 2 Zyklen und 1 Patient erreichte nach 3 Therapiezyklen eine CRp.

15. Referenzen

1. Gefährliche Medikamente der OSHA.

   OSHA.

16. Wie wird Clofarabin-Injektion verabreicht?

Die Clofarabin-Injektion wird in Einzeldosis-Flintfläschchen mit 20 mg Clofarabin in 20 ml Lösung geliefert. Jede Packung enthält eine Clofarabin-Durchstechflasche (NDC 0955-1746-01). Die 20-ml-Flintfläschchen enthalten 20 ml (20 mg) Lösung. Der pH-Bereich der Lösung liegt zwischen 4,5 und 7,5. Die Lösung ist steril, klar und praktisch farblos, frei von Konservierungsmitteln und frei von Fremdstoffen.

Fläschchen mit unverdünntem Clofarabin sollten bei 25 °C (77 °F) gelagert werden; Ausflüge sind bei 15°C bis 30°C (59°F bis 86°F) erlaubt. Nicht einfrieren. Bis zur Verwendung des Inhalts im Karton aufbewahren.

Clofarabin ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.

1

17. Informationen zur Patientenberatung

Hämatologische Toxizität

Weisen Sie die Patienten an, regelmäßig zur Blutuntersuchung zu kommen und alle Symptome im Zusammenhang mit hämatologischer Toxizität (z. B. Schwäche, Müdigkeit, Blässe, Kurzatmigkeit, Neigung zu Blutergüssen, Petechien, Purpura, Fieber) ihrem Arzt zu melden

[see

Warnings and Precautions (5.1)]

.

Infektion

Informieren Sie den Patienten über die Anzeichen oder Symptome einer Infektion (z. B. Fieber) und informieren Sie sofort den Arzt, wenn welche auftreten

[see

Warnings and Precautions (5.3)]

.

Leber- und Nierentoxizität

Raten Sie den Patienten, während der 5 Tage der Clofarabin-Verabreichung Medikamente zu meiden, einschließlich rezeptfreier und pflanzlicher Medikamente, die hepatotoxisch oder nephrotoxisch sein können. Weisen Sie die Patienten außerdem darauf hin, dass möglicherweise Leberfunktionsstörungen auftreten, und melden Sie Anzeichen oder Symptome einer Gelbsucht sofort. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen oder Symptome einer Niereninsuffizienz/akuten Niereninsuffizienz

[see

Warnings and Precautions (5.7,

5.8)]

.

Systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS)/Kapillarlecksyndrom

Informieren Sie Patienten über die Anzeichen oder Symptome von SIRS, wie Fieber, Tachykardie, Tachypnoe, Dyspnoe und Symptome, die auf Hypotonie hinweisen

[see

Warnings and Precautions (5.5)]

.

Schwangerschaft

Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für einen Fötus. Raten Sie Frauen, ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren

[see

Warnings and Precautions (5.11),

Use in Specific Populations (8.3)]

. Weisen Sie Patientinnen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während der Behandlung mit Clofarabin und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

[see

Use in Specific Populations (8.3)]

. Weisen Sie Männer mit reproduktiven Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit Clofarabin und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

[see

Use in Specific Populations (8.3),

Nonclinical Toxicology (13.1)]

.

Stillzeit

Weisen Sie Frauen darauf hin, während der Behandlung mit Clofarabin und 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen

[see

Use in Specific Populations (8.2)]

.

Gastrointestinale Störungen

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass es bei Einnahme von Clofarabin zu Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall kommen kann. Wenn diese Symptome erheblich sind, sollten sie einen Arzt aufsuchen

[see

Warnings and Precautions (5.9)]

.

Ausschlag

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass bei Einnahme von Clofarabin ein Hautausschlag auftreten kann. Wenn dieses Symptom erheblich ist, sollten sie einen Arzt aufsuchen.

Hergestellt von:

Teva Pharmachemie

Swensweg 5

Haarlem, Niederlande

Hergestellt für:

Winthrop USA,

ein Unternehmen von sanofi-aventis US LLC

Bridgewater, NJ 08807

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Vertrieben von:

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20

mg/20

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Jede Durchstechflasche enthält

20 mg/20 ml (1 mg/ml)

Muss vorher verdünnt werden

Zur intravenösen Anwendung

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CLOFARABIN Clofarabin-Injektion

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0955-1746 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke CLOFARABIN (UNII: 762RDY0Y2H) (CLOFARABIN – UNII: 762RDY0Y2H) CLOFARABIN 1 mg in 1 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke NATRIUMCHLORID (UNII: 451W47IQ8X) 9 mg in 1 ml WASSER (UNII: 059QF0KO0R)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0955-1746-01 1 in 1 BOX 11.05.2017 1 20 ml in 1 Durchstechflasche, zum Einmalgebrauch; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings NDA-zugelassenes Generikum NDA021673 11.05.2017

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