Coumadin-Injektion
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Verweise
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
- Leitfaden für Medikamente
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von COUMADIN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für COUMADIN an.
COUMADIN (Warfarin-Natrium) Tabletten zur oralen Anwendung
COUMADIN (Warfarin-Natrium) zur Injektion, zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1954
WARNUNG: BLUTUNGSRISIKO
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
•
COUMADIN kann schwere oder tödliche Blutungen verursachen. (5.1)
•
Führen Sie bei allen behandelten Patienten eine regelmäßige Überwachung der INR durch. (2.1)
•
Medikamente, Ernährungsumstellungen und andere Faktoren beeinflussen die mit der COUMADIN-Therapie erreichten INR-Werte. (7)
•
Informieren Sie die Patienten über Präventionsmaßnahmen zur Minimierung des Blutungsrisikos und melden Sie Anzeichen und Symptome einer Blutung. (17)
Aktuelle große Änderungen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen, Calciphylaxie (5.3) 09/2016
Indikationen und Verwendung für die Coumadin-Injektion
COUMADIN ist ein Vitamin-K-Antagonist, der angezeigt ist für:
• Prophylaxe und Behandlung von Venenthrombosen und deren Ausbreitung sowie Lungenembolien (1) • Prophylaxe und Behandlung von thromboembolischen Komplikationen im Zusammenhang mit Vorhofflimmern und/oder Herzklappenersatz (1) • Verringerung des Risikos für Tod, wiederkehrenden Myokardinfarkt und Thromboembolie Ereignisse wie Schlaganfall oder systemische Embolisation nach Myokardinfarkt (1)
Nutzungsbeschränkungen
COUMADIN hat keine direkte Wirkung auf einen etablierten Thrombus und kehrt auch keine ischämischen Gewebeschäden um. (1)
Dosierung und Verabreichung der Coumadin-Injektion
• Individualisieren Sie das Dosierungsschema für jeden Patienten und passen Sie es basierend auf der INR-Reaktion an. (2.1, 2.2) • Die Kenntnis des Genotyps kann bei der Auswahl der Anfangsdosis hilfreich sein. (2.3) • Überwachung: Erhalten Sie zu Beginn tägliche INR-Bestimmungen, bis eine Stabilisierung im therapeutischen Bereich erfolgt. Führen Sie alle 1 bis 4 Wochen weitere INR-Bestimmungen durch. (2.4) • Überprüfen Sie die Umstellungsanweisungen anderer Antikoagulanzien. (2.8)
Darreichungsformen und Stärken
- Tabletten mit Bruchkerbe: 1, 2, 2-1/2, 3, 4, 5, 6, 7-1/2 oder 10 mg (3)
- Zur Injektion: 5 mg, lyophilisiertes Pulver in Einzeldosisfläschchen zur Rekonstitution (3)
Kontraindikationen
- Schwangerschaft, außer bei Frauen mit mechanischen Herzklappen (4, 5.6, 8.1)
- Hämorrhagische Tendenzen oder Blutdyskrasien (4)
- Kürzlich durchgeführte oder geplante Operationen am Zentralnervensystem (ZNS) oder am Auge oder traumatische Operationen, die zu großen offenen Oberflächen führen (4, 5,7)
- Blutungsneigung im Zusammenhang mit bestimmten Erkrankungen (4)
- Drohende Abtreibung, Eklampsie und Präeklampsie (4)
- Unbeaufsichtigte Patienten mit potenziell hoher Nichteinhaltung (4)
- Wirbelsäulenpunktion und andere diagnostische oder therapeutische Verfahren mit der Möglichkeit unkontrollierbarer Blutungen (4)
- Überempfindlichkeit gegen Warfarin oder einen der Bestandteile des Produkts (4)
- Schwere regionale oder lumbale Blockanästhesie (4)
- Bösartige Hypertonie (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
-
Gewebenekrose: Es kann zu Nekrose oder Gangrän der Haut oder anderer Gewebe kommen, wobei in schweren Fällen ein Debridement oder eine Amputation erforderlich ist. Beenden Sie die Behandlung mit COUMADIN und erwägen Sie gegebenenfalls alternative Antikoagulanzien. (5.2)
-
Calciphylaxie: Es sind tödliche und schwere Fälle aufgetreten. Beenden Sie COUMADIN und erwägen Sie eine alternative Antikoagulationstherapie. (5.3)
- Systemische Atheroembolien und Cholesterin-Mikroembolien: In einigen Fällen kam es zu Nekrose oder Tod. Beenden Sie COUMADIN, wenn solche Emboli auftreten. (5.4)
- Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT): Die anfängliche Therapie mit COUMADIN bei HIT hat zu Amputationen und Todesfällen geführt. COUMADIN kann in Betracht gezogen werden, nachdem sich die Thrombozytenzahl normalisiert hat. (5.5)
- Schwangere Frauen mit mechanischen Herzklappen: COUMADIN kann den Fötus schädigen; Allerdings können die Vorteile die Risiken überwiegen. (5.6)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von COUMADIN sind tödliche und nicht tödliche Blutungen aus Gewebe oder Organen. (6)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Bristol-Myers Squibb unter 1-800-721-5072 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen, Antibiotika, Antimykotika, pflanzlichen (pflanzlichen) Produkten sowie Inhibitoren und Induktoren von CYP2C9, 1A2 oder 3A4 (7).
• Vollständige Informationen über Wechselwirkungen mit COUMADIN oder ein erhöhtes Blutungsrisiko finden Sie auf der Packungsbeilage aller gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel. (7)
Verwendung in bestimmten Populationen
• Schwangere Frauen mit mechanischen Herzklappen: COUMADIN kann den Fötus schädigen; Allerdings können die Vorteile die Risiken überwiegen. (8.1) • Stillzeit: Überwachen Sie stillende Säuglinge auf Blutergüsse oder Blutungen. (8.2)
Siehe 17 für PATIENTENBERATUNGSINFORMATIONEN und Medikationsleitfaden.
Überarbeitet: 9/2016
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: BLUTUNGSRISIKO
- COUMADIN kann schwere oder tödliche Blutungen verursachen [see Warnings and Precautions (5.1)].
- Führen Sie bei allen behandelten Patienten eine regelmäßige Überwachung der INR durch [see Dosage and Administration (2.1)].
- Medikamente, Ernährungsumstellungen und andere Faktoren beeinflussen die mit der COUMADIN-Therapie erreichten INR-Werte [see Drug Interactions (7)].
- Informieren Sie die Patienten über Präventionsmaßnahmen zur Minimierung des Blutungsrisikos und melden Sie Anzeichen und Symptome einer Blutung [see Patient Counseling Information (17)].
1. Indikationen und Anwendung der Coumadin-Injektion
COUMADIN® ist angezeigt für:
• Prophylaxe und Behandlung von Venenthrombosen und deren Ausbreitung, Lungenembolie (LE). • Prophylaxe und Behandlung thromboembolischer Komplikationen im Zusammenhang mit Vorhofflimmern (AF) und/oder Herzklappenersatz. • Verringerung des Risikos für Tod, wiederkehrenden Myokardinfarkt (MI) und thromboembolische Ereignisse wie Schlaganfall oder systemische Embolisation nach Myokardinfarkt.
Nutzungsbeschränkungen
COUMADIN hat keine direkte Wirkung auf einen etablierten Thrombus und kehrt auch keine ischämischen Gewebeschäden um. Sobald jedoch ein Thrombus aufgetreten ist, besteht das Ziel der gerinnungshemmenden Behandlung darin, eine weitere Ausbreitung des gebildeten Blutgerinnsels zu verhindern und sekundäre thromboembolische Komplikationen zu verhindern, die zu schwerwiegenden und möglicherweise tödlichen Folgeerscheinungen führen können.
2. Dosierung und Verabreichung der Coumadin-Injektion
2.1 Individuelle Dosierung
Die Dosierung und Verabreichung von COUMADIN muss für jeden Patienten entsprechend der INR-Reaktion des Patienten auf das Arzneimittel individuell angepasst werden. Passen Sie die Dosis basierend auf dem INR des Patienten und der zu behandelnden Erkrankung an. Konsultieren Sie die neuesten evidenzbasierten Leitlinien für die klinische Praxis hinsichtlich der Dauer und Intensität der Antikoagulation bei den angegebenen Erkrankungen.
2.2 Empfohlene Ziel-INR-Bereiche und -Dauer für einzelne Indikationen
Ein INR von mehr als 4,0 scheint bei den meisten Patienten keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen zu bringen und ist mit einem höheren Blutungsrisiko verbunden.
Venöse Thromboembolie (einschließlich tiefer Venenthrombose). [DVT] und PE)
Passen Sie die Warfarin-Dosis an, um für alle Behandlungsdauern einen INR-Zielwert von 2,5 (INR-Bereich: 2,0–3,0) aufrechtzuerhalten. Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Indikation wie folgt:
• Für Patienten mit einer TVT oder LE als Folge eines vorübergehenden (reversiblen) Risikofaktors wird eine dreimonatige Behandlung mit Warfarin empfohlen. • Für Patienten mit einer unprovozierten TVT oder LE wird eine Behandlung mit Warfarin für mindestens 3 Monate empfohlen. Bewerten Sie nach 3-monatiger Therapie das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Langzeitbehandlung für den einzelnen Patienten. • Bei Patienten mit zwei Episoden unprovozierter TVT oder LE wird eine Langzeitbehandlung mit Warfarin empfohlen. Bewerten Sie bei einem Patienten, der eine Langzeitbehandlung mit Antikoagulanzien erhält, regelmäßig das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortführung dieser Behandlung für den einzelnen Patienten.
Vorhofflimmern
Bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern eine Antikoagulation mit Warfarin durchführen, um einen INR-Wert von 2,5 (Bereich: 2,0–3,0) anzustreben.
• Bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, das persistierend oder paroxysmal ist und ein hohes Schlaganfallrisiko aufweist (d. h. mit einem der folgenden Merkmale: früherer ischämischer Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke oder systemischer Embolie oder 2 der folgenden Risikofaktoren: Alter). B. älter als 75 Jahre, mittelschwere oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion und/oder Herzinsuffizienz, Bluthochdruck in der Vorgeschichte oder Diabetes mellitus), wird eine langfristige Antikoagulation mit Warfarin empfohlen. • Bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, das persistierend oder paroxysmal ist und ein mittleres Risiko für einen ischämischen Schlaganfall aufweist (d. h. mit einem der folgenden Risikofaktoren: Alter über 75 Jahre, mittelschwere oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion und/oder des Herzens). Patienten mit Herzinsuffizienz, Bluthochdruck in der Anamnese oder Diabetes mellitus) wird eine langfristige Antikoagulation mit Warfarin empfohlen. • Bei Patienten mit Vorhofflimmern und Mitralstenose wird eine langfristige Antikoagulation mit Warfarin empfohlen. • Für Patienten mit Vorhofflimmern und Herzklappenprothesen wird eine langfristige Antikoagulation mit Warfarin empfohlen; Je nach Klappentyp und -position sowie den Patientenfaktoren kann die Ziel-INR erhöht und Aspirin hinzugefügt werden.
Mechanische und bioprothetische Herzklappen
• Für Patienten mit einer mechanischen Doppelflügelklappe oder einer Kippscheibenklappe von Medtronic Hall (Minneapolis, MN) in der Aortenposition, die sich im Sinusrhythmus und ohne Vergrößerung des linken Vorhofs befinden, ist eine Therapie mit Warfarin bis zu einem INR-Zielwert von 2,5 (Bereich: 2,0–3,0) erforderlich ) ist empfohlen. • Für Patienten mit Kippscheibenklappen und mechanischen Doppelflügelklappen in der Mitralposition wird eine Therapie mit Warfarin bis zu einem INR-Zielwert von 3,0 (Bereich 2,5–3,5) empfohlen. • Für Patienten mit Käfigkugel- oder Käfigscheibenventilen wird eine Therapie mit Warfarin bis zu einem INR-Zielwert von 3,0 (Bereich 2,5–3,5) empfohlen. • Für Patienten mit einer bioprothetischen Klappe in der Mitralposition wird eine Therapie mit Warfarin bis zu einem INR-Zielwert von 2,5 (Bereich: 2,0–3,0) für die ersten 3 Monate nach dem Einsetzen der Klappe empfohlen. Wenn zusätzliche Risikofaktoren für Thromboembolien vorliegen (VHF, frühere Thromboembolie, linksventrikuläre Dysfunktion), wird ein INR-Zielwert von 2,5 (Bereich 2,0–3,0) empfohlen.
Post-Myokardinfarkt
• Für Hochrisikopatienten mit Herzinfarkt (z. B. solche mit einem großen vorderen Myokardinfarkt, solche mit erheblicher Herzinsuffizienz, solche mit einem intrakardialen Thrombus, der in der transthorakalen Echokardiographie sichtbar ist, solche mit Vorhofflimmern und solche mit einem thromboembolischen Ereignis in der Vorgeschichte), Therapie mit Empfohlen wird eine kombinierte Gabe von Warfarin mittlerer Intensität (INR 2,0–3,0) plus niedrig dosiertem Aspirin (≤ 100 mg/Tag) für mindestens 3 Monate nach dem Myokardinfarkt.
Wiederkehrende systemische Embolien und andere Indikationen
Die orale Antikoagulationstherapie mit Warfarin wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Herzklappenerkrankungen im Zusammenhang mit Vorhofflimmern, Patienten mit Mitralstenose und Patienten mit wiederkehrenden systemischen Embolien unbekannter Ätiologie nicht vollständig evaluiert. Für diese Patienten kann jedoch eine moderate Dosierung (INR 2,0–3,0) angewendet werden.
2.3 Erst- und Erhaltungsdosierung
Die geeignete Anfangsdosierung von COUMADIN variiert stark bei verschiedenen Patienten. Es sind nicht alle Faktoren bekannt, die für die Variabilität der Warfarin-Dosis verantwortlich sind, und die Anfangsdosis wird beeinflusst durch:
• Klinische Faktoren wie Alter, Rasse, Körpergewicht, Geschlecht, Begleitmedikation und Komorbiditäten • Genetische Faktoren (CYP2C9- und VKORC1-Genotypen) [see Clinical Pharmacology (12.5)]
Wählen Sie die Anfangsdosis basierend auf der erwarteten Erhaltungsdosis und berücksichtigen Sie dabei die oben genannten Faktoren. Ändern Sie diese Dosis unter Berücksichtigung patientenspezifischer klinischer Faktoren. Erwägen Sie niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosen bei älteren und/oder geschwächten Patienten sowie bei asiatischen Patienten [see Use in Specific Populations (8.5) and Clinical Pharmacology (12.3)]. Die routinemäßige Anwendung von Aufsättigungsdosen wird nicht empfohlen, da diese Vorgehensweise hämorrhagische und andere Komplikationen verstärken kann und keinen schnelleren Schutz vor der Bildung von Blutgerinnseln bietet.
Individualisieren Sie die Therapiedauer für jeden Patienten. Generell sollte die gerinnungshemmende Therapie so lange fortgesetzt werden, bis die Thrombose- und Emboliegefahr vorüber ist [see Dosage and Administration (2.2)].
Dosierungsempfehlungen ohne Berücksichtigung des Genotyps
Wenn die CYP2C9- und VKORC1-Genotypen des Patienten nicht bekannt sind, beträgt die Anfangsdosis von COUMADIN normalerweise 2 bis 5 mg einmal täglich. Bestimmen Sie den Dosierungsbedarf jedes Patienten durch genaue Überwachung der INR-Reaktion und Berücksichtigung der behandelten Indikation. Typische Erhaltungsdosen liegen bei 2 bis 10 mg einmal täglich.
Dosierungsempfehlungen unter Berücksichtigung des Genotyps
Tabelle 1 zeigt drei Bereiche der erwarteten COUMADIN-Erhaltungsdosen, die in Untergruppen von Patienten mit unterschiedlichen Kombinationen von CYP2C9- und VKORC1-Genvarianten beobachtet wurden [see Clinical Pharmacology (12.5)]. Wenn der CYP2C9- und/oder VKORC1-Genotyp des Patienten bekannt ist, berücksichtigen Sie diese Bereiche bei der Auswahl der Anfangsdosis. Patienten mit CYP2C9 *1/*3, *2/*2, *2/*3 und *3/*3 benötigen möglicherweise eine längere Zeit (>2 bis 4 Wochen), um bei einem bestimmten Dosierungsschema die maximale INR-Wirkung zu erreichen Patienten ohne diese CYP-Varianten.
| † Die Bereiche werden aus mehreren veröffentlichten klinischen Studien abgeleitet. In dieser Tabelle wird die Variante VKORC1 –1639G>A (rs9923231) verwendet. Andere mitvererbte VKORC1-Varianten könnten ebenfalls wichtige Determinanten der Warfarin-Dosis sein. | ||||||
|
VKORC1 |
CYP2C9 |
|||||
|
*1/*1 |
*1/*2 |
*1/*3 |
*2/*2 |
*2/*3 |
*3/*3 |
|
|
GG |
5-7 mg |
5-7 mg |
3-4 mg |
3-4 mg |
3-4 mg |
0,5-2 mg |
|
AG |
5-7 mg |
3-4 mg |
3-4 mg |
3-4 mg |
0,5-2 mg |
0,5-2 mg |
|
AA |
3-4 mg |
3-4 mg |
0,5-2 mg |
0,5-2 mg |
0,5-2 mg |
0,5-2 mg |
2.4 Überwachung zur Erzielung einer optimalen Antikoagulation
COUMADIN hat einen engen therapeutischen Bereich (Index) und seine Wirkung kann durch Faktoren wie andere Arzneimittel und Vitamin K aus der Nahrung beeinflusst werden. Daher muss die Antikoagulation während der Therapie mit COUMADIN sorgfältig überwacht werden. Bestimmen Sie den INR täglich nach der Verabreichung der Anfangsdosis, bis sich die INR-Ergebnisse im therapeutischen Bereich stabilisieren. Halten Sie die Dosierung nach der Stabilisierung durch regelmäßige INR-Messungen im therapeutischen Bereich. Die Häufigkeit der INR-Durchführung sollte sich an der klinischen Situation orientieren, allgemein akzeptable Intervalle für INR-Bestimmungen liegen jedoch bei 1 bis 4 Wochen. Führen Sie zusätzliche INR-Tests durch, wenn andere Warfarin-Produkte mit COUMADIN ausgetauscht werden, sowie immer dann, wenn andere Medikamente begonnen, abgesetzt oder unregelmäßig eingenommen werden. Heparin, ein häufiges Begleitmedikament, erhöht den INR [see Dosage and Administration (2.8) and Drug Interactions (7)].
Die Bestimmung der Blutgerinnung und der Blutungszeit ist keine wirksame Maßnahme zur Überwachung der COUMADIN-Therapie.
2.5 Verpasste Dosis
Die gerinnungshemmende Wirkung von COUMADIN hält über 24 Stunden hinaus an. Wenn ein Patient zur vorgesehenen Tageszeit eine Dosis COUMADIN versäumt, sollte er die Dosis so bald wie möglich am selben Tag nachholen. Der Patient sollte die Dosis am nächsten Tag nicht verdoppeln, um eine vergessene Dosis auszugleichen.
2.6 Intravenöser Verabreichungsweg
Die intravenöse Dosis von COUMADIN entspricht der oralen Dosis. Nach der Rekonstitution verabreichen Sie COUMADIN zur Injektion als langsame Bolusinjektion in eine periphere Vene über 1 bis 2 Minuten. COUMADIN zur Injektion wird nicht zur intramuskulären Verabreichung empfohlen.
Rekonstituieren Sie die Durchstechflasche mit 2,7 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke. Die resultierende Ausbeute beträgt 2,5 ml einer Lösung mit 2 mg pro ml (insgesamt 5 mg). Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen festgestellt werden.
Nach der Rekonstitution ist COUMADIN zur Injektion bei Raumtemperatur 4 Stunden lang stabil. Es enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel und daher muss darauf geachtet werden, die Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen. Die Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung entsorgen.
2.7 Behandlung während der Zahnheilkunde und Chirurgie
Einige zahnärztliche oder chirurgische Eingriffe können eine Unterbrechung oder Änderung der Dosis der COUMADIN-Therapie erforderlich machen. Berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken, wenn Sie COUMADIN auch nur für kurze Zeit absetzen. Bestimmen Sie den INR unmittelbar vor jedem zahnärztlichen oder chirurgischen Eingriff. Bei Patienten, die sich minimalinvasiven Eingriffen unterziehen und vor, während oder unmittelbar nach diesen Eingriffen eine Antikoagulation erhalten müssen, kann eine Anpassung der Dosierung von COUMADIN, um den INR am unteren Ende des therapeutischen Bereichs zu halten, eine sichere Fortsetzung der Antikoagulation ermöglichen.
2.8 Umstellung von anderen Antikoagulanzien
Heparin
Da die volle gerinnungshemmende Wirkung von COUMADIN erst nach mehreren Tagen erreicht wird, wird zur anfänglichen schnellen Antikoagulation Heparin bevorzugt. Während der Ersttherapie mit COUMADIN ist die Beeinträchtigung der Heparin-Antikoagulation von minimaler klinischer Bedeutung. Die Umstellung auf COUMADIN kann gleichzeitig mit der Heparintherapie beginnen oder sich um 3 bis 6 Tage verzögern. Um eine therapeutische Antikoagulation sicherzustellen, setzen Sie die Heparintherapie mit voller Dosis fort und überlappen Sie die COUMADIN-Therapie mit Heparin für 4 bis 5 Tage und bis COUMADIN die gewünschte therapeutische Reaktion gemäß INR hervorgerufen hat. Zu diesem Zeitpunkt kann Heparin abgesetzt werden.
Da Heparin die INR beeinflussen kann, sollten Patienten, die sowohl Heparin als auch COUMADIN erhalten, mindestens eine INR-Überwachung durchführen lassen:
• 5 Stunden nach der letzten intravenösen Bolusdosis Heparin oder • 4 Stunden nach Beendigung einer kontinuierlichen intravenösen Heparininfusion oder • 24 Stunden nach der letzten subkutanen Heparininjektion.
COUMADIN kann den Test der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern, selbst in Abwesenheit von Heparin. Ein starker Anstieg (>50 Sekunden) der aPTT mit einem INR im gewünschten Bereich wurde als Hinweis auf ein erhöhtes Risiko einer postoperativen Blutung identifiziert.
Andere Antikoagulanzien
Anweisungen zur Umstellung auf COUMADIN finden Sie auf den Etiketten anderer Antikoagulanzien.
3. Darreichungsformen und Stärken
Tablets
| COUMADIN-Tabletten mit Einzelkerbe | ||
|---|---|---|
|
Stärke |
Farbe |
Überlagerter Aufdruck |
|
1 mg |
Rosa |
1 |
|
2 mg |
Lavendel |
2 |
|
2,5 mg |
Grün |
2-1/2 |
|
3 mg |
Bräunen |
3 |
|
4 mg |
Blau |
4 |
|
5 mg |
Pfirsich |
5 |
|
6 mg |
Blaugrün |
6 |
|
7,5 mg |
Gelb |
7-1/2 |
|
10 mg |
Weiß (farbstofffrei) |
10 |
Zur Injektion
Zur Injektion: 5 mg lyophilisiertes Pulver in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.
4. Kontraindikationen
COUMADIN ist kontraindiziert bei:
• Schwangerschaft
COUMADIN ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, außer bei schwangeren Frauen mit mechanischen Herzklappen, bei denen ein hohes Risiko für Thromboembolien besteht [see Warnings and Precautions (5.5) and Use in Specific Populations (8.1)]. COUMADIN kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Exposition gegenüber COUMADIN während der Schwangerschaft führt zu einem bekannten Muster schwerwiegender angeborener Fehlbildungen (Warfarin-Embryopathie und Fetotoxizität), tödlichen fetalen Blutungen und einem erhöhten Risiko für Spontanaborte und fetale Mortalität. Wenn COUMADIN während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden [see Use in Specific Populations (8.1)].
COUMADIN ist kontraindiziert bei Patienten mit:
• Hämorrhagische Tendenzen oder Blutdyskrasien. • Kürzlich durchgeführte oder geplante Operationen am Zentralnervensystem oder am Auge oder traumatische Operationen, die zu großen offenen Oberflächen führen [see Warnings and Precautions (5.6)]
• Blutungsneigung im Zusammenhang mit: – Aktiver Ulzeration oder offensichtlicher Blutung des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts oder der Atemwege – Blutung im Zentralnervensystem – Zerebrale Aneurysmen, Dissektionsaorta – Perikarditis und Perikardergüsse – Bakterielle Endokarditis • Drohender Abort, Eklampsie und Präeklampsie • Unbeaufsichtigt Patienten mit Erkrankungen, die mit einem potenziell hohen Maß an Nichteinhaltung verbunden sind • Wirbelsäulenpunktion und andere diagnostische oder therapeutische Verfahren mit der Möglichkeit unkontrollierbarer Blutungen • Überempfindlichkeit gegen Warfarin oder andere Bestandteile dieses Produkts (z. B. Anaphylaxie) [see Adverse Reactions (6)]
• Schwere regionale oder lumbale Blockanästhesie. • Maligne Hypertonie
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Blutung
COUMADIN kann schwere oder tödliche Blutungen verursachen. Blutungen treten eher im ersten Monat auf. Zu den Risikofaktoren für Blutungen gehören eine hohe Intensität der Antikoagulation (INR > 4,0), ein Alter von mindestens 65 Jahren, stark schwankende INR-Werte in der Vorgeschichte, gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte, Bluthochdruck, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Anämie, Malignität, Trauma, Nierenfunktionsstörung und bestimmte genetische Faktoren Faktoren [see Clinical Pharmacology (12.5)]bestimmte Begleitmedikamente [see Drug Interactions (7)]und lange Dauer der Warfarin-Therapie.
Führen Sie bei allen behandelten Patienten eine regelmäßige Überwachung der INR durch. Personen mit einem hohen Blutungsrisiko können von einer häufigeren INR-Überwachung, einer sorgfältigen Dosisanpassung an den gewünschten INR und einer möglichst kurzen, dem klinischen Zustand entsprechenden Therapiedauer profitieren. Die Aufrechterhaltung des INR-Werts im therapeutischen Bereich beseitigt jedoch nicht das Blutungsrisiko.
Medikamente, Ernährungsumstellungen und andere Faktoren beeinflussen die mit der COUMADIN-Therapie erreichten INR-Werte. Führen Sie eine häufigere INR-Überwachung durch, wenn Sie andere Arzneimittel, einschließlich pflanzlicher Arzneimittel, einnehmen oder absetzen oder wenn Sie die Dosierung anderer Arzneimittel ändern [see Drug Interactions (7)].
Informieren Sie die Patienten über Präventionsmaßnahmen zur Minimierung des Blutungsrisikos und melden Sie Anzeichen und Symptome einer Blutung [see Patient Counseling Information (17)].
5.2 Gewebenekrose
Nekrose und/oder Gangrän der Haut und anderer Gewebe sind ein seltenes, aber ernstes Risiko (<0,1 %). Nekrose kann mit einer lokalen Thrombose einhergehen und tritt normalerweise innerhalb weniger Tage nach Beginn der COUMADIN-Therapie auf. In schweren Fällen von Nekrose wurde über eine Behandlung durch Débridement oder Amputation des betroffenen Gewebes, der Gliedmaßen, der Brust oder des Penis berichtet.
Um festzustellen, ob die Nekrose durch eine Grunderkrankung verursacht wird, ist eine sorgfältige klinische Beurteilung erforderlich. Obwohl verschiedene Behandlungen versucht wurden, wurde keine Behandlung von Nekrose als einheitlich wirksam angesehen. Beenden Sie die COUMADIN-Therapie, wenn eine Nekrose auftritt. Erwägen Sie alternative Medikamente, wenn eine fortgesetzte Antikoagulationstherapie erforderlich ist.
5.3 Calciphylaxie
Bei Patienten mit und ohne Nierenerkrankung im Endstadium wurde über tödliche und schwere Kalziphylaxie oder kalziumurämische Arteriolopathie berichtet. Wenn bei diesen Patienten eine Calciphylaxie diagnostiziert wird, brechen Sie COUMADIN ab und behandeln Sie die Calciphylaxie entsprechend. Erwägen Sie eine alternative Antikoagulationstherapie.
5.4 Systemische Atheroembolien und Cholesterin-Mikroembolien
Eine Antikoagulationstherapie mit COUMADIN kann die Freisetzung atheromatöser Plaqueembolien verstärken. Systemische Atheroembolien und Cholesterin-Mikroembolien können je nach Embolisationsort unterschiedliche Anzeichen und Symptome aufweisen. Die am häufigsten betroffenen viszeralen Organe sind die Nieren, gefolgt von Bauchspeicheldrüse, Milz und Leber. In einigen Fällen kam es zu Nekrose oder Tod. Ein ausgeprägtes Syndrom, das aus Mikroembolien an den Füßen resultiert, ist als „Purple-Toes-Syndrom“ bekannt. Beenden Sie die COUMADIN-Therapie, wenn solche Phänomene beobachtet werden. Erwägen Sie alternative Medikamente, wenn eine fortgesetzte Antikoagulationstherapie erforderlich ist.
5.5 Extremitätenischämie, Nekrose und Gangrän bei Patienten mit HIT und HITTS
Verwenden Sie COUMADIN nicht als Ersttherapie bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) und mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie mit Thrombosesyndrom (HITTS). Bei Patienten mit HIT und HITTS traten Fälle von Gliedmaßenischämie, Nekrose und Gangrän auf, wenn die Heparinbehandlung abgebrochen und die Warfarintherapie begonnen oder fortgesetzt wurde. Bei einigen Patienten kam es zu den Folgen einer Amputation des betroffenen Bereichs und/oder zum Tod. Eine Behandlung mit COUMADIN kann in Betracht gezogen werden, nachdem sich die Thrombozytenzahl normalisiert hat.
5.6 Anwendung bei schwangeren Frauen mit mechanischen Herzklappen
COUMADIN kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Obwohl COUMADIN während der Schwangerschaft kontraindiziert ist, können die potenziellen Vorteile der Anwendung von COUMADIN die Risiken für schwangere Frauen mit mechanischen Herzklappen und einem hohen Thromboembolierisiko überwiegen. In diesen individuellen Situationen sollte die Entscheidung, mit COUMADIN zu beginnen oder fortzufahren, mit dem Patienten besprochen werden, wobei die spezifischen Risiken und Vorteile im Zusammenhang mit der medizinischen Situation des einzelnen Patienten sowie die aktuellsten medizinischen Leitlinien zu berücksichtigen sind. Die Exposition gegenüber COUMADIN während der Schwangerschaft führt zu einem bekannten Muster schwerwiegender angeborener Fehlbildungen (Warfarin-Embryopathie und Fetotoxizität), tödlichen fetalen Blutungen und einem erhöhten Risiko für Spontanaborte und fetale Mortalität. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden [see Use in Specific Populations (8.1)].
5.7 Andere klinische Situationen mit erhöhten Risiken
In den folgenden klinischen Situationen können die Risiken einer COUMADIN-Therapie erhöht sein:
• Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung • Infektionskrankheiten oder Störungen der Darmflora (z. B. Sprue, Antibiotikatherapie) • Verwendung eines Verweilkatheters • Schwere bis mittelschwere Hypertonie • Mangel an Protein C-vermittelter gerinnungshemmender Reaktion: COUMADIN reduziert die Synthese des natürlichen vorkommende Antikoagulanzien, Protein C und Protein S. Erbliche oder erworbene Mängel an Protein C oder seinem Cofaktor Protein S wurden mit Gewebenekrose nach Warfarin-Verabreichung in Verbindung gebracht. Eine gleichzeitige Antikoagulationstherapie mit Heparin über 5 bis 7 Tage zu Beginn der Therapie mit COUMADIN kann das Auftreten von Gewebenekrose bei diesen Patienten minimieren. • Augenchirurgie: Bei Kataraktoperationen war die Verwendung von COUMADIN mit einem signifikanten Anstieg geringfügiger Komplikationen durch scharfe Nadeln und Lokalanästhesieblockaden verbunden, jedoch nicht mit potenziell sehkraftbedrohenden operativen hämorrhagischen Komplikationen. Da das Absetzen oder Reduzieren von COUMADIN zu schwerwiegenden thromboembolischen Komplikationen führen kann, sollte die Entscheidung, COUMADIN vor einer relativ weniger invasiven und komplexen Augenoperation wie einer Linsenoperation abzusetzen, auf der Grundlage der Risiken einer Antikoagulanzientherapie gegen den Nutzen abgewogen werden. • Polyzythämie vera • Vaskulitis • Diabetes mellitus
5.7 Endogene Faktoren, die die INR beeinflussen
Die folgenden Faktoren können dafür verantwortlich sein erhöht INR-Reaktion: Durchfall, Lebererkrankungen, schlechter Ernährungszustand, Steatorrhoe oder Vitamin-K-Mangel.
Die folgenden Faktoren können dafür verantwortlich sein verringert INR-Reaktion: erhöhte Vitamin-K-Zufuhr oder erbliche Warfarin-Resistenz.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen von COUMADIN werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher besprochen:
• Blutung [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1), and Overdosage (10)] • Nekrose von Haut und anderen Geweben [see Warnings and Precautions (5.2)] • Systemische Atheroembolien und Cholesterin-Mikroembolien [see Warnings and Precautions (5.3)]
Weitere Nebenwirkungen von COUMADIN sind:
• Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen (einschließlich Urtikaria und anaphylaktische Reaktionen) • Gefäßerkrankungen: Vaskulitis • Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis, erhöhte Leberenzyme. Cholestatische Hepatitis wurde mit der gleichzeitigen Verabreichung von COUMADIN und Ticlopidin in Verbindung gebracht. • Magen-Darm-Erkrankungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Geschmacksstörung, Bauchschmerzen, Blähungen, Blähungen • Hauterkrankungen: Hautausschlag, Dermatitis (einschließlich bullöser Ausschlag), Pruritus, Alopezie • Atemwegserkrankungen: Tracheal- oder tracheobronchiale Verkalkung • Allgemeine Erkrankungen: Schüttelfrost
7. Arzneimittelwechselwirkungen
Arzneimittel können über pharmakodynamische oder pharmakokinetische Mechanismen mit COUMADIN interagieren. Pharmakodynamische Mechanismen für Arzneimittelwechselwirkungen mit COUMADIN sind Synergismus (beeinträchtigte Hämostase, verringerte Gerinnungsfaktorsynthese), kompetitiver Antagonismus (Vitamin K) und Veränderung des physiologischen Regelkreises für den Vitamin-K-Stoffwechsel (erbliche Resistenz). Pharmakokinetische Mechanismen für Arzneimittelwechselwirkungen mit COUMADIN sind hauptsächlich Enzyminduktion, Enzymhemmung und verringerte Plasmaproteinbindung. Es ist wichtig zu beachten, dass einige Medikamente über mehr als einen Mechanismus interagieren können.
Eine häufigere INR-Überwachung sollte durchgeführt werden, wenn andere Arzneimittel, einschließlich pflanzlicher Arzneimittel, begonnen oder abgesetzt werden oder wenn die Dosierung anderer Arzneimittel geändert wird, einschließlich Arzneimitteln, die zur kurzfristigen Anwendung bestimmt sind (z. B. Antibiotika, Antimykotika, Kortikosteroide). [see Boxed Warning].
Weitere Informationen zu Wechselwirkungen mit COUMADIN oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Blutungen finden Sie auf der Packungsbeilage aller gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel.
7.1 CYP450-Wechselwirkungen
Zu den am Metabolismus von Warfarin beteiligten CYP450-Isozymen gehören CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 und 3A4. Das stärkere Warfarin S-Enantiomer wird durch CYP2C9 metabolisiert, während das R-Enantiomer wird durch CYP1A2 und 3A4 metabolisiert.
• Inhibitoren von CYP2C9, 1A2 und/oder 3A4 können die Wirkung von Warfarin verstärken (INR erhöhen), indem sie die Warfarin-Exposition erhöhen. • Induktoren von CYP2C9, 1A2 und/oder 3A4 können die Wirkung von Warfarin verringern (INR senken), indem sie die Warfarin-Exposition verringern.
Beispiele für Inhibitoren und Induktoren von CYP2C9, 1A2 und 3A4 sind unten in Tabelle 2 aufgeführt; Diese Liste sollte jedoch nicht als vollständig betrachtet werden. Weitere Informationen zum Wechselwirkungspotenzial von CYP450 finden Sie auf der Packungsbeilage aller gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel. Das Hemmungs- und Induktionspotenzial von CYP450 sollte beim Beginn, Absetzen oder Ändern der Dosis von Begleitmedikamenten berücksichtigt werden. Überwachen Sie die INR genau, wenn es sich bei einem Begleitmedikament um einen CYP2C9-, 1A2- und/oder 3A4-Inhibitor oder -Induktor handelt.
| Enzym | Inhibitoren | Induktoren |
|---|---|---|
|
CYP2C9 |
Amiodaron, Capecitabin, Cotrimoxazol, Etravirin, Fluconazol, Fluvastatin, Fluvoxamin, Metronidazol, Miconazol, Oxandrolon, Sulfinpyrazon, Tigecyclin, Voriconazol, Zafirlukast |
Aprepitant, Bosentan, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampin |
|
CYP1A2 |
Aciclovir, Allopurinol, Koffein, Cimetidin, Ciprofloxacin, Disulfiram, Enoxacin, Famotidin, Fluvoxamin, Methoxsalen, Mexiletin, Norfloxacin, orale Kontrazeptiva, Phenylpropanolamin, Propafenon, Propranolol, Terbinafin, Thiabendazol, Ticlopidin, Verapamil, Zileuton |
Montelukast, Moricizin, Omeprazol, Phenobarbital, Phenytoin, Zigarettenrauchen |
|
CYP3A4 |
Alprazolam, Amiodaron, Amlodipin, Amprenavir, Aprepitant, Atorvastatin, Atazanavir, Bicalutamid, Cilostazol, Cimetidin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Conivaptan, Cyclosporin, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Fosamprenavir, Imatinib, in Dinavir, Isoniazid, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Nilotinib, orale Kontrazeptiva, Posaconazol, Ranitidin, Ranolazin, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol, Zileuton |
Armodafinil, Amprenavir, Aprepitant, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin, Phenytoin, Pioglitazon, Prednison, Rifampin, Rufinamid |
7.2 Medikamente, die das Blutungsrisiko erhöhen
Beispiele für Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das Blutungsrisiko erhöhen, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Da das Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Warfarin erhöht ist, sollten Patienten, die solche Arzneimittel zusammen mit Warfarin erhalten, engmaschig überwacht werden.
| Drogenklasse | Spezifische Medikamente |
|---|---|
|
Antikoagulanzien |
Argatroban, Dabigatran, Bivalirudin, Desirudin, Heparin, Lepirudin |
|
Thrombozytenaggregationshemmer |
Aspirin, Cilostazol, Clopidogrel, Dipyridamol, Prasugrel, Ticlopidin |
|
Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel |
Celecoxib, Diclofenac, Diflunisal, Fenoprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Mefenaminsäure, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Sulindac |
|
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer |
Citalopram, Desvenlafaxin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Milnacipran, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin, Vilazodon |
7.3 Antibiotika und Antimykotika
Es gab Berichte über Veränderungen der INR bei Patienten, die Warfarin und Antibiotika oder Antimykotika einnahmen, klinische pharmakokinetische Studien haben jedoch keine konsistenten Auswirkungen dieser Wirkstoffe auf die Plasmakonzentrationen von Warfarin gezeigt.
Überwachen Sie den INR-Wert genau, wenn Sie bei Patienten, die Warfarin einnehmen, Antibiotika oder Antimykotika einnehmen oder absetzen.
7.4 Botanische (pflanzliche) Produkte und Lebensmittel
Beim Beginn oder Absetzen von pflanzlichen Arzneimitteln sollte eine häufigere INR-Überwachung durchgeführt werden.
Es gibt nur wenige adäquate, gut kontrollierte Studien, die das Potenzial für metabolische und/oder pharmakologische Wechselwirkungen zwischen Pflanzenstoffen und COUMADIN bewerten. Aufgrund einer fehlenden Herstellungsstandardisierung bei pflanzlichen Arzneimittelpräparaten kann die Menge der Wirkstoffe variieren. Dies könnte die Fähigkeit zur Beurteilung potenzieller Wechselwirkungen und Auswirkungen auf die Antikoagulation weiter erschweren.
Einige Pflanzenstoffe können bei alleiniger Einnahme Blutungen verursachen (z. B. Knoblauch und Ginkgo biloba) und können gerinnungshemmende, blutplättchenhemmende und/oder fibrinolytische Eigenschaften haben. Es ist zu erwarten, dass diese Wirkungen zu den gerinnungshemmenden Wirkungen von COUMADIN addieren. Umgekehrt können einige Pflanzenstoffe die Wirkung von COUMADIN verringern (z. B. Coenzym Q).10, Johanniskraut, Ginseng). Einige Pflanzenstoffe und Lebensmittel können über CYP450-Wechselwirkungen mit COUMADIN interagieren (z. B. Echinacea, Grapefruitsaft, Ginkgo, Gelbwurzel, Johanniskraut).
Die Menge an Vitamin K in der Nahrung kann die Therapie mit COUMADIN beeinflussen. Raten Sie Patienten, die COUMADIN einnehmen, zu einer normalen, ausgewogenen Ernährung und einer gleichbleibenden Menge an Vitamin K. Patienten, die COUMADIN einnehmen, sollten drastische Änderungen ihrer Ernährungsgewohnheiten vermeiden, wie z. B. den Verzehr großer Mengen grünen Blattgemüses.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
COUMADIN ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, außer bei schwangeren Frauen mit mechanischen Herzklappen, bei denen ein hohes Risiko für Thromboembolien besteht und bei denen der Nutzen von COUMADIN die Risiken überwiegen kann [see Warnings and Precautions (5.5)]. COUMADIN kann den Fötus schädigen. Die Warfarin-Exposition während des ersten Schwangerschaftstrimesters verursachte bei etwa 5 % der exponierten Nachkommen ein Muster angeborener Missbildungen. Da diese Daten nicht in angemessenen und gut kontrollierten Studien erhoben wurden, ist diese Inzidenz schwerwiegender Geburtsfehler keine angemessene Grundlage für den Vergleich mit den geschätzten Inzidenzen in der Kontrollgruppe oder der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Inzidenzen wider. Berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken von COUMADIN sowie mögliche Risiken für den Fötus, wenn Sie einer schwangeren Frau COUMADIN verschreiben.
In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Klinische Überlegungen
Nebenwirkungen beim Fötus/Neugeborenen
Beim Menschen passiert Warfarin die Plazenta und die Konzentrationen im fötalen Plasma nähern sich den mütterlichen Werten an. Die Warfarin-Exposition während des ersten Schwangerschaftstrimesters verursachte bei etwa 5 % der exponierten Nachkommen ein Muster angeborener Missbildungen. Die Warfarin-Embryopathie ist durch eine Nasenhypoplasie mit oder ohne punktierte Epiphyse (Chondrodysplasia punctata) und eine Wachstumsverzögerung (einschließlich niedrigem Geburtsgewicht) gekennzeichnet. Es wurde auch über Anomalien des Zentralnervensystems und des Auges berichtet, darunter eine dorsale Mittelliniendysplasie, die durch eine Agenesie des Corpus callosum gekennzeichnet ist, eine Dandy-Walker-Malformation, eine Mittellinienatrophie des Kleinhirns und eine ventrale Mittelliniendysplasie, die durch eine Optikusatrophie gekennzeichnet ist. Nach Warfarin-Exposition im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester wurde über geistige Behinderung, Blindheit, Schizenzephalie, Mikrozephalie, Hydrozephalus und andere unerwünschte Schwangerschaftsausgänge berichtet [see Contraindications (4)].
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Einer begrenzten veröffentlichten Studie zufolge war Warfarin in der Muttermilch von Müttern, die mit Warfarin behandelt wurden, nicht vorhanden. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich Blutungen, bei einem gestillten Säugling sind die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sowie der klinische Bedarf der Mutter an COUMADIN und mögliche nachteilige Auswirkungen von COUMADIN oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf den gestillten Säugling zu berücksichtigen Verschreibung von COUMADIN an eine stillende Frau.
Klinische Überlegungen
Überwachen Sie stillende Säuglinge auf Blutergüsse oder Blutungen.
Daten
Menschliche Daten
Basierend auf veröffentlichten Daten von 15 stillenden Müttern wurde Warfarin in der Muttermilch nicht nachgewiesen. Von den 15 reifgeborenen Neugeborenen wiesen sechs gestillte Säuglinge dokumentierte Prothrombinzeiten im erwarteten Bereich auf. Für die anderen 9 gestillten Säuglinge wurden keine Prothrombinzeiten ermittelt. Auswirkungen auf Frühgeborene wurden nicht untersucht.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Schwangerschaftstest
COUMADIN kann den Fötus schädigen [see Use in Specific Populations (8.1)].
Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, bevor Sie mit der COUMADIN-Therapie beginnen.
Empfängnisverhütung
Weibchen
Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten COUMADIN-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Angemessene und gut kontrollierte Studien mit COUMADIN wurden in keiner pädiatrischen Population durchgeführt und die optimale Dosierung, Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten ist nicht bekannt. Die pädiatrische Anwendung von COUMADIN basiert auf Daten und Empfehlungen für Erwachsene sowie auf verfügbaren begrenzten pädiatrischen Daten aus Beobachtungsstudien und Patientenregistern. Pädiatrische Patienten, denen COUMADIN verabreicht wird, sollten jede Aktivität oder Sportart meiden, die zu traumatischen Verletzungen führen könnte.
Das sich entwickelnde hämostatische System bei Säuglingen und Kindern führt zu einer veränderten Physiologie der Thrombose und der Reaktion auf Antikoagulanzien. Die Dosierung von Warfarin in der pädiatrischen Bevölkerung variiert je nach Alter des Patienten, wobei Säuglinge im Allgemeinen die höchsten und Jugendliche die niedrigsten Milligramm-pro-Kilogramm-Dosisanforderungen haben, um die Ziel-INRs aufrechtzuerhalten. Da sich der Warfarin-Bedarf aufgrund des Alters, der Begleitmedikation, der Ernährung und des bestehenden Gesundheitszustands ändert, kann es bei pädiatrischen Patienten schwierig sein, die angestrebten INR-Bereiche zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Daher werden häufigere INR-Bestimmungen empfohlen. In pädiatrischen Beobachtungsstudien und Patientenregistern variierten die Blutungsraten je nach Patientenpopulation und klinischem Versorgungszentrum.
Säuglinge und Kinder, die mit Vitamin K ergänzte Ernährung, einschließlich Säuglingsanfangsnahrung, erhalten, können gegen die Warfarin-Therapie resistent sein, während mit Muttermilch ernährte Säuglinge möglicherweise empfindlich auf die Warfarin-Therapie reagieren.
8.5 Geriatrische Verwendung
Von der Gesamtzahl der Patienten, die Warfarin-Natrium in kontrollierten klinischen Studien erhielten, für die Daten zur Analyse verfügbar waren, waren 1885 Patienten (24,4 %) 65 Jahre und älter, während 185 Patienten (2,4 %) 75 Jahre und älter waren. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Patienten ab 60 Jahren scheinen eine stärkere INR-Reaktion auf die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin zu zeigen als erwartet [see Clinical Pharmacology (12.3)]. COUMADIN ist bei allen unbeaufsichtigten Patienten mit Senilität kontraindiziert. Bei der Verabreichung von COUMADIN an ältere Patienten ist in allen Situationen oder bei körperlichen Beschwerden, bei denen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, Vorsicht geboten. Erwägen Sie bei älteren Patienten niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosen von COUMADIN [see Dosage and Administration (2.2, 2.3)].
8.6 Nierenfunktionsstörung
Die renale Clearance gilt als untergeordneter Faktor für die gerinnungshemmende Reaktion auf Warfarin. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
8.7 Leberfunktionsstörung
Eine Leberfunktionsstörung kann die Reaktion auf Warfarin durch eine gestörte Synthese von Gerinnungsfaktoren und einen verminderten Metabolismus von Warfarin verstärken. Bei der Anwendung von COUMADIN bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
10. Überdosierung
10.1 Anzeichen und Symptome
Blutungen (z. B. Auftreten von Blut im Stuhl oder Urin, Hämaturie, übermäßige Menstruationsblutung, Meläna, Petechien, übermäßige Blutergüsse oder anhaltendes Nässen aufgrund oberflächlicher Verletzungen, unerklärlicher Abfall des Hämoglobins) sind eine Manifestation einer übermäßigen Antikoagulation.
10.2 Behandlung
Die Behandlung einer übermäßigen Antikoagulation richtet sich nach dem INR-Wert, dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Blutungen und den klinischen Umständen. Eine Aufhebung der COUMADIN-Antikoagulation kann durch Absetzen der COUMADIN-Therapie und, falls erforderlich, durch orale oder parenterale Gabe von Vitamin K erreicht werden1.
Die Verwendung von Vitamin K1 verringert das Ansprechen auf eine nachfolgende COUMADIN-Therapie und Patienten können nach der schnellen Umkehrung einer verlängerten INR in den thrombotischen Status vor der Behandlung zurückkehren. Die Wiederaufnahme der Verabreichung von COUMADIN kehrt die Wirkung von Vitamin K um und durch sorgfältige Dosisanpassung kann wieder ein therapeutischer INR erreicht werden. Wenn eine schnelle erneute Antikoagulation angezeigt ist, kann Heparin als Ersttherapie vorzuziehen sein.
Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC), frisch gefrorenes Plasma oder eine Behandlung mit aktiviertem Faktor VII können in Betracht gezogen werden, wenn die Wirkung von COUMADIN dringend aufgehoben werden muss. Bei der Verwendung von Blutprodukten besteht ein Risiko für Hepatitis und andere Viruserkrankungen. PCC und aktivierter Faktor VII sind zudem mit einem erhöhten Thromboserisiko verbunden. Daher sollten diese Präparate nur bei außergewöhnlichen oder lebensbedrohlichen Blutungsepisoden infolge einer COUMADIN-Überdosierung angewendet werden.
11. Beschreibung der Coumadin-Injektion
COUMADIN (Warfarin-Natrium)-Tabletten und COUMADIN (Warfarin-Natrium) zur Injektion enthalten Warfarin-Natrium, ein Antikoagulans, das durch Hemmung von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren wirkt. Der chemische Name von Warfarin-Natrium ist 3-(α-Acetonylbenzyl)-4-hydroxycumarin-Natriumsalz, ein razemisches Gemisch davon R– Und S-Enantiomere. Kristallines Warfarin-Natrium ist ein Isopropanolclathrat. Seine empirische Formel lautet C19H15NaO4 und seine Strukturformel wird wie folgt dargestellt:
Kristallines Warfarin-Natrium liegt als weißes, geruchloses, kristallines Pulver vor, das sich durch Licht verfärbt. Es ist in Wasser sehr gut löslich, in Alkohol leicht löslich und in Chloroform und Ether sehr schwer löslich.
COUMADIN-Tabletten zur oralen Anwendung enthalten außerdem:
|
Alle Stärken: |
Laktose, Stärke und Magnesiumstearat |
|
|
1 mg: |
D&C Red Nr. 6 Barium Lake |
|
|
2 mg: |
FD&C Blue Nr. 2 Aluminium Lake und |
|
|
2-1/2 mg: |
D&C Yellow Nr. 10 Aluminium Lake und |
|
|
3 mg: |
FD&C Gelb Nr. 6 Aluminiumsee, |
|
|
4 mg: |
FD&C Blue No. 1 Aluminium Lake |
|
|
5 mg: |
FD&C Gelb Nr. 6 Aluminiumsee |
|
|
6 mg: |
FD&C Yellow Nr. 6 Aluminium Lake und |
|
|
7-1/2 mg: |
D&C Yellow Nr. 10 Aluminium Lake und |
|
|
10 mg: |
Farbstofffrei |
COUMADIN zur Injektion zur intravenösen Anwendung wird als steriles, lyophilisiertes Pulver geliefert, das nach Rekonstitution mit 2,7 ml sterilem Wasser zur Injektion Folgendes enthält:
|
Warfarin-Natrium |
2 mg pro ml |
|
|
Natriumphosphat, zweibasisch, Heptahydrat |
4,98 mg pro ml |
|
|
Natriumphosphat, einbasisch, Monohydrat |
0,194 mg pro ml |
|
|
Natriumchlorid |
0,1 mg pro ml |
|
|
Mannit |
38,0 mg pro ml |
|
|
Natriumhydroxid, je nach Bedarf zur pH-Einstellung auf 8,1 bis 8,3 |
||
12. Coumadin-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Warfarin hemmt die Synthese von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, zu denen die Faktoren II, VII, IX und X sowie die gerinnungshemmenden Proteine C und S gehören. Vitamin K ist ein wesentlicher Cofaktor für die postribosomale Synthese des Vitamin K abhängige Gerinnungsfaktoren. Vitamin K fördert die Biosynthese von γ-Carboxyglutaminsäureresten in den Proteinen, die für die biologische Aktivität essentiell sind. Es wird angenommen, dass Warfarin die Gerinnungsfaktorsynthese durch Hemmung der C1-Untereinheit des Vitamin-K-Epoxidreduktase-Enzymkomplexes (VKORC1) beeinträchtigt und dadurch die Regeneration von Vitamin K verringert1 Epoxid [see Clinical Pharmacology (12.5)].
12.2 Pharmakodynamik
Eine gerinnungshemmende Wirkung tritt im Allgemeinen innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Warfarin ein. Allerdings kann sich die gerinnungshemmende Wirkung um 72 bis 96 Stunden verzögern. Die Wirkungsdauer einer Einzeldosis von racemischem Warfarin beträgt 2 bis 5 Tage. Die Wirkungen von COUMADIN können sich verstärken, wenn sich die Wirkungen der täglichen Erhaltungsdosen überschneiden. Dies steht im Einklang mit den Halbwertszeiten der betroffenen Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und Antikoagulationsproteine: Faktor II – 60 Stunden, VII – 4 bis 6 Stunden, IX – 24 Stunden, X – 48 bis 72 Stunden und Proteine C und S beträgt ungefähr 8 Stunden bzw. 30 Stunden.
12.3 Pharmakokinetik
COUMADIN ist eine razemische Mischung aus R– Und S-Enantiomere von Warfarin. Der S-Enantiomer weist eine zwei- bis fünfmal höhere gerinnungshemmende Aktivität auf als das R-Enantiomer beim Menschen, hat aber im Allgemeinen eine schnellere Clearance.
Absorption
Warfarin wird nach oraler Verabreichung im Wesentlichen vollständig resorbiert, wobei die maximale Konzentration im Allgemeinen innerhalb der ersten 4 Stunden erreicht wird.
Verteilung
Warfarin verteilt sich in einem relativ kleinen scheinbaren Verteilungsvolumen von etwa 0,14 l/kg. Nach schneller intravenöser oder oraler Gabe einer wässrigen Lösung ist eine Verteilungsphase von 6 bis 12 Stunden erkennbar. Ungefähr 99 % des Arzneimittels sind an Plasmaproteine gebunden.
Stoffwechsel
Die Elimination von Warfarin erfolgt fast ausschließlich durch den Stoffwechsel. Warfarin wird stereoselektiv durch mikrosomale Enzyme des hepatischen Cytochrom P-450 (CYP450) zu inaktiven hydroxylierten Metaboliten (überwiegender Weg) und durch Reduktasen zu reduzierten Metaboliten (Warfarinalkoholen) mit minimaler gerinnungshemmender Aktivität metabolisiert. Zu den identifizierten Metaboliten von Warfarin gehören Dehydrowarfarin, zwei diastereoisomere Alkohole sowie 4′-, 6-, 7-, 8- und 10-Hydroxywarfarin. Zu den am Metabolismus von Warfarin beteiligten CYP450-Isozymen gehören CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 und 3A4. CYP2C9, ein polymorphes Enzym, ist wahrscheinlich die Hauptform des menschlichen Leber-CYP450, das das moduliert in vivo gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin. Patienten mit einer oder mehreren Varianten von CYP2C9-Allelen haben eine verminderte S-Warfarin-Clearance [see Clinical Pharmacology (12.5)].
Ausscheidung
Die terminale Halbwertszeit von Warfarin nach einer Einzeldosis beträgt etwa 1 Woche; Die effektive Halbwertszeit liegt jedoch zwischen 20 und 60 Stunden, mit einem Mittelwert von etwa 40 Stunden. Die Clearance von R-Warfarin ist im Allgemeinen halb so hoch wie die von S-Warfarin. Da die Verteilungsvolumina ähnlich sind, ist die Halbwertszeit von R-Warfarin länger als die von S-Warfarin. Die Halbwertszeit von R-Warfarin liegt zwischen 37 und 89 Stunden, während die von S-Warfarin zwischen 21 und 43 Stunden liegt. Studien mit radioaktiv markierten Arzneimitteln haben gezeigt, dass bis zu 92 % der oral verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden werden. Sehr wenig Warfarin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über den Urin erfolgt in Form von Metaboliten.
Geriatrische Patienten
Patienten ab 60 Jahren scheinen eine stärkere INR-Reaktion auf die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin zu zeigen als erwartet. Die Ursache für die erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den gerinnungshemmenden Wirkungen von Warfarin in dieser Altersgruppe ist unbekannt, kann jedoch auf eine Kombination aus pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Faktoren zurückzuführen sein. Begrenzte Informationen deuten darauf hin, dass es keinen Unterschied in der Clearance von S-Warfarin gibt; Allerdings kann es bei älteren Menschen im Vergleich zu jungen Menschen zu einer leichten Abnahme der R-Warfarin-Clearance kommen. Daher ist mit zunehmendem Alter des Patienten normalerweise eine niedrigere Warfarin-Dosis erforderlich, um eine therapeutische Antikoagulation zu erreichen [see Dosage and Administration (2.3, 2.4)].
Asiatische Patienten
Asiatische Patienten benötigen möglicherweise niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosen von Warfarin. Eine nicht kontrollierte Studie mit 151 chinesischen ambulanten Patienten, die für verschiedene Indikationen mit Warfarin stabilisiert wurden, ergab einen durchschnittlichen täglichen Warfarin-Bedarf von 3,3 ± 1,4 mg, um einen INR von 2 bis 2,5 zu erreichen. Das Alter des Patienten war der wichtigste Faktor für den Warfarin-Bedarf bei diesen Patienten, wobei der Warfarin-Bedarf mit zunehmendem Alter immer geringer wurde.
12.5 Pharmakogenomik
CYP2C9- und VKORC1-Polymorphismen
Der S-Enantiomer von Warfarin wird hauptsächlich durch CYP2C9, ein polymorphes Enzym, zu 7-Hydroxywarfarin metabolisiert. Die abweichenden Allele CYP2C9*2 und CYP2C9*3 führen zu einer Verringerung in vitro CYP2C9 enzymatische 7-Hydroxylierung von S-Warfarin. Die Häufigkeit dieser Allele beträgt bei Kaukasiern etwa 11 % für CYP2C9*2 bzw. 7 % für CYP2C9*3.
Andere CYP2C9-Allele, die mit einer verringerten enzymatischen Aktivität verbunden sind, treten in geringerer Häufigkeit auf, einschließlich der Allele *5, *6 und *11 in Populationen afrikanischer Abstammung und der Allele *5, *9 und *11 bei Kaukasiern.
Warfarin reduziert die Regeneration von Vitamin K aus Vitamin-K-Epoxid im Vitamin-K-Zyklus durch Hemmung von VKOR, einem Multiprotein-Enzymkomplex. Bestimmte Einzelnukleotidpolymorphismen im VKORC1-Gen (z. B. –1639G>A) wurden mit unterschiedlichen Anforderungen an die Warfarin-Dosis in Verbindung gebracht. Die Genvarianten VKORC1 und CYP2C9 erklären im Allgemeinen den größten Anteil der bekannten Variabilität des Warfarin-Dosisbedarfs.
Informationen zum CYP2C9- und VKORC1-Genotyp können, sofern verfügbar, bei der Auswahl der Anfangsdosis von Warfarin hilfreich sein [see Dosage and Administration (2.3)].
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitäts-, Mutagenitäts- oder Fertilitätsstudien wurden mit Warfarin nicht durchgeführt.
14. Klinische Studien
14.1 Vorhofflimmern
In fünf prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit 3711 Patienten mit nicht-rheumatischem Vorhofflimmern reduzierte Warfarin das Risiko einer systemischen Thromboembolie einschließlich Schlaganfall signifikant (siehe Tabelle 4). Die Risikominderung lag in allen Studien zwischen 60 % und 86 %, mit Ausnahme einer Studie (CAFA: 45 %), die aufgrund veröffentlichter positiver Ergebnisse aus zwei dieser Studien vorzeitig abgebrochen wurde. Die Inzidenz schwerer Blutungen lag in diesen Studien zwischen 0,6 % und 2,7 % (siehe Tabelle 4).
| N | Thromboembolie | % Starke Blutung | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Studie | Warfarin- Behandelte Patienten |
Patienten kontrollieren | PT-Verhältnis | INR | % Risiko Die Ermäßigung |
P-Wert | Warfarin- Behandelte Patienten |
Patienten kontrollieren |
| * Alle Studienergebnisse zu Warfarin vs. Kontrolle basieren auf einer Intention-to-Treat-Analyse und umfassen ischämischen Schlaganfall und systemische Thromboembolie, ausgenommen hämorrhagischer Schlaganfall und transitorische ischämische Anfälle. | ||||||||
|
AFASAK |
335 |
336 |
1,5-2,0 |
2,8-4,2 |
60 |
0,027 |
0,6 |
0,0 |
|
SPAF |
210 |
211 |
1,3-1,8 |
2,0-4,5 |
67 |
0,01 |
1.9 |
1.9 |
|
BAATAF |
212 |
208 |
1,2-1,5 |
1,5-2,7 |
86 |
<0,05 |
0,9 |
0,5 |
|
CAFA |
187 |
191 |
1,3-1,6 |
2,0-3,0 |
45 |
0,25 |
2.7 |
0,5 |
|
SPINAF |
260 |
265 |
1,2-1,5 |
1,4-2,8 |
79 |
0,001 |
2.3 |
1.5 |
Studien an Patienten mit Vorhofflimmern und Mitralstenose deuten auf einen Nutzen der Antikoagulation mit COUMADIN hin [see Dosage and Administration (2.2)].
14.2 Mechanische und bioprothetische Herzklappen
In einer prospektiven, randomisierten, offenen, positiv kontrollierten Studie an 254 Patienten mit mechanischen Herzklappenprothesen wurde festgestellt, dass das thromboemboliefreie Intervall bei Patienten, die nur mit Warfarin behandelt wurden, im Vergleich zu mit Dipyridamol/Aspirin behandelten Patienten signifikant länger war (S <0,005) und mit Pentoxifyllin/Aspirin behandelte Patienten (p<0,05). Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 5 dargestellt.
| Patienten, die mit behandelt werden | |||
|---|---|---|---|
| Warfarin | Dipyridamol/Aspirin | Pentoxifyllin/Aspirin | |
| Ereignis | |||
| py=Patientenjahre | |||
|
Thromboembolie |
2,2/100 J |
8,6/100 J |
7,9/100 J |
|
Starke Blutung |
2,5/100 J |
0,0/100 Py |
0,9/100 J |
In einer prospektiven, offenen klinischen Studie, in der Warfarin-Therapien mit mittlerer (INR 2,65) und hoher Intensität (INR 9,0) bei 258 Patienten mit mechanischen Herzklappenprothesen verglichen wurden, traten Thromboembolien in beiden Gruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (4,0 und 3,7 Ereignisse pro 100). Patientenjahre). In der Gruppe mit hoher Intensität traten stärkere Blutungen häufiger auf. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 6 dargestellt.
|
Ereignis |
Moderate Warfarin-Therapie 2,65 INR |
Hochintensive Warfarin-Therapie INR 9,0 |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| py=Patientenjahre | ||||||
|
Thromboembolie |
4,0/100 J |
3,7/100 J |
||||
|
Starke Blutung |
0,95/100 PJ |
2,1/100 J |
||||
In einer randomisierten Studie mit 210 Patienten, in der zwei Intensitäten der Warfarin-Therapie (INR 2,0–2,25 vs. INR 2,5–4,0) über einen Zeitraum von drei Monaten nach dem Ersatz der Gewebeherzklappe verglichen wurden, traten Thromboembolien in beiden Gruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (schwere embolische Ereignisse). 2,0 % bzw. 1,9 % und kleinere Embolieereignisse 10,8 % bzw. 10,2 %). Schwere Blutungen traten bei 4,6 % der Patienten in der INR-Gruppe mit höherer Intensität auf, im Vergleich zu null in der INR-Gruppe mit niedrigerer Intensität.
14.3 Myokardinfarkt
WARIS (The Warfarin Re-Infarction Study) war eine doppelblinde, randomisierte Studie mit 1214 Patienten, die 2 bis 4 Wochen nach dem Infarkt mit Warfarin bis zu einem INR-Zielwert von 2,8 bis 4,8 behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Gesamtmortalität und wiederkehrenden Infarkten. Als sekundärer Endpunkt wurden zerebrovaskuläre Ereignisse bewertet. Die mittlere Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 37 Monate. Die Ergebnisse für jeden Endpunkt separat, einschließlich einer Analyse des Gefäßtodes, sind in Tabelle 7 aufgeführt.
| Ereignis | Warfarin (N=607) |
Placebo (N=607) |
RR (95 %-KI) |
% Risiko Die Ermäßigung (P-Wert) |
|---|---|---|---|---|
| RR=Relatives Risiko; Risikominderung=(1 – RR); CI=Konfidenzintervall; MI=Myokardinfarkt; py=Patientenjahre | ||||
|
Gesamtzahl der Nachbeobachtungsjahre der Patienten |
2018 |
1944 |
||
|
Gesamtsterblichkeit |
94 (4,7/100 J.) |
123 (6,3/100 J.) |
0,76 (0,60, 0,97) |
24 (p=0,030) |
|
Gefäßtod |
82 (4,1/100 J.) |
105 (5,4/100 J.) |
0,78 (0,60, 1,02) |
22 (p=0,068) |
|
Wiederkehrender MI |
82 (4,1/100 J.) |
124 (6,4/100 J.) |
0,66 (0,51, 0,85) |
34 (p=0,001) |
|
Zerebrovaskuläres Ereignis |
20 (1,0/100 PJ) |
44 (2,3/100 J.) |
0,46 (0,28, 0,75) |
54 (p=0,002) |
WARIS II (The Warfarin, Aspirin, Re-Infarction Study) war eine offene, randomisierte Studie mit 3630 Patienten, die wegen eines akuten Myokardinfarkts ins Krankenhaus eingeliefert wurden und mit Warfarin bis zu einem INR-Zielwert von 2,8 bis 4,2, Aspirin 160 mg pro Tag oder Warfarin bis a behandelt wurden Ziel: INR 2,0 bis 2,5 plus 75 mg Aspirin pro Tag vor der Entlassung aus dem Krankenhaus. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Tod, nichttödlichem Reinfarkt oder thromboembolischem Schlaganfall. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug etwa 4 Jahre. Die Ergebnisse für WARIS II sind in Tabelle 8 aufgeführt.
| Ereignis | Aspirin (N=1206) |
Warfarin (N=1216) |
Aspirin plus Warfarin (N=1208) |
Ratenverhältnis (95 %-KI) |
P-Wert | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| A Als schwere Blutungsepisoden wurden nichttödliche Hirnblutungen oder Blutungen definiert, die einen chirurgischen Eingriff oder eine Bluttransfusion erforderlich machten. B Das Ratenverhältnis gilt für Aspirin plus Warfarin im Vergleich zu Aspirin. C Das Ratenverhältnis gilt für Warfarin im Vergleich zu Aspirin. D Leichte Blutungsepisoden wurden als nicht-zerebrale Blutungen definiert, die keinen chirurgischen Eingriff oder keine Bluttransfusion erforderlich machten. e Beinhaltet Tod, nichttödlichen Reinfarkt und thromboembolischen Hirnschlag. CI=Konfidenzintervall ND=nicht bestimmt |
||||||||||
|
Anzahl der Ereignisse |
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|
Starke BlutungA |
8 |
33 |
28 |
3.35B (ND) |
ND |
|||||
|
Leichte BlutungD |
39 |
103 |
133 |
3.21B (ND) |
ND |
|||||
|
Zusammengesetzte Endpunktee |
241 |
203 |
181 |
0,81 (0,69-0,95)B |
0,03 |
|||||
|
Reinfarkt |
117 |
90 |
69 |
0,56 (0,41-0,78)B |
<0,001 |
|||||
|
Thromboembolischer Schlaganfall |
32 |
17 |
17 |
0,52 (0,28–0,98)B |
0,03 |
|||||
|
Tod |
92 |
96 |
95 |
0,82 |
||||||
In den beiden Gruppen, die Warfarin erhielten, kam es etwa viermal so häufig zu schweren Blutungen wie in der Gruppe, die nur Aspirin erhielt. Schwere Blutungsepisoden waren bei Patienten, die Aspirin plus Warfarin erhielten, nicht häufiger als bei Patienten, die Warfarin allein erhielten, aber die Inzidenz leichterer Blutungsepisoden war in der Gruppe mit kombinierter Therapie höher.
15. Referenzen
Gefährliche Medikamente der OSHA. OSHA.
16. Wie wird Coumadin-Injektion verabreicht?
Tablets
COUMADIN-Tabletten sind einseitig gerillt, wobei auf einer Seite die Ziffern 1, 2, 2-1/2, 3, 4, 5, 6, 7-1/2 oder 10 aufgedruckt und mit „COUMADIN“ beschriftet sind, und auf der gegenüberliegenden Seite schmucklos. COUMADIN ist in Flaschen und Einzeldosis-Blisterpackungen für Krankenhäuser mit den folgenden Stärken und Farben erhältlich:
| Flaschen mit 100 Stück | Flaschen zu 1000 Stück | Krankenhaus-Einheitsdosis-Blisterpackung mit 100 Stück | |
|---|---|---|---|
|
1 mg rosa |
NDC 0056-0169-70 |
NDC 0056-0169-90 |
NDC 0056-0169-75 |
|
2 mg Lavendel |
NDC 0056-0170-70 |
NDC 0056-0170-90 |
NDC 0056-0170-75 |
|
2-1/2 mg grün |
NDC 0056-0176-70 |
NDC 0056-0176-90 |
NDC 0056-0176-75 |
|
3 mg Bräune |
NDC 0056-0188-70 |
NDC 0056-0188-75 |
|
|
4 mg Blau |
NDC 0056-0168-70 |
NDC 0056-0168-75 |
|
|
5 mg Pfirsich |
NDC 0056-0172-70 |
NDC 0056-0172-90 |
NDC 0056-0172-75 |
|
6 mg Krickente |
NDC 0056-0189-70 |
NDC 0056-0189-90 |
NDC 0056-0189-75 |
|
7-1/2 mg Gelb |
NDC 0056-0173-70 |
NDC 0056-0173-75 |
|
|
10 mg weiß |
NDC 0056-0174-70 |
NDC 0056-0174-75 |
Vor Licht und Feuchtigkeit schützen. Bei kontrollierter Raumtemperatur (15–30 °C) lagern. In einen dichten, lichtbeständigen Behälter geben, wie im USP definiert.
Bewahren Sie die Einzeldosis-Blisterpackungen für Krankenhäuser im Karton auf, bis der Inhalt aufgebraucht ist.
Injektion
COUMADIN-Injektionsfläschchen ergeben nach Rekonstitution mit 2,7 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke 5 mg Warfarin (maximale Ausbeute beträgt 2,5 ml einer 2 mg/ml-Lösung). Der Nettoinhalt der Durchstechflasche beträgt 5,4 mg lyophilisiertes Pulver.
5-mg-Fläschchen (6er-Packung) NDC 0590-0324-35
Vor Licht schützen. Bewahren Sie die Durchstechflasche bis zur Verwendung im Karton auf. Bei kontrollierter Raumtemperatur (15–30 °C) lagern.
Nach der Rekonstitution bei kontrollierter Raumtemperatur (15–30 °C) lagern und innerhalb von 4 Stunden verbrauchen. Nicht im Kühlschrank aufbewahren. Entsorgen Sie nicht verwendete Lösung.
Besondere Behandlung
Es sollten Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung potenziell gefährlicher Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Leitlinien zu diesem Thema wurden veröffentlicht [see References (15)].
Schwangere sollten den Kontakt mit zerdrückten oder zerbrochenen Tabletten vermeiden [see Use in Specific Populations (8.1)].
17. Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.
Hinweise für Patienten
Raten Sie den Patienten Folgendes:
- Halten Sie sich strikt an das vorgeschriebene Dosierungsschema [see Dosage and Administration (2.1)].
- Wenn die verschriebene Dosis COUMADIN vergessen wurde, nehmen Sie die Dosis so schnell wie möglich am selben Tag ein, nehmen Sie jedoch am nächsten Tag nicht die doppelte Dosis COUMADIN ein, um die vergessene Dosis auszugleichen [see Dosage and Administration (2.5)].
- Lassen Sie Prothrombinzeittests durchführen und besuchen Sie regelmäßig Ihren Arzt oder Ihre Klinik, um die Therapie zu überwachen [see Dosage and Administration (2.1)].
- Beachten Sie, dass bei Absetzen der Therapie mit COUMADIN die gerinnungshemmende Wirkung von COUMADIN etwa 2 bis 5 Tage anhalten kann [see Clinical Pharmacology (12.2)].
- Vermeiden Sie alle Aktivitäten oder Sportarten, die zu traumatischen Verletzungen führen können. [see Use in Special Populations (8.4)]. Und informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie häufig stürzen, da dies das Risiko für Komplikationen erhöhen kann.
- Ernähren Sie sich normal und ausgewogen, um eine gleichmäßige Zufuhr von Vitamin K aufrechtzuerhalten. Vermeiden Sie drastische Änderungen Ihrer Ernährungsgewohnheiten, wie z. B. den Verzehr großer Mengen an grünem Blattgemüse [see Drug Interactions (7.4)].
- Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie ernsthafte Erkrankungen wie schweren Durchfall, Infektionen oder Fieber melden möchten [see Warnings and Precautions (5) and Adverse Reactions (6)].
- Führen Sie einen Ausweis mit sich, aus dem hervorgeht, dass Sie COUMADIN einnehmen.
Blutungsrisiken
Raten Sie den Patienten Folgendes:
- Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn ungewöhnliche Blutungen oder Symptome auftreten. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Blutung gehören: Schmerzen, Schwellungen oder Unwohlsein, anhaltende Blutungen aus Schnittwunden, erhöhter Menstruationsfluss oder vaginale Blutungen, Nasenbluten, Zahnfleischbluten beim Zähneputzen, ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse, roter oder dunkelbrauner Urin, roter oder teerschwarzer Stuhl, Kopfschmerzen, Schwindel oder Schwäche [see Box Warning and Warnings and Precautions (5.1)].
Begleitmedikamente und Pflanzenstoffe (Kräuter)
Raten Sie den Patienten Folgendes:
-
Nehmen Sie keine anderen Arzneimittel ein oder setzen Sie diese ab, einschließlich Salicylaten (z. B. Aspirin und topische Analgetika), anderer rezeptfreier Arzneimittel und pflanzlicher (pflanzlicher) Produkte, außer auf Anraten Ihres Arztes [see Drug Interactions (7)].
Schwangerschaft und Stillzeit
Raten Sie den Patienten Folgendes:
- Kontaktieren Sie ihren Arzt
– sofort, wenn sie glauben, schwanger zu sein [see Use in Special Populations (8.1)],
– um die Schwangerschaftsplanung zu besprechen [see Use in Special Populations (8.3)],
– wenn sie über das Stillen nachdenken [see Use in Special Populations (8.2)].
Vertrieben von:
Bristol-Myers Squibb Company
Princeton, New Jersey 08543 USA
COUMADIN® ist eine Marke der Bristol-Myers Squibb Pharma Company.
Gedruckt in den USA
Rev. September 2016
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MEDIKAMENTEN-LEITFADEN |
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Lesen Sie diesen Medikamentenleitfaden, bevor Sie mit der Einnahme von COUMADIN (Warfarin-Natrium) beginnen und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Dieser Medikamentenleitfaden ersetzt nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung. Sie und Ihr Arzt sollten zu Beginn der Einnahme und bei regelmäßigen Kontrolluntersuchungen über COUMADIN sprechen. |
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Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über COUMADIN wissen sollte? COUMADIN kann Blutungen verursachen, die schwerwiegend sein und manchmal zum Tod führen können. Dies liegt daran, dass COUMADIN ein blutverdünnendes Arzneimittel ist, das das Risiko der Bildung von Blutgerinnseln in Ihrem Körper verringert.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie nicht sicher sind, ob es sich bei Ihrem Arzneimittel um eines der oben aufgeführten Arzneimittel handelt. Viele andere Arzneimittel können mit COUMADIN interagieren und die von Ihnen benötigte Dosis beeinflussen oder die Nebenwirkungen von COUMADIN verstärken. Ändern Sie keines Ihrer Medikamente, setzen Sie es nicht ab und nehmen Sie keine neuen Medikamente ein, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Nehmen Sie während der Einnahme von COUMADIN keine anderen Arzneimittel ein, die Warfarin-Natrium enthalten.
Siehe „Was sind die möglichen Nebenwirkungen von COUMADIN?“ Weitere Informationen zu Nebenwirkungen finden Sie hier. |
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Was ist COUMADIN? COUMADIN ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung von Blutgerinnseln und zur Verringerung des Risikos der Bildung von Blutgerinnseln in Ihrem Körper. Blutgerinnsel können einen Schlaganfall, Herzinfarkt oder andere schwerwiegende Erkrankungen verursachen, wenn sie sich in den Beinen oder der Lunge bilden. |
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Wer sollte COUMADIN nicht einnehmen? Nehmen Sie COUMADIN nicht ein, wenn: •Ihr Risiko, Blutungsprobleme zu bekommen, ist höher als der mögliche Nutzen einer Behandlung. Ihr Arzt wird entscheiden, ob COUMADIN für Sie geeignet ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über alle Ihre Gesundheitszustände.•Sie schwanger sind, es sei denn, Sie haben eine mechanische Herzklappe. COUMADIN kann zu Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder zum Tod Ihres ungeborenen Kindes führen.•Sie allergisch gegen Warfarin oder einen der anderen Inhaltsstoffe von COUMADIN sind. Eine vollständige Liste der Inhaltsstoffe von COUMADIN finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage. |
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Was sollte ich meinem Arzt sagen, bevor ich COUMADIN einnehme? Bevor Sie COUMADIN einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie:
Informieren Sie alle Ihre Gesundheitsdienstleister und Zahnärzte, dass Sie COUMADIN einnehmen. Sie sollten vorab mit dem Arzt sprechen, der Ihnen COUMADIN verschrieben hat beliebig Operation oder zahnärztlicher Eingriff. Möglicherweise muss die Einnahme von COUMADIN für kurze Zeit abgesetzt werden oder die Dosis muss angepasst werden. Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen. einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel. Einige Ihrer anderen Arzneimittel können die Wirkungsweise von COUMADIN beeinflussen. Bestimmte Arzneimittel können Ihr Blutungsrisiko erhöhen. Sehen „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über COUMADIN wissen sollte?” Informieren Sie sich über die Medikamente, die Sie einnehmen. Führen Sie eine Liste davon, um sie Ihrem Arzt und Apotheker zu zeigen, wenn Sie ein neues Arzneimittel erhalten. |
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Wie soll ich COUMADIN einnehmen? •Nehmen Sie COUMADIN genau nach Anweisung ein. Ihr Arzt wird Ihre Dosis von Zeit zu Zeit entsprechend Ihrer Reaktion auf COUMADIN anpassen.•Zur Überwachung Ihres Zustands sind regelmäßige Blutuntersuchungen und Besuche bei Ihrem Arzt erforderlich.•Wenn Sie eine Dosis COUMADIN vergessen haben, rufen Sie Ihren Arzt an. Nehmen Sie die Dosis so schnell wie möglich am selben Tag ein. Nicht Nehmen Sie am nächsten Tag eine doppelte Dosis COUMADIN ein, um die vergessene Dosis auszugleichen. • Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie: zu viel COUMADIN eingenommen haben, an Durchfall oder einer Infektion erkrankt sind, Fieber haben oder sich verletzen, insbesondere wenn Sie einen Schlaganfall haben dein Kopf. Möglicherweise muss Ihr Arzt Sie untersuchen. |
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Was sollte ich während der Einnahme von COUMADIN vermeiden? •Üben Sie keine Aktivitäten oder Sportarten aus, die zu schweren Verletzungen führen können. |
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Was sind die möglichen Nebenwirkungen von COUMADIN? COUMADIN kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter: •Sehen „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über COUMADIN wissen sollte?”•Absterben von Hautgewebe (Hautnekrose oder Gangrän). Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung mit COUMADIN passieren. Dies geschieht, weil sich Blutgerinnsel bilden und den Blutfluss zu einem Bereich Ihres Körpers blockieren. Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie Schmerzen, Farb- oder Temperaturveränderungen in irgendeinem Bereich Ihres Körpers haben. Möglicherweise benötigen Sie sofort medizinische Hilfe, um den Tod oder den Verlust (Amputation) Ihres betroffenen Körperteils zu verhindern.•„Lila-Toes-Syndrom.“Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie Schmerzen in Ihren Zehen haben und diese eine violette oder dunkle Farbe haben. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Nebenwirkungen auftreten, die Sie stören oder nicht verschwinden. Dies sind nicht alle Nebenwirkungen von COUMADIN. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden. |
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Wie soll ich COUMADIN aufbewahren? •Lagern Sie COUMADIN bei 59 °F bis 86 °F (15 °C bis 30 °C). Richtige Art, veraltetes oder unbenutztes COUMADIN zu entsorgen.•Schwangere Frauen sollten nicht mit zerdrückten oder zerbrochenen COUMADIN-Tabletten umgehen. Bewahren Sie COUMADIN und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf. |
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Allgemeine Informationen über COUMADIN. Manchmal werden Medikamente zu anderen als den im Medikamentenleitfaden aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie COUMADIN nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie COUMADIN nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Dieser Medikamentenratgeber fasst die wichtigsten Informationen zu COUMADIN zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu COUMADIN bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, besuchen Sie www.coumadin.com oder rufen Sie 1-800-321-1335 an. |
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Welche Inhaltsstoffe enthält COUMADIN? Wirkstoff: Warfarin-Natrium Inaktive Zutaten: COUMADIN-Tabletten enthalten außerdem Laktose, Stärke und Magnesiumstearat, außerdem: |
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1 mg: |
D&C Red Nr. 6 Barium Lake |
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2 mg: |
FD&C Blue No. 2 Aluminium Lake und FD&C Red No. 40 Aluminium Lake |
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2,5 mg: |
D&C Yellow No. 10 Aluminium Lake und FD&C Blue No. 1 Aluminium Lake |
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3 mg: |
FD&C Yellow No. 6 Aluminium Lake, FD&C Blue No. 2 Aluminium Lake und FD&C Red No. 40 Aluminium Lake |
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4 mg: |
FD&C Blue No. 1 Aluminium Lake |
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5 mg: |
FD&C Gelb Nr. 6 Aluminiumsee |
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6 mg: |
FD&C Yellow No. 6 Aluminium Lake und FD&C Blue No. 1 Aluminium Lake |
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7,5 mg: |
D&C Yellow No. 10 Aluminium Lake und FD&C Yellow No. 6 Aluminium Lake |
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COUMADIN wird vertrieben von: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, New Jersey 08543 USA |
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Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.
Überarbeitet 09/2016
REPRÄSENTATIVE VERPACKUNG
Sehen Wie geliefert Abschnitt für eine vollständige Liste der verfügbaren Pakete von COUMADIN.
COUMADIN® ZUR INJEKTION
(Warfarin-Natrium zur Injektion, USP)
5-mg-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch*
Mit 2,7 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren, um 2 mg/ml zu ergeben.
| COUMADIN Warfarin-Natrium-Injektion, Pulver, lyophilisiert, zur Lösung |
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| Etikettierer – Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Haftungsgesellschaft (090413568) |
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