Dexmedetomidinhydrochlorid-Injektion

Verschreibungsinformationen zur Dexmedetomidinhydrochlorid-Injektion

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Drogenmissbrauch und -abhängigkeit
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von DEXMEDETOMIDINE INJECTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für DEXMEDETOMIDINE INJECTION an.
DEXMEDETOMIDIN-Injektion zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1999

Aktuelle große Änderungen

Dosierung und Verabreichung, Herstellung der Lösung (2.4) 08/2022

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen, Hyperthermie oder Pyrexie (5.7) 08/2022

Indikationen und Verwendung für die Dexmedetomidinhydrochlorid-Injektion

Die Dexmedetomidin-Injektion ist ein Alpha2-adrenerger Rezeptoragonist, angezeigt für:
• Sedierung initial intubierter und beatmeter erwachsener Patienten während der Behandlung auf der Intensivstation. Verabreichen Sie die Dexmedetomidin-Injektion als kontinuierliche Infusion, die 24 Stunden nicht überschreiten darf. (1.1)
• Sedierung nicht intubierter erwachsener Patienten vor und/oder während chirurgischer und anderer Eingriffe. (1.2)

Dosierung und Verabreichung der Dexmedetomidinhydrochlorid-Injektion

• Individualisieren und titrieren Sie die Dosierung der Dexmedetomidin-Injektion entsprechend der gewünschten klinischen Wirkung. (2.1)
• Verabreichen Sie eine Dexmedetomidin-Injektion mit einem kontrollierten Infusionsgerät. (2.1)
• Verdünnen Sie den Inhalt der Durchstechflasche mit 200 µg/2 ml (100 µg/ml) vor der Verabreichung in 0,9 %iger Natriumchloridlösung, um die erforderliche Konzentration (4 µg/ml) zu erreichen. (2.4)
• Für die Sedierung auf der Intensivstation für Erwachsene: Beginnen Sie mit einem µg/kg über 10 Protokollgefolgt von einer Erhaltungsinfusion von 0,2 bis 0,7 µg/kg/Stunde. (2.2)
• Für die Sedierung bei Erwachsenen: Beginnen Sie mit einem µg/kg über 10 Protokollgefolgt von einer Erhaltungsinfusion, eingeleitet mit 0,6 µg/kg/Stunde und titriert, um die gewünschte klinische Wirkung mit Dosen im Bereich von 0,2 bis 1 µg/kg/ zu erzielen.Stunde. (2.2)
• Alternative Dosierungen: Empfohlen für Patienten über 65 Jahre und wache Patienten mit Glasfaserintubation. (2.2)

Darreichungsformen und Stärken

• Dexmedetomidin-Injektion, 200 µg/2 ml (100 µg/ml) in einer Einzeldosis-Durchstechflasche. Zur Verwendung nach Verdünnung. (3)

Kontraindikationen

Keiner. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Überwachung: Patienten während der Behandlung mit Dexmedetomidin kontinuierlich überwachen. (5.1)
• Bradykardie und Sinusarrest: Treten bei jungen gesunden Probanden mit hohem Vagustonus oder bei unterschiedlichen Verabreichungswegen auf, z. B. schnelle intravenöse oder Bolusverabreichung. (5.2)
• Hypotonie und Bradykardie: Kann einen medizinischen Eingriff erforderlich machen. Kann bei Patienten mit Hypovolämie, Diabetes mellitus oder chronischer Hypertonie sowie bei älteren Menschen stärker ausgeprägt sein. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Herzblock oder schwerer ventrikulärer Dysfunktion mit Vorsicht anwenden. (5.2)
• Gleichzeitige Anwendung mit anderen Vasodilatatoren oder negativ chronotropen Mitteln: Aufgrund additiver pharmakodynamischer Wirkungen mit Vorsicht anwenden. (5.2)
• Vorübergehende Hypertonie: Wird hauptsächlich während der Aufsättigungsdosis beobachtet. Erwägen Sie eine Reduzierung der Belastungsinfusionsrate. (5.3)
• Erregbarkeit: Patienten können durch Stimulation erregt/alarm werden; Dies allein sollte nicht als mangelnde Wirksamkeit angesehen werden. (5.4)
• Toleranz und Tachyphylaxie: Eine längere Exposition gegenüber Dexmedetomidin über 24 Stunden hinaus kann mit Toleranz und Tachyphylaxie sowie einem dosisabhängigen Anstieg unerwünschter Ereignisse verbunden sein. (5.6)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

• Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >2 %) bei Erwachsenen sind Hypotonie, Bradykardie und Mundtrockenheit. (6.1)
• Zu den Nebenwirkungen bei Erwachsenen im Zusammenhang mit Infusionen mit einer Dauer von mehr als 24 Stunden zählen ARDS, Atemversagen und Unruhe. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Gland Pharma unter 864-879-9994 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Anästhetika, Sedativa, Hypnotika, Opioide: Verstärkung der pharmakodynamischen Wirkung. Möglicherweise ist eine Reduzierung der Dosierung von Dexmedetomidin oder der Begleitmedikation erforderlich. (7.1)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Geriatrische Patienten: Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden. (2.2, 2.3, 5.2, 8.5)
• Leberfunktionsstörung: Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden. (2.2, 2.3, 5.8, 8.6)

Informationen zur pädiatrischen Verwendung sind für PRECEDEX von Hospira Inc. zugelassenTM (Dexmedetomidinhydrochlorid)-Injektion. Aufgrund der Marketing-Exklusivrechte von Hospira Inc. ist dieses Arzneimittel jedoch nicht mit diesen Informationen gekennzeichnet.

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 6/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung für die Dexmedetomidinhydrochlorid-Injektion

1.1 Sedierung auf der Intensivstation

Die Dexmedetomidin-Injektion ist zur Sedierung zunächst intubierter und mechanisch beatmeter erwachsener Patienten während der Behandlung auf einer Intensivstation indiziert. Die Dexmedetomidin-Injektion sollte als kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum von höchstens 24 Stunden erfolgen.

Dexmedetomidin-Injektionen wurden maschinell beatmeten erwachsenen Patienten vor der Extubation, während der Extubation und nach der Extubation kontinuierlich infundiert. Es ist nicht notwendig, die Dexmedetomidin-Injektion vor der Extubation abzubrechen.

1.2 Verfahrenssedierung

Die Dexmedetomidin-Injektion ist zur Sedierung nicht intubierter erwachsener Patienten vor und/oder während chirurgischer und anderer Eingriffe indiziert.

Informationen zur pädiatrischen Verwendung sind für PRECEDEX von Hospira Inc. zugelassenTM (Dexmedetomidinhydrochlorid)-Injektion. Aufgrund der Marketing-Exklusivrechte von Hospira Inc. ist dieses Arzneimittel jedoch nicht mit diesen Informationen gekennzeichnet.

2. Dosierung und Verabreichung der Dexmedetomidinhydrochlorid-Injektion

2.1 Verwaltungsanweisungen

• Die Dosierung der Dexmedetomidin-Injektion sollte individuell angepasst und auf das gewünschte klinische Ansprechen abgestimmt werden.
• Die Injektion von Dexmedetomidin ist für Infusionen, die länger als 24 Stunden dauern, nicht angezeigt.
• Die Dexmedetomidin-Injektion sollte mit einem kontrollierten Infusionsgerät verabreicht werden.

2.2 Empfohlene Dosierung

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten

INDIKATION	DOSIERUNG UND ANWENDUNG
Einleitung der Sedierung auf der Intensivstation	Für erwachsene Patienten: eine Aufsättigungsinfusion von einem µg/kg über 10 Protokoll. Für erwachsene Patienten, die von einer alternativen Beruhigungstherapie umgestellt werden: Eine Aufsättigungsdosis ist möglicherweise nicht erforderlich. Für Patienten über 65 Jahre: Erwägen Sie eine Dosisreduktion [see Use in Specific Populations (8.5)]. Für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Erwägen Sie eine Dosisreduktion [see Use in Specific Populations (8.6), Clinical Pharmacology (12.3)].
Wartung von Intensiv Sedierung auf der Pflegestation	Für erwachsene Patienten: eine Erhaltungsinfusion von 0,2 bis 0,7 µg/kg/Stunde: Die Geschwindigkeit der Erhaltungsinfusion sollte angepasst werden, um den gewünschten Grad der Sedierung zu erreichen. Für Patienten über 65 Jahre: Erwägen Sie eine Dosisreduktion [see Use in Specific Populations (8.5)]. Für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Erwägen Sie eine Dosisreduktion [see Use in Specific Populations (8.6), Clinical Pharmacology (12.3)]
Einleitung der Verfahrenssedierung	Für erwachsene Patienten: eine Aufsättigungsinfusion von einem µg/kg über 10 Protokoll. Bei weniger invasiven Eingriffen wie Augenchirurgie wird eine Aufsättigungsinfusion von 0,5 µg/kg über 10 Jahre verabreicht Protokoll könnte geeignet sein. Zur faseroptischen Wachintubation bei erwachsenen Patienten: eine Aufsättigungsinfusion von einem µg/kg über 10 Protokoll. Für Patienten über 65 Jahre: eine Aufsättigungsinfusion von 0,5 µg/kg über 10 Protokoll [see Use in Specific Populations (8.5)]. Für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Erwägen Sie eine Dosisreduktion [see Use in Specific Populations (8.6), Clinical Pharmacology (12.3)].
Aufrechterhaltung der Verfahrenssedierung	Für erwachsene Patienten: Die Erhaltungsinfusion wird im Allgemeinen mit 0,6 µg/kg/ begonnen.Stunde und titriert, um die gewünschte klinische Wirkung mit Dosen im Bereich von 0,2 bis 1 µg/kg/ zu erzielen.Stunde. Passen Sie die Geschwindigkeit der Erhaltungsinfusion an, um das angestrebte Sedierungsniveau zu erreichen. Zur faseroptischen Wachintubation bei erwachsenen Patienten: eine Erhaltungsinfusion von 0,7 µg/kg/Stunde wird empfohlen, bis der Endotrachealtubus gesichert ist. Für Patienten über 65 Jahre: Erwägen Sie eine Dosisreduktion [see Use in Specific Populations (8.5)]. Für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Erwägen Sie eine Dosisreduktion [see Use in Specific Populations (8.6), Clinical Pharmacology (12.3)].

Informationen zur pädiatrischen Verwendung sind für PRECEDEX von Hospira Inc. zugelassenTM (Dexmedetomidinhydrochlorid)-Injektion. Aufgrund der Marketing-Exklusivrechte von Hospira Inc. ist dieses Arzneimittel jedoch nicht mit diesen Informationen gekennzeichnet.

2.3 Dosierungsanpassung

Aufgrund möglicher pharmakodynamischer Wechselwirkungen kann bei gleichzeitiger Anwendung eine Reduzierung der Dosierung von Dexmedetomidin-Injektionen oder anderen begleitenden Anästhetika, Sedativa, Hypnotika oder Opioiden erforderlich sein [see Drug Interactions (7.1)].

Bei erwachsenen Patienten mit Leberfunktionsstörung und geriatrischen Patienten müssen möglicherweise Dosisreduktionen in Betracht gezogen werden [see Warnings and Precautions (5.8), Use in Specific Populations (8.6), Clinical Pharmacology (12.3)].

2.4 Vorbereitung der Lösung

Bei der Handhabung der Dexmedetomidin-Injektion muss stets eine strenge aseptische Technik eingehalten werden.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden Verwaltung, sofern Lösung und Behälter es zulassen. Nicht verwenden, wenn das Produkt verfärbt ist oder sich Ausfällungen gebildet haben gegenwärtig.

Dexmedetomidin-Injektion, 200 µg/2 ml (100 µg/ml)

Die Dexmedetomidin-Injektion muss vor der Verabreichung mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektion verdünnt werden, um die erforderliche Konzentration (4 µg/ml) zu erreichen. Die Zubereitung der Lösungen ist gleich, sowohl für die Aufsättigungsdosis als auch für die Erhaltungsinfusion.

Um die Infusion vorzubereiten, entnehmen Sie 2 ml der Dexmedetomidin-Injektion und geben Sie diese zu 48 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektion hinzu, sodass insgesamt 50 ml aufgefüllt sind. Vorsichtig schütteln, um alles gut zu vermischen.

2.5 Verabreichung mit anderen Flüssigkeiten

Die Dexmedetomidin-Infusion sollte nicht gleichzeitig mit Blut oder Plasma über denselben intravenösen Katheter verabreicht werden, da keine physikalische Kompatibilität nachgewiesen wurde.

Es hat sich gezeigt, dass die Dexmedetomidin-Injektion bei Verabreichung mit den folgenden Arzneimitteln nicht kompatibel ist: Amphotericin B, Diazepam.

Es hat sich gezeigt, dass die Dexmedetomidin-Injektion kompatibel ist, wenn sie mit den folgenden intravenösen Flüssigkeiten verabreicht wird:
• 0,9 % Natriumchlorid in Wasser
• 5 % Dextrose in Wasser
• 20 % Mannit
• Ringer-Laktat-Lösung
• 100 mg/ml Magnesiumsulfatlösung
• 0,3 %ige Kaliumchloridlösung

2.6 Kompatibilität mit Naturkautschuk

Kompatibilitätsstudien haben gezeigt, dass die Dexmedetomidin-Injektion möglicherweise von einigen Arten von Naturkautschuk absorbiert wird. Obwohl die Dexmedetomidin-Injektion wirkungsorientiert dosiert ist, empfiehlt es sich, Verabreichungskomponenten zu verwenden, die aus synthetischen oder beschichteten Naturkautschukdichtungen bestehen.

3. Darreichungsformen und Stärken

Dexmedetomidin-Injektion, USP ist eine klare und farblose Lösung, die nach Verdünnung verwendet werden kann. Es ist verfügbar als:
• Einzeldosis-Durchstechflasche mit 200 µg/2 ml (100 µg/ml).

4. Kontraindikationen

Keiner.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Arzneimittelverwaltung

Dexmedetomidin sollte nur von Personen verabreicht werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten auf der Intensivstation oder im Operationssaal verfügen. Aufgrund der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Dexmedetomidin sollten Patienten während der Behandlung mit Dexmedetomidin kontinuierlich überwacht werden.

5.2 Hypotonie, Bradykardie und Sinusarrest

Bei der Verabreichung von Dexmedetomidin an junge, gesunde erwachsene Freiwillige mit hohem Vagustonus oder bei verschiedenen Verabreichungswegen, einschließlich schneller intravenöser oder Bolusverabreichung, wurden klinisch signifikante Episoden von Bradykardie und Sinusstillstand berichtet.

Berichte über Hypotonie und Bradykardie wurden mit der Dexmedetomidin-Infusion in Verbindung gebracht. Einige dieser Fälle führten zu Todesfällen. Wenn ein medizinischer Eingriff erforderlich ist, kann die Behandlung eine Verringerung oder Beendigung der Dexmedetomidin-Infusion, eine Erhöhung der Geschwindigkeit der intravenösen Flüssigkeitsverabreichung, eine Hochlagerung der unteren Extremitäten und die Verwendung von blutdrucksenkenden Mitteln umfassen. Da Dexmedetomidin das Potenzial hat, die durch vagale Reize induzierte Bradykardie zu verstärken, sollten Ärzte auf ein Eingreifen vorbereitet sein. Zur Modifizierung des Vagustonus sollte die intravenöse Gabe von Anticholinergika (z. B. Glycopyrrolat, Atropin) in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien waren Glycopyrrolat oder Atropin bei der Behandlung der meisten Episoden einer Dexmedetomidin-induzierten Bradykardie wirksam. Bei einigen Patienten mit erheblicher kardiovaskulärer Dysfunktion waren jedoch weitergehende Wiederbelebungsmaßnahmen erforderlich.

Bei der Verabreichung von Dexmedetomidin an Patienten mit fortgeschrittenem Herzblock und/oder schwerer ventrikulärer Dysfunktion ist Vorsicht geboten. Da Dexmedetomidin die Aktivität des sympathischen Nervensystems verringert, ist zu erwarten, dass Hypotonie und/oder Bradykardie bei Patienten mit Hypovolämie, Diabetes mellitus oder chronischer Hypertonie sowie bei älteren Patienten stärker ausgeprägt sind.

In klinischen Studien, in denen andere Vasodilatatoren oder negativ chronotrope Wirkstoffe zusammen mit Dexmedetomidin verabreicht wurden, wurde kein additiver pharmakodynamischer Effekt beobachtet. Dennoch ist Vorsicht geboten, wenn solche Wirkstoffe gleichzeitig mit Dexmedetomidin verabreicht werden.

5.3 Vorübergehende Hypertonie

Vorübergehender Bluthochdruck wurde vor allem während der Aufsättigungsdosis im Zusammenhang mit den anfänglichen peripheren vasokonstriktorischen Wirkungen von Dexmedetomidin beobachtet. Eine Behandlung der vorübergehenden Hypertonie war im Allgemeinen nicht erforderlich, obwohl eine Reduzierung der Belastungsinfusionsrate wünschenswert sein kann.

5.4 Erregbarkeit

Es wurde beobachtet, dass einige Patienten, die Dexmedetomidin erhielten, bei Stimulation erregbar und aufmerksam waren. Dies allein sollte nicht als Beweis für mangelnde Wirksamkeit gewertet werden, solange keine anderen klinischen Anzeichen und Symptome vorliegen.

5.5 Widerruf

Sedierung auf der Intensivstation

Bei einer Verabreichung von bis zu 7 Tagen, unabhängig von der Dosis, kam es bei 12 (5 %) erwachsenen Dexmedetomidin-Probanden innerhalb der ersten 24 Stunden nach Absetzen des Studienmedikaments zu mindestens einem Entzugsereignis und bei 7 (3 %) erwachsenen Dexmedetomidin-Probanden kam es zu mindestens 1 Ereignis 24 bis 48 Stunden nach Ende der Studienmedikation. Die häufigsten Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen und Unruhe [see Adverse Reactions (6.1)].

Bei erwachsenen Probanden traten Tachykardie und Bluthochdruck, die in den 48 Stunden nach Absetzen der Studienmedikation eine Intervention erforderten, mit einer Häufigkeit von <5 % auf.
Verfahrenssedierung

Bei erwachsenen Probanden traten nach Absetzen von Kurzzeitinfusionen von Dexmedetomidin (<6 Stunden) keine Entzugserscheinungen auf.

Bei pädiatrischen Patienten wurden nach Absetzen von Kurzzeitinfusionen von Dexmedetomidin (<2 Stunden) leichte vorübergehende Entzugserscheinungen wie Emergenzdelirium oder Unruhe beobachtet. Informationen zur pädiatrischen Verwendung sind für PRECEDEX von Hospira Inc. zugelassenTM (Dexmedetomidinhydrochlorid)-Injektion. Aufgrund der Marketing-Exklusivrechte von Hospira Inc. ist dieses Arzneimittel jedoch nicht mit diesen Informationen gekennzeichnet.

5.6 Toleranz und Tachyphylaxie

Die Anwendung von Dexmedetomidin über einen Zeitraum von 24 Stunden hinaus wurde mit Toleranz und Tachyphylaxie sowie einem dosisabhängigen Anstieg von Nebenwirkungen in Verbindung gebracht [see Adverse Reactions (6.1)].

5.7 Hyperthermie oder Pyrexie

Dexmedetomidin kann Hyperthermie oder Pyrexie hervorrufen, die gegen herkömmliche Kühlmethoden wie die Verabreichung gekühlter intravenöser Flüssigkeiten resistent sein können Und fiebersenkende Medikamente. Bei Verdacht auf arzneimittelbedingte Hyperthermie oder Fieber ist Dexmedetomidin abzusetzen und der Patient bis zur Körpertemperatur zu überwachen normalisiert sich.

5.8 Leberfunktionsstörung

Da die Dexmedetomidin-Clearance mit dem Schweregrad der Leberfunktionsstörung abnimmt, sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden [see Dosage and Administration (2.2, 2.3)].

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
• Hypotonie, Bradykardie und Sinusstillstand [see Warnings and Precautions (5.2)]
• Vorübergehender Bluthochdruck [see Warnings and Precautions (5.3)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in klinischen Studien zu einem anderen Arzneimittel beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Zu den häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die bei mehr als 2 % der erwachsenen Patienten sowohl in Studien auf der Intensivstation als auch in Studien zur Kurzsedierung auftraten, gehören Hypotonie, Bradykardie und Mundtrockenheit.

Sedierung auf der Intensivstation

Informationen zu Nebenwirkungen stammen aus kontinuierlichen Infusionsversuchen mit Dexmedetomidin zur Sedierung auf der Intensivstation, bei denen 1.007 erwachsene Patienten Dexmedetomidin erhielten. Die mittlere Gesamtdosis betrug 7,4 µg/kg (Bereich: 0,8 bis 84,1), die mittlere Dosis pro Stunde betrug 0,5 µg/kg/h (Bereich: 0,1 bis 6,0) und die mittlere Infusionsdauer betrug 15,9 Stunden (Bereich: 0,2 bis 157,2). ). Die Bevölkerung war zwischen 17 und 88 Jahre alt, 43 % ≥ 65 Jahre alt, 77 % männlich und 93 % kaukasisch. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von > 2 % auftraten, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hypotonie, Bradykardie und Mundtrockenheit [see Warnings and Precautions (5.2)].

Tabelle 3: Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von >2 % bei der Sedierungspopulation auf der Intensivstation bei Erwachsenen <24 Stunden*

Unerwünschtes Ereignis	Alle Dexmedetomidin (N = 1007) (%)	Randomisiertes Dexmedetomidin (N = 798) (%)	Placebo (N = 400) (%)	Propofol (N = 188) (%)
Hypotonie	25 %	24 %	12 %	13 %
Hypertonie	12 %	13 %	19 %	4 %
Brechreiz	9 %	9 %	9 %	11 %
Bradykardie	5 %	5 %	3%	0
Vorhofflimmern	4 %	5 %	3%	7 %
Pyrexie	4 %	4 %	4 %	4 %
Trockener Mund	4 %	3%	1 %	1 %
Erbrechen	3%	3%	5 %	3%
Hypovolämie	3%	3%	2 %	5 %
Atelektase	3%	3%	3%	6 %
Pleuraerguss	2 %	2 %	1 %	6 %
Agitation	2 %	2 %	3%	1 %
Tachykardie	2 %	2 %	4 %	1 %
Anämie	2 %	2 %	2 %	2 %
Hyperthermie	2 %	2 %	3%	0
Schüttelfrost	2 %	2 %	3%	2 %
Hyperglykämie	2 %	2 %	2 %	3%
Hypoxie	2 %	2 %	2 %	3%
Blutung nach dem Eingriff	2 %	2 %	3%	4 %
Lungenödem	1 %	1 %	1 %	3%
Hypokalzämie	1 %	1 %	0	2 %
Azidose	1 %	1 %	1 %	2 %
Verminderte Urinausscheidung	1 %	1 %	0	2 %
Sinustachykardie	1 %	1 %	1 %	2 %
Ventrikuläre Tachykardie	<1 %	1 %	1 %	5 %
Keuchend	<1 %	1 %	0	2 %
Ödem peripher	<1 %	0	1 %	2 %

* 26 Probanden in der reinen Dexmedetomidin-Gruppe und 10 Probanden in der randomisierten Dexmedetomidin-Gruppe waren länger als 24 Stunden exponiert.

Informationen zu Nebenwirkungen wurden auch aus placebokontrollierten, kontinuierlichen Infusionsversuchen mit Dexmedetomidin zur Sedierung auf chirurgischen Intensivstationen abgeleitet, bei denen 387 erwachsene Patienten Dexmedetomidin weniger als 24 Stunden lang erhielten. Zu den am häufigsten beobachteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten Hypotonie, Bluthochdruck, Übelkeit, Bradykardie, Fieber, Erbrechen, Hypoxie, Tachykardie und Anämie (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die bei > 1 % aller mit Dexmedetomidin behandelten erwachsenen Patienten in den randomisierten, placebokontrollierten Dauerinfusionsstudien zur Sedierung auf der Intensivstation <24 Stunden auftraten

Unerwünschtes Ereignis	Randomisiertes Dexmedetomidin (N = 387)	Placebo (N = 379)
Hypotonie	28 %	13 %
Hypertonie	16 %	18 %
Brechreiz	11 %	9 %
Bradykardie	7 %	3%
Fieber	5 %	4 %
Erbrechen	4 %	6 %
Vorhofflimmern	4 %	3%
Hypoxie	4 %	4 %
Tachykardie	3%	5 %
Blutung	3%	4 %
Anämie	3%	2 %
Trockener Mund	3%	1 %
Strenge	2 %	3%
Agitation	2 %	3%
Hyperpyrexie	2 %	3%
Schmerz	2 %	2 %
Hyperglykämie	2 %	2 %
Azidose	2 %	2 %
Pleuraerguss	2 %	1 %
Oligurien	2 %	<1 %
Durst	2 %	<1 %

In einer kontrollierten klinischen Studie wurde Dexmedetomidin mit Midazolam für die Sedierung auf der Intensivstation von mehr als 24 Stunden Dauer bei erwachsenen Patienten verglichen. Die wichtigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, die bei mit Dexmedetomidin oder Midazolam behandelten erwachsenen Patienten in der randomisierten, aktiven Vergleichs-Langzeitsedierungsstudie mit kontinuierlicher Infusion auf der Intensivstation auftraten, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die Anzahl (%) der erwachsenen Probanden, bei denen es zu einem dosisabhängigen Anstieg kam Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse nach dem an die Erhaltungsdosis angepassten Dosisbereich in der Dexmedetomidin-Gruppe sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 5: Wichtige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die bei mit Dexmedetomidin oder Midazolam behandelten erwachsenen Patienten in der randomisierten, aktiven Vergleichs-Langzeit-Sedierungsstudie auf der Intensivstation mit kontinuierlicher Infusion auftraten

Unerwünschtes Ereignis	Dexmedetomidin (N = 244)	Midazolam (N = 122)
Hypotonie1	56 %	56 %
Hypotonie, die eine Intervention erfordert	28 %	27 %
Bradykardie2	42 %	19 %
Bradykardie, die eine Intervention erfordert	5 %	1 %
Systolische Hypertonie3	28 %	42 %
Tachykardie4	25 %	44 %
Tachykardie, die eine Intervention erfordert	10 %	10 %
Diastolische Hypertonie3	12 %	15%
Hypertonie3	11 %	15%
Bluthochdruck, der eine Intervention erfordert†	19 %	30 %
Hypokaliämie	9 %	13 %
Pyrexie	7 %	2 %
Agitation	7 %	6 %
Hyperglykämie	7 %	2 %
Verstopfung	6 %	6 %
Hypoglykämie	5 %	6 %
Atemstillstand	5 %	3%
Akutes Nierenversagen	2 %	1 %
Akutes Lungenversagen	2 %	1 %
Generalisiertes Ödem	2 %	6 %
Hypomagnesiämie	1 %	7 %

† Umfasst jede Art von Bluthochdruck.
1 Hypotonie wurde in absoluten Zahlen als systolischer Blutdruck von <80 mmHg oder diastolischem Blutdruck von <50 mmHg oder in relativen Zahlen als ≤30 % niedriger als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie definiert.
2 Bradykardie wurde in absoluten Zahlen als <40 Schläge pro Minute oder in relativen Zahlen als ≤30 % niedriger als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie definiert.
3 Hypertonie wurde in absoluten Zahlen als systolischer Blutdruck > 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck von > 100 mmHg oder in relativen Zahlen als ≥ 30 % höher als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie definiert.
4 Tachykardie wurde in absoluten Zahlen als >120 Schläge pro Minute oder in relativen Zahlen als ≥30 % über dem Arzneimittelinfusionswert vor der Studie definiert.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten zwischen 2 und 5 % bei Dexmedetomidin bzw. Midazolam auf: akutes Nierenversagen (2,5 %, 0,8 %), akutes Atemnotsyndrom (2,5 %, 0,8 %) und Atemversagen (4,5 %, 3,3 %). .

Tabelle 6: Anzahl (%) der erwachsenen Probanden, bei denen es in der Dexmedetomidin-Gruppe zu einem dosisabhängigen Anstieg behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse nach wartungsangepasstem Dosisratenbereich kam

Dexmedetomidin (mcg/kg/h)
Unerwünschtes Ereignis	≤0,7* (N = 95)	>0,7 bis ≤1,1* (N = 78)	>1,1* (N = 71)
Verstopfung	6 %	5 %	14 %
Agitation	5 %	8 %	14 %
Angst	5 %	5 %	9 %
Ödem peripher	3%	5 %	7 %
Vorhofflimmern	2 %	4 %	9 %
Atemstillstand	2 %	6 %	10 %
Akutes Lungenversagen	1 %	3%	9 %

* Durchschnittliche Erhaltungsdosis über die gesamte Studienmedikamentenverabreichung.

Verfahrenssedierung für Erwachsene

Informationen zu Nebenwirkungen stammen aus den beiden Studien zur Kurzsedierung bei Erwachsenen [see Clinical Studies (14.2)] in der 318 erwachsene Patienten Dexmedetomidin erhielten. Die mittlere Gesamtdosis betrug 1,6 µg/kg (Bereich: 0,5 bis 6,7), die mittlere Dosis pro Stunde betrug 1,3 µg/kg/h (Bereich: 0,3 bis 6,1) und die mittlere Infusionsdauer betrug 1,5 Stunden (Bereich: 0,1 bis 6,2). ). Die Bevölkerung war zwischen 18 und 93 Jahre alt, ASA I–IV, 30 % ≥ 65 Jahre alt, 52 % männlich und 61 % kaukasisch.

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen mit einer Häufigkeit von > 2 % auftraten, sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hypotonie, Bradykardie und Mundtrockenheit [see Warnings and Precautions (5.2)]. Vorab festgelegte Kriterien für die als Nebenwirkungen zu meldenden Vitalfunktionen sind in der Fußnote unterhalb der Tabelle aufgeführt. Die Abnahme der Atemfrequenz und der Hypoxie war in beiden Studien zwischen Dexmedetomidin und der Vergleichsgruppe ähnlich.

Tabelle 7: Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von > 2 % – Population Erwachsener, die sich einer Kurzsedierung unterziehen

Unerwünschtes Ereignis	Dexmedetomidin (N = 318) (%)	Placebo (N = 113) (%)
Hypotonie1	54 %	30 %
Atemwegs beschwerden2	37 %	32 %
Bradykardie3	14 %	4 %
Hypertonie4	13 %	24 %
Tachykardie5	5 %	17 %
Brechreiz	3%	2 %
Trockener Mund	3%	1 %
Hypoxie6	2 %	3%
Bradypnoe	2 %	4 %

1 Hypotonie wurde in absoluten und relativen Zahlen als systolischer Blutdruck von < 80 mmHg oder ≤ 30 % niedriger als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie oder als diastolischer Blutdruck von < 50 mmHg definiert.
2 Atemdepression wurde in absoluten und relativen Zahlen als Atemfrequenz (RR) <8 Schläge pro Minute oder >25 % Rückgang gegenüber dem Ausgangswert definiert.
3 Bradykardie wurde in absoluten und relativen Zahlen als <40 Schläge pro Minute oder ≤30 % niedriger als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie definiert. Die Probanden in Studie 2 wurden mit 0,1 mg Glycopyrrolat intravenös vorbehandelt, bevor sie das Studienmedikament erhielten [see Clinical Studies (14.2)].
4 Hypertonie wurde in absoluten und relativen Zahlen als systolischer Blutdruck > 180 mmHg oder ≥ 30 % höher als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie oder als diastolischer Blutdruck von > 100 mmHg definiert.
5 Tachykardie wurde in absoluten und relativen Zahlen als >120 Schläge pro Minute oder ≥30 % über dem Medikamenteninfusionswert vor der Studie definiert.
6 Hypoxie wurde absolut und relativ als SpO definiert2 <90 % oder 10 % Rückgang gegenüber dem Ausgangswert.

Informationen zur pädiatrischen Verwendung sind für PRECEDEX von Hospira Inc. zugelassenTM (Dexmedetomidinhydrochlorid)-Injektion. Aufgrund der Marketing-Exklusivrechte von Hospira Inc. ist dieses Arzneimittel jedoch nicht mit diesen Informationen gekennzeichnet.

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Dexmedetomidin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Hypotonie und Bradykardie waren die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Dexmedetomidin während der Anwendung des Arzneimittels nach der Zulassung.

Tabelle 9: Nebenwirkungen, die während der Anwendung von Dexmedetomidin nach der Zulassung aufgetreten sind

Systemorganklasse	Bevorzugter Begriff
Störungen des Blut- und Lymphsystems	Anämie
Herzerkrankungen	Arrhythmie, Vorhofflimmern, atrioventrikulärer Block, Bradykardie, Herzstillstand, Herzerkrankung, Extrasystolen, Myokardinfarkt, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Tachykardie
Augenerkrankungen	Photopsie, Sehbehinderung
Gastrointestinale Störungen	Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort	Schüttelfrost, Hyperpyrexie, Schmerzen, Fieber, Durst
Hepatobiliäre Störungen	Leberfunktionsstörung, Hyperbilirubinämie
Untersuchungen	Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, T-Wellen-Inversion im Elektrokardiogramm, Gammaglutamyltransferase erhöht, QT-Zeit im Elektrokardiogramm verlängert
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Azidose, Hyperkaliämie, Hypoglykämie, Hypovolämie, Hypernatriämie
Störungen des Nervensystems	Krämpfe, Schwindel, Kopfschmerzen, Neuralgie, Neuritis, Sprachstörung
Psychische Störungen	Unruhe, Verwirrtheit, Delirium, Halluzination, Illusion
Nieren- und Harnwegserkrankungen	Oligurie, Polyurie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Apnoe, Bronchospasmus, Dyspnoe, Hyperkapnie, Hypoventilation, Hypoxie, Lungenstauung, respiratorische Azidose
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Hyperhidrose, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
Chirurgische und medizinische Verfahren	Leichte Anästhesie
Gefäßerkrankungen	Blutdruckschwankungen, Blutungen, Bluthochdruck, Hypotonie

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Anästhetika, Sedativa, Hypnotika, Opioide

Die gleichzeitige Anwendung von Dexmedetomidin mit Anästhetika, Sedativa, Hypnotika und Opioiden führt wahrscheinlich zu einer Verstärkung der Wirkung. Spezifische Studien haben diese Wirkungen mit Sevofluran, Isofluran, Propofol, Alfentanil und Midazolam bestätigt. Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Dexmedetomidin und Isofluran, Propofol, Alfentanil und Midazolam nachgewiesen. Aufgrund möglicher pharmakodynamischer Wechselwirkungen kann jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Dexmedetomidin eine Reduzierung der Dosierung von Dexmedetomidin oder des begleitenden Anästhetikums, Sedativums, Hypnotikums oder Opioids erforderlich sein.

7.2 Neuromuskuläre Blocker

In einer Studie mit 10 gesunden erwachsenen Freiwilligen führte die Verabreichung von Dexmedetomidin über 45 Minuten bei einer Plasmakonzentration von einem ng/ml zu keinem klinisch bedeutsamen Anstieg des Ausmaßes der neuromuskulären Blockade im Zusammenhang mit der Verabreichung von Rocuronium.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht


Verfügbare Daten aus veröffentlichten randomisierten kontrollierten Studien und Fallberichten über mehrere Jahrzehnte der Anwendung von intravenös verabreichtem Dexmedetomidin während der Schwangerschaft haben kein arzneimittelbedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten ergeben; Die gemeldeten Expositionen erfolgten jedoch nach dem ersten Trimester. Die meisten verfügbaren Daten basieren auf Studien mit Expositionen, die zum Zeitpunkt der Entbindung per Kaiserschnitt auftraten, und diese Studien haben keine nachteiligen Auswirkungen auf die mütterlichen Ergebnisse oder die Apgar-Scores des Säuglings festgestellt. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Dexmedetomidin die Plazenta passiert.

In Reproduktionsstudien an Tieren kam es bei der subkutanen Verabreichung von Dexmedetomidin an trächtige Ratten während der Organogenese in Dosen, die dem 1,8-fachen der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von 17,8 µg/kg/Tag entsprachen, zu einer fetalen Toxizität, die die Lebensfähigkeit des Fötus verringerte und die Anzahl lebender Föten verringerte.

Entwicklungstoxizität (niedriges Gewicht der Jungtiere und erwachsenen Nachkommen, verringerte F1-Griffkraft, erhöhter früher Implantationsverlust und verringerte Lebensfähigkeit der Nachkommen der zweiten Generation) trat auf, wenn trächtigen Ratten von der Spätschwangerschaft bis zur Laktation subkutan Dexmedetomidin in Dosen verabreicht wurde, die unter der klinischen Dosis lagen Entwöhnung (siehe Daten).

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Daten

Tierdaten


In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung von Ratten, in der trächtigen Muttertieren subkutan Dosen von 200 µg/kg/Tag Dexmedetomidin verabreicht wurden (entsprechend Das 1,8-fache der intravenösen MRHD von 17,8 µg/kg/Tag basierend auf der Körperoberfläche [BSA]) während der Organogenese (Gestationstag). [GD] 6 bis 15). Es wurden keine Fehlbildungen gemeldet.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung von Kaninchen wurden keine Missbildungen oder embryofetale Toxizität festgestellt, in der schwangeren Kaninchen Dexmedetomidin intravenös in Dosen von bis zu 96 µg/kg/Tag (ungefähr die Hälfte der menschlichen Exposition bei der MRHD basierend auf der AUC) verabreicht wurde die Periode der Organogenese (GD 6 bis 18).

In einer entwicklungstoxikologischen Studie an Ratten, in der trächtigen Weibchen während der Spätschwangerschaft bis zur Laktation Dexmedetomidin in Dosen von 8 µg/kg/Tag (0,07-fache MRHD basierend auf BSA) subkutan verabreicht wurde, wurde über ein verringertes Geburtsgewicht von Jungtieren und erwachsenen Nachkommen sowie eine verringerte Griffstärke berichtet und Entwöhnung (GD 16 bis zum Tag nach der Geburt). [PND] 25). In der Gruppe mit 32 µg/kg/Tag (entspricht weniger als der klinischen Dosis basierend auf BSA) traten eine verminderte Lebensfähigkeit der Nachkommen der zweiten Generation und ein Anstieg des frühen Implantationsverlusts zusammen mit einer verzögerten motorischen Entwicklung auf, wenn die Nachkommen der ersten Generation sich paaren durften. In dieser Studie wurde die Dosierung auf den Verschluss des harten Gaumens (GD 15 bis 18) während der Entwöhnung beschränkt, statt auf die Dosierung von der Implantation (GD 6 bis 7) bis zur Entwöhnung (PND 21).

In einer Studie an trächtigen Ratten wurde eine Plazentaübertragung von Dexmedetomidin beobachtet, wenn radioaktiv markiertes Dexmedetomidin subkutan verabreicht wurde.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

In der verfügbaren veröffentlichten Literatur wird über das Vorhandensein von Dexmedetomidin in der Muttermilch nach intravenöser Verabreichung berichtet (siehe Daten). Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Dexmedetomidin auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Empfehlen Sie Frauen, das gestillte Kind auf Reizbarkeit zu überwachen. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Dexmedetomidin und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Dexmedetomidin oder der Grunderkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Daten

In zwei veröffentlichten klinischen Studien erhielten insgesamt 14 Frauen 10 Minuten nach der Entbindung intravenös 6 µg/kg/Stunde Dexmedetomidin, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,2 bis 0,7 µg/kg/Stunde. Muttermilch- und mütterliche Blutproben wurden 0, 6, 12 und 24 Stunden nach Absetzen von Dexmedetomidin entnommen. Die Dexmedetomidin-Konzentrationen im Plasma und in der Milch waren bei den meisten Probanden bis zu 6 Stunden lang nachweisbar, bei einem Probanden bis zu 12 Stunden und nach 24 Stunden bei allen nicht mehr nachweisbar. Das Milch-Plasma-Verhältnis der einzelnen Muttermilch- und Plasmakonzentrationen lag zu jedem Zeitpunkt im Bereich von 0,53 bis 0,95. Die relative Säuglingsdosis wurde auf 0,02 bis 0,098 % geschätzt.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sedierung für nicht-invasive Eingriffe

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin bei pädiatrischen Patienten unter einem Monat ist nicht erwiesen.

Informationen zur pädiatrischen Verwendung sind für PRECEDEX von Hospira Inc. zugelassenTM (Dexmedetomidinhydrochlorid)-Injektion. Aufgrund der Marketing-Exklusivrechte von Hospira Inc. ist dieses Arzneimittel jedoch nicht mit diesen Informationen gekennzeichnet.

Sedierung auf der Intensivstation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin bei pädiatrischen Patienten zur Sedierung auf der Intensivstation wurde nicht nachgewiesen. Zur Beurteilung der Wirksamkeit der Sedierung auf der Intensivstation wurden eine vom Gutachter verblindete Studie an pädiatrischen Patienten und zwei offene Studien an Neugeborenen durchgeführt. Diese Studien erreichten ihre primären Wirksamkeitsendpunkte nicht und die vorgelegten Sicherheitsdaten reichten nicht aus, um das Sicherheitsprofil von Dexmedetomidin für diese Patientengruppen vollständig zu charakterisieren.

8.5 Geriatrische Verwendung

Sedierung auf der Intensivstation

Insgesamt 729 Patienten in den klinischen Studien waren 65 Jahre und älter. Insgesamt waren 200 Patienten 75 Jahre und älter. Bei Patienten über 65 Jahren wurde nach der Verabreichung von Dexmedetomidin eine höhere Inzidenz von Bradykardie und Hypotonie beobachtet [see Warnings and Precautions (5.2)]. Daher kann bei Patienten über 65 Jahren eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden [see Dosage and Administration (2.2, 2.3), Clinical Pharmacology (12.3)].

Verfahrenssedierung

Insgesamt 131 Patienten in den klinischen Studien waren 65 Jahre und älter. Insgesamt waren 47 Patienten 75 Jahre und älter. Hypotonie trat bei mit Dexmedetomidin behandelten Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter (72 %) und 75 Jahren oder älter (74 %) häufiger auf als bei Patienten unter 65 Jahren (47 %). Es wird eine reduzierte Initialdosis von 0,5 µg/kg über 10 Minuten empfohlen und bei Patienten über 65 Jahren sollte eine Reduzierung der Erhaltungsinfusion in Betracht gezogen werden.

8.6 Leberfunktionsstörung

Da die Dexmedetomidin-Clearance mit zunehmender Schwere der Leberfunktionsstörung abnimmt, sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden [see Dosage and Administration (2.2, 2.3), Clinical Pharmacology (12.3)].

9. Drogenmissbrauch und -abhängigkeit

9.1 Kontrollierter Stoff

Dexmedetomidinhydrochlorid ist keine kontrollierte Substanz.

9.3 Abhängigkeit

Das Abhängigkeitspotenzial von Dexmedetomidin wurde beim Menschen nicht untersucht. Da jedoch Studien an Nagetieren und Primaten gezeigt haben, dass Dexmedetomidin ähnliche pharmakologische Wirkungen wie Clonidin aufweist, ist es möglich, dass Dexmedetomidin bei abruptem Absetzen ein Clonidin-ähnliches Entzugssyndrom hervorruft [see Warnings and Precautions (5.5)].

10. Überdosierung

Die Verträglichkeit von Dexmedetomidin wurde in einer Studie untersucht, in der gesunden erwachsenen Probanden Dosen verabreicht wurden, die der empfohlenen Dosis von 0,2 bis 0,7 µg/kg/h oder mehr entsprachen. Die in dieser Studie erreichte maximale Blutkonzentration betrug etwa das 13-fache der oberen Grenze des therapeutischen Bereichs. Die bemerkenswertesten Effekte, die bei zwei Probanden beobachtet wurden, die die höchsten Dosen erreichten, waren ein atrioventrikulärer Block ersten Grades und ein Herzblock zweiten Grades. Beim atrioventrikulären Block wurde keine hämodynamische Beeinträchtigung festgestellt und der Herzblock löste sich spontan innerhalb einer Minute auf.

Fünf erwachsene Patienten erhielten im Rahmen der Sedierungsstudien auf der Intensivstation eine Überdosis Dexmedetomidin. Bei zwei dieser Patienten wurden keine Symptome gemeldet; Ein Patient erhielt über 10 Minuten eine Aufsättigungsdosis von 2 µg/kg (das Doppelte der empfohlenen Aufsättigungsdosis) und ein Patient erhielt eine Erhaltungsinfusion von 0,8 µg/kg/h. Bei zwei weiteren Patienten, die über 10 Minuten eine Aufsättigungsdosis von 2 µg/kg erhielten, kam es zu Bradykardie und/oder Hypotonie. Ein Patient, der eine Bolusdosis von unverdünntem Dexmedetomidin (19,4 µg/kg) erhielt, erlitt einen Herzstillstand, aus dem er erfolgreich wiederbelebt werden konnte.

11. Beschreibung der Dexmedetomidinhydrochlorid-Injektion

Dexmedetomidin-Injektion, USP (100 µg/ml) ist eine sterile, pyrogenfreie Lösung, die nach Verdünnung zur intravenösen Infusion geeignet ist.

Die Dexmedetomidin-Injektion enthält Dexmedetomidinhydrochlorid als pharmazeutischen Wirkstoff.

Dexmedetomidinhydrochlorid ist ein zentrales Alpha2-adrenerger Agonist. Dexmedetomidinhydrochlorid ist das S-Enantiomer von Medetomidin. Die chemische Bezeichnung von Dexmedetomidinhydrochlorid lautet 1H-Imidazol, 4-[1-(2,3¬-dimethylphenyl)ethyl]-, Monohydrochlorid, (S). Dexmedetomidinhydrochlorid hat ein Molekulargewicht von 236,7 und die empirische Formel lautet C13H16N2 • HCl und die Strukturformel lautet:

Dexmedetomidinhydrochlorid ist ein weißes oder fast weißes Pulver, das in Wasser frei löslich ist und einen pKa-Wert von 7,1 hat. Sein Verteilungskoeffizient in Oktanol:Wasser bei pH 7,4 beträgt 2,89.

Dexmedetomidin-Injektion, USP soll nach Verdünnung verwendet werden. Es wird als klare, farblose, isotonische Lösung mit einem pH-Wert zwischen 4,5 und 7,0 geliefert. Jeder ml enthält 118 µg Dexmedetomidinhydrochlorid (entsprechend 100 µg oder 0,1 mg Dexmedetomidin) und 9 mg Natriumchlorid in Wasser für Injektionszwecke. Die Lösung ist frei von Konservierungsmitteln und enthält keine Zusatzstoffe oder chemischen Stabilisatoren.

12. Dexmedetomidinhydrochlorid-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Dexmedetomidin ist ein relativ selektives, zentral wirkendes Alpha2-adrenerger Agonist mit beruhigenden Eigenschaften. Alpha2 Selektivität wird bei Tieren nach langsamer intravenöser Infusion niedriger und mittlerer Dosen (10 bis 300 µg/kg) beobachtet. Beide Alpha1 und Alpha2 Aktivität wird nach langsamer intravenöser Infusion hoher Dosen (≥ 1.000 µg/kg) oder bei schneller intravenöser Verabreichung beobachtet.

12.2 Pharmakodynamik

In einer Studie mit gesunden erwachsenen Freiwilligen (N = 10) blieben Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung innerhalb normaler Grenzen und es gab keine Anzeichen einer Atemdepression, wenn Dexmedetomidin durch intravenöse Infusion in Dosen innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs (0,2 bis 0,7 µg/Tag) verabreicht wurde. kg/h).

12.3 Pharmakokinetik

Nach intravenöser Verabreichung an Erwachsene weist Dexmedetomidin die folgenden pharmakokinetischen Parameter auf: eine schnelle Verteilungsphase mit einer Verteilungshalbwertszeit (t1/2) von etwa 6 Minuten; eine terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von etwa 2 Stunden; und stationäres Verteilungsvolumen (Vss) von ca. 118 Litern. Die Clearance wird auf etwa 39 l/h geschätzt. Das mit dieser Clearance-Schätzung verbundene mittlere Körpergewicht betrug 72 kg.

Dexmedetomidin zeigt eine lineare Pharmakokinetik im Dosierungsbereich von 0,2 bis 0,7 µg/kg/h, wenn es Erwachsenen bis zu 24 Stunden lang als intravenöse Infusion verabreicht wird. Tabelle 10 zeigt die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter bei Infusion von Dexmedetomidin (nach entsprechenden Aufsättigungsdosen) mit Erhaltungsinfusionsraten von 0,17 µg/kg/h (Zielplasmakonzentration von 0,3 ng/ml) für 12 und 24 Stunden, 0,33 µg/kg/h (Zielplasmakonzentration von 0,6 ng/ml) für 24 Stunden und 0,70 µg/kg/h (Zielplasmakonzentration von 1,25 ng/ml) für 24 Stunden.

Tabelle 10: Mittelwert ± Standardabweichung der pharmakokinetischen Parameter bei Erwachsenen

Parameter	Ladeinfusion (Min.)/Gesamtinfusionsdauer (Std.)
	10 Min./12 Std	10 Min./24 Std	10 Min./24 Std	35 Min./24 Std
	Dexmedetomidin-Zielplasmakonzentration (ng/ml) und Dosis (mcg/kg/h)
	0,3/0,17	0,3/0,17	0,6/0,33	1,25/0,70
T1/2*Stunde	1,78 ± 0,30	2,22 ± 0,59	2,23 ± 0,21	2,50 ± 0,61
CL, Liter/Stunde	46,3 ± 8,3	43,1 ± 6,5	35,3 ± 6,8	36,5 ± 7,5
VssLiter	88,7 ± 22,9	102,4 ± 20,3	93,6 ± 17,0	99,6 ± 17,8
Durchschn. Css#ng/ml	0,27 ± 0,05	0,27 ± 0,05	0,67 ± 0,10	1,37 ± 0,20

Abkürzungen: t1/2 = Halbwertszeit, CL = Clearance, Vss = stationäres Verteilungsvolumen.
* Dargestellt als harmonischer Mittelwert und Pseudostandardabweichung.
# Mittleres Css = Durchschnittliche Steady-State-Konzentration von Dexmedetomidin. Der mittlere Css wurde auf der Grundlage der Probenentnahme nach der Dosis von 2,5 bis 9 Stunden für 12-Stunden-Infusionen und der Probenahme nach der Dosis von 2,5 bis 18 Stunden für 24-Stunden-Infusionen berechnet.

Die Beladungsdosen für jede der oben angegebenen Gruppen betrugen 0,5, 0,5, 1 bzw. 2,2 µg/kg.

Die pharmakokinetischen Parameter von Dexmedetomidin bei Erwachsenen nach Dexmedetomidin-Erhaltungsdosen von 0,2 bis 1,4 µg/kg/h über >24 Stunden ähnelten den pharmakokinetischen Parametern (PK) nach Dexmedetomidin-Erhaltungsdosen über <24 Stunden in anderen Studien. Die Werte für Clearance (CL), Verteilungsvolumen (V) und t1/2 betrugen 39,4 l/h, 152 l bzw. 2,67 Stunden.

Verteilung

Das stationäre Verteilungsvolumen (Vss) Dexmedetomidin betrug etwa 118 Liter. Die Proteinbindung von Dexmedetomidin wurde im Plasma normaler, gesunder männlicher und weiblicher Probanden untersucht. Die durchschnittliche Proteinbindung betrug 94 % und war über die verschiedenen getesteten Plasmakonzentrationen hinweg konstant. Die Proteinbindung war bei Männern und Frauen ähnlich. Der Anteil von Dexmedetomidin, der an Plasmaproteine ​​gebunden war, war bei Probanden mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant verringert.

Die Möglichkeit einer Proteinbindungsverdrängung von Dexmedetomidin durch Fentanyl, Ketorolac, Theophyllin, Digoxin und Lidocain wurde untersucht in vitround es wurden vernachlässigbare Veränderungen in der Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin beobachtet. Das Potenzial einer Proteinbindungsverdrängung von Phenytoin, Warfarin, Ibuprofen, Propranolol, Theophyllin und Digoxin durch Dexmedetomidin wurde untersucht in vitro und keine dieser Verbindungen schien durch Dexmedetomidin signifikant verdrängt zu werden.

Beseitigung

Stoffwechsel

Dexmedetomidin durchläuft eine nahezu vollständige Biotransformation, wobei nur sehr wenig unverändertes Dexmedetomidin über Urin und Kot ausgeschieden wird. Die Biotransformation umfasst sowohl die direkte Glucuronidierung als auch den durch Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus. Die wichtigsten Stoffwechselwege von Dexmedetomidin sind: direkte N-Glucuronidierung zu inaktiven Metaboliten; aliphatische Hydroxylierung (hauptsächlich vermittelt durch CYP2A6 mit einer untergeordneten Rolle von CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19) von Dexmedetomidin zur Bildung von 3-Hydroxy-Dexmedetomidin, dem Glucuronid von 3-Hydroxy-Dexmedetomidin und 3-Carboxy-Dexmedetomidin; und N-Methylierung von Dexmedetomidin, um 3-Hydroxy-N-methyl-dexmedetomidin, 3-Carboxy-N-methyl-dexmedetomidin und Dexmedetomidin-N-methyl-O-glucuronid zu erzeugen.

Ausscheidung

Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Dexmedetomidin beträgt etwa 2 Stunden und die Clearance wird auf etwa 39 l/h geschätzt. Eine Massenbilanzstudie zeigte, dass nach neun Tagen nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Dexmedetomidin durchschnittlich 95 % der Radioaktivität im Urin und 4 % im Stuhl wiedergefunden wurden. Im Urin wurde kein unverändertes Dexmedetomidin nachgewiesen. Ungefähr 85 % der im Urin wiedergefundenen Radioaktivität wurden innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion ausgeschieden. Die Fraktionierung der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität zeigte, dass Produkte der N-Glucuronidierung etwa 34 % der kumulativen Urinausscheidung ausmachten. Darüber hinaus machte die aliphatische Hydroxylierung des Ausgangsarzneimittels zu 3-Hydroxy-Dexmedetomidin, dem Glucuronid von 3-Hydroxy-Dexmedetomidin und 3-Carbonsäure-Dexmedetomidin zusammen etwa 14 % der Dosis im Urin aus. Die N-Methylierung von Dexmedetomidin zu 3-Hydroxy-N-methyldexmedetomidin, 3-Carboxy-N-methyldexmedetomidin und N-Methyl-O-glucuronid-dexmedetomidin machte etwa 18 % der Dosis im Urin aus. Der N-Methyl-Metabolit selbst war eine geringfügige zirkulierende Komponente und wurde im Urin nicht nachgewiesen. Ungefähr 28 % der Metaboliten im Urin wurden nicht identifiziert.

Spezifische Populationen


Männliche und weibliche Patienten


Es gab keinen beobachteten Unterschied in der Pharmakokinetik von Dexmedetomidin aufgrund des Geschlechts.

Geriatrische Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Dexmedetomidin wurde durch das Alter nicht verändert. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Dexmedetomidin bei jungen (18 bis 40 Jahre), mittleren (41 bis 65 Jahre) und älteren (>65 Jahre) Probanden.

Pädiatrische Patienten

Informationen zur pädiatrischen Verwendung sind für PRECEDEX von Hospira Inc. zugelassenTM (Dexmedetomidinhydrochlorid)-Injektion. Aufgrund der Marketing-Exklusivrechte von Hospira Inc. ist dieses Arzneimittel jedoch nicht mit diesen Informationen gekennzeichnet.

Patienten mit Leberfunktionsstörung


Bei erwachsenen Probanden mit unterschiedlich ausgeprägter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) waren die Clearance-Werte für Dexmedetomidin niedriger als bei gesunden Probanden. Die mittleren Clearance-Werte für Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung betrugen 74 %, 64 % bzw. 53 % der Werte, die bei normalen gesunden erwachsenen Probanden beobachtet wurden. Die durchschnittlichen Clearancewerte für den freien Wirkstoff betrugen 59 %, 51 % bzw. 32 % derjenigen, die bei normalen gesunden erwachsenen Probanden beobachtet wurden.

Obwohl Dexmedetomidin wirkungsabhängig dosiert wird, kann es bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erforderlich sein, eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen [see Dosage and Administration (2.2), Warnings and Precautions (5.8)].

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Pharmakokinetik von Dexmedetomidin (CmaxTmaxAUC, t1/2CL und Vss) unterschieden sich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance: <30 ml/min) nicht signifikant von denen gesunder Probanden. Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen


In vitro Studien: In vitro Studien an menschlichen Lebermikrosomen ergaben keine Hinweise auf durch Cytochrom P450 vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen, die wahrscheinlich von klinischer Relevanz sind.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Mit Dexmedetomidin wurden keine Karzinogenitätsstudien an Tieren durchgeführt.

Mutagenese

Dexmedetomidin war nicht mutagen in vitroentweder im bakteriellen Rückmutationstest (E coli Und Salmonella typhimurium) oder der Säugetierzell-Vorwärtsmutationstest (Maus-Lymphom). Dexmedetomidin wirkte klastogen in vitro Chromosomenaberrationstest für menschliche Lymphozyten mit, aber nicht ohne, S9-Stoffwechselaktivierung bei Ratten. Im Gegensatz dazu war Dexmedetomidin in der Studie nicht klastogen in vitro Chromosomenaberrationstest für menschliche Lymphozyten mit oder ohne Aktivierung des menschlichen S9-Stoffwechsels. Obwohl Dexmedetomidin in einigen Fällen klastogen wirkte in vivo Im Maus-Mikronukleus-Test bei NMRI-Mäusen gab es bei CD-1-Mäusen keine Hinweise auf Klastogenität.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit


Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten wurde nach täglichen subkutanen Injektionen von Dexmedetomidin in Dosen von bis zu 54 µg/kg (weniger als die maximal empfohlene intravenöse Dosis beim Menschen auf einem µg/m²) nicht beeinträchtigt2 Basis) verabreicht ab 10 Wochen vor der Paarung bei Männern und 3 Wochen vor der Paarung und während der Paarung bei Frauen.

13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Es gab keine Unterschiede in der durch das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) stimulierten Cortisolreaktion bei Hunden nach einer Einzeldosis Dexmedetomidin im Vergleich zur Kochsalzlösung. Nach kontinuierlichen subkutanen Infusionen von Dexmedetomidin mit 3 µg/kg/h und 10 µg/kg/h über eine Woche bei Hunden (die Expositionen liegen schätzungsweise im klinischen Bereich) war die ACTH-stimulierte Cortisol-Reaktion jedoch um etwa 27 % verringert. bzw. 40 % im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren, was auf eine dosisabhängige Unterdrückung der Nebennierenfunktion hinweist.

14. Klinische Studien

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen klinischen Studien an 1.185 erwachsenen Patienten untersucht.

14.1 Sedierung auf der Intensivstation

An zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Parallelgruppenstudien nahmen 754 erwachsene Patienten teil, die auf einer chirurgischen Intensivstation behandelt wurden. Alle Patienten wurden zunächst intubiert und mechanisch beatmet. In diesen Studien wurden die sedierenden Eigenschaften von Dexmedetomidin bewertet, indem die Menge an Notfallmedikamenten (Midazolam in einer Studie und Propofol in der zweiten) verglichen wurde, die zum Erreichen eines bestimmten Sedierungsniveaus (unter Verwendung der standardisierten Ramsay-Sedierungsskala) zwischen Dexmedetomidin und Placebo ab Beginn der Behandlung erforderlich war bis zur Extubation oder auf eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Stunden. Die Ramsay-Sedierungsskala ist in Tabelle 12 aufgeführt.

Tabelle 12: Ramsay-Sedierungsskala

Klinischer Score	Grad der Sedierung erreicht
6	Schlafend, keine Reaktion
5	Schlafende, träge Reaktion auf leichtes Tippen auf die Glabella oder laute Hörreize
4	Schlafend, aber mit lebhafter Reaktion auf leichtes Antippen der Glabella oder laute Hörreize
3	Der Patient reagiert auf Befehle
2	Geduldig, kooperativ, orientiert und ruhig
1	Der Patient ist ängstlich, unruhig oder unruhig

In der ersten Studie wurden 175 erwachsene Patienten randomisiert und erhielten Placebo und 178 Dexmedetomidin als intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,4 µg/kg/h (mit erlaubter Anpassung zwischen 0,2 und 0,7 µg/kg/h) nach einer anfänglichen Belastungsinfusion von einem µg/kg intravenös über 10 Minuten. Die Infusionsrate des Studienmedikaments wurde angepasst, um einen Ramsay-Sedierungsscore von ≥3 aufrechtzuerhalten. Den Patienten wurde gestattet, bei Bedarf „Rettungs“-Midazolam zu erhalten, um die Infusion des Studienmedikaments zu verstärken. Zusätzlich wurde bei Bedarf Morphinsulfat gegen Schmerzen verabreicht. Das primäre Ergebnismaß dieser Studie war die Gesamtmenge an Notfallmedikamenten (Midazolam), die erforderlich war, um die Sedierung während der Intubation wie angegeben aufrechtzuerhalten. Patienten, die randomisiert Placebo erhielten, erhielten signifikant mehr Midazolam als Patienten, die randomisiert Dexmedetomidin erhielten (siehe Tabelle 13).

In einer zweiten prospektiven Primäranalyse wurde die sedierende Wirkung von Dexmedetomidin untersucht, indem der Prozentsatz erwachsener Patienten verglichen wurde, die während der Intubation ohne den Einsatz zusätzlicher Notfallmedikamente einen Ramsay-Sedierungsscore von ≥3 erreichten. Ein deutlich größerer Prozentsatz der erwachsenen Patienten in der Dexmedetomidin-Gruppe behielt im Vergleich zur Placebo-Gruppe einen Ramsay-Sedierungsscore von ≥3 bei, ohne eine Midazolam-Ergänzung zu erhalten (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13: Verwendung von Midazolam als Notfallmedikation während der Intubation (ITT), Studie 1

	Placebo (N = 175)	Dexmedetomidin (N = 178)	p-Wert
Mittlere Gesamtdosis (mg) von Midazolam Standardabweichung	19 mg 53 mg	5 mg 19 mg	0,0011*
Kategorisierte Verwendung von Midazolam
0 mg	43 (25 %)	108 (61 %)	<0,001**
0–4 mg	34 (19 %)	36 (20 %)
>4 mg	98 (56 %)	34 (19 %)

Die ITT-Population (Intent-to-Treat) umfasst alle randomisierten Patienten.
* ANOVA-Modell mit Behandlungszentrum. ** Chi-Quadrat.

In einer prospektiven Sekundäranalyse wurde die Morphinsulfatdosis bewertet, die erwachsenen Patienten in der Dexmedetomidin- und der Placebo-Gruppe verabreicht wurde. Im Durchschnitt erhielten mit Dexmedetomidin behandelte Patienten weniger Morphinsulfat gegen Schmerzen als mit Placebo behandelte Patienten (0,47 gegenüber 0,83 mg/h). Darüber hinaus erhielten 44 % (79 von 178 Patienten) der Dexmedetomidin-Patienten kein Morphinsulfat gegen Schmerzen gegenüber 19 % (33 von 175 Patienten) in der Placebogruppe.

In einer zweiten Studie erhielten 198 erwachsene Patienten randomisiert Placebo und 203 Dexmedetomidin als intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,4 µg/kg/h (mit zulässiger Anpassung zwischen 0,2 und 0,7 µg/kg/h) nach einer anfänglichen Belastungsinfusion von einem µg/kg intravenös über 10 Minuten. Die Infusion des Studienmedikaments wurde angepasst, um einen Ramsay-Sedierungsscore von ≥3 aufrechtzuerhalten. Den Patienten wurde gestattet, bei Bedarf „Rettungs“-Propofol zu erhalten, um die Infusion des Studienmedikaments zu verstärken. Zusätzlich wurde bei Bedarf Morphinsulfat gegen Schmerzen verabreicht. Das primäre Ergebnismaß dieser Studie war die Gesamtmenge an Notfallmedikamenten (Propofol), die erforderlich war, um die Sedierung während der Intubation wie angegeben aufrechtzuerhalten.

Erwachsene Patienten, die randomisiert Placebo erhielten, erhielten signifikant mehr Propofol als erwachsene Patienten, die randomisiert Dexmedetomidin erhielten (siehe Tabelle 14).

Ein deutlich größerer Prozentsatz der erwachsenen Patienten in der Dexmedetomidin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe behielt einen Ramsay-Sedierungsscore von ≥3 bei, ohne eine Propofol-Ergänzung zu erhalten (siehe Tabelle 14).

Tabelle 14: Verwendung von Propofol als Notfallmedikation während der Intubation (ITT), Studie 2

	Placebo (N = 198)	Dexmedetomidin (N = 203)	p-Wert
Mittlere Gesamtdosis (mg) von Propofol Standardabweichung	513 mg 782 mg	72 mg 249 mg	<0,0001*
Kategorisierte Verwendung von Propofol
0 mg	47 (24 %)	122 (60 %)	<0,001**
0–50 mg	30 (15 %)	43 (21 %)
>50 mg	121 (61 %)	38 (19 %)

* ANOVA-Modell mit Behandlungszentrum.
** Chi-Quadrat.

In einer prospektiven Sekundäranalyse wurde die Morphinsulfatdosis bewertet, die erwachsenen Patienten in der Dexmedetomidin- und der Placebo-Gruppe verabreicht wurde. Im Durchschnitt erhielten mit Dexmedetomidin behandelte Patienten weniger Morphinsulfat gegen Schmerzen als mit Placebo behandelte Patienten (0,43 gegenüber 0,89 mg/h). Darüber hinaus erhielten 41 % (83 von 203 Patienten) der Dexmedetomidin-Patienten kein Morphinsulfat gegen Schmerzen gegenüber 15 % (30 von 198 Patienten) in der Placebogruppe.

In einer kontrollierten klinischen Studie wurde Dexmedetomidin mit Midazolam bei einer Sedierung auf der Intensivstation über eine Dauer von mehr als 24 Stunden verglichen. Dexmedetomidin erwies sich im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt, den Prozentsatz der Zeit, in der die Patienten ausreichend sediert waren, nicht als überlegen gegenüber Midazolam (81 % gegenüber 81 %). Darüber hinaus war die Verabreichung von Dexmedetomidin über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden mit Toleranz, Tachyphylaxie und einem dosisabhängigen Anstieg unerwünschter Ereignisse verbunden [see Adverse Reactions (6.1)].

14.2 Verfahrenssedierung

Erwachsene Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin zur Sedierung nicht intubierter erwachsener Patienten vor und/oder während chirurgischer und anderer Eingriffe wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen klinischen Studien untersucht. In Studie 1 wurden die sedierenden Eigenschaften von Dexmedetomidin bei erwachsenen Patienten untersucht, bei denen verschiedene elektive Operationen/Eingriffe unter überwachter Anästhesie durchgeführt wurden. In Studie 2 wurde Dexmedetomidin bei erwachsenen Patienten untersucht, die sich vor einem chirurgischen oder diagnostischen Eingriff einer faseroptischen Wachintubation unterzogen.

In Studie 1 wurden die sedierenden Eigenschaften von Dexmedetomidin bewertet, indem der Prozentsatz der erwachsenen Patienten, die kein zusätzliches Midazolam benötigten, um einen bestimmten Sedierungsgrad zu erreichen, anhand der standardisierten Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale (siehe Tabelle 15) verglichen wurde.

Tabelle 15: Beurteilung der Wachsamkeit/Sedierung durch den Beobachter

Bewertungskategorien
Empfänglichkeit	Rede	Gesichtsausdruck	Augen	Zusammengesetzte Punktzahl
Reagiert bereitwillig auf Namen, die in normalem Ton gesprochen werden	Normal	Normal	Klar, keine Ptosis	5 (Alarm)
Lethargische Reaktion auf Namen, die in normalem Ton gesprochen werden	Leichte Verlangsamung oder Verdickung	Milde Entspannung	Glasierte oder leichte Ptosis (weniger als die Hälfte des Auges)	4
Reagiert erst, nachdem der Name laut und/oder wiederholt aufgerufen wurde	Undeutliche oder deutliche Verlangsamung	Deutliche Entspannung (schlaffer Kiefer)	Verglaste und ausgeprägte Ptosis (das halbe Auge oder mehr)	3
Reagiert erst nach leichtem Anstoßen oder Schütteln	Wenige erkennbare Wörter	–	–	2
Reagiert nicht auf leichtes Anstoßen oder Schütteln	–	–	–	1 (Tiefschlaf)

Erwachsene Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine Aufsättigungsinfusion von 1 µg/kg Dexmedetomidin, 0,5 µg/kg Dexmedetomidin oder Placebo (normale Kochsalzlösung) über 10 Minuten und anschließend eine Erhaltungsinfusion, beginnend mit 0,6 µg/kg/h. Die Erhaltungsinfusion des Studienmedikaments könnte von 0,2 µg/kg/h auf 1 µg/kg/h titriert werden, um den angestrebten Sedierungsscore zu erreichen (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4). Erwachsene Patienten durften nach Bedarf Midazolam als Notfallmedikation erhalten, um einen Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4 zu erreichen und/oder aufrechtzuerhalten. Nachdem der gewünschte Grad der Sedierung erreicht war, wurde eine örtliche oder regionale Anästhesieblockade durchgeführt. Die demografischen Merkmale waren zwischen der Dexmedetomidin- und der Vergleichsgruppe ähnlich. Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass Dexmedetomidin wirksamer war als die Vergleichsgruppe, wenn es zur Sedierung nicht intubierter Patienten eingesetzt wurde, die während chirurgischer und anderer Eingriffe eine überwachte Anästhesieversorgung benötigten (siehe Tabelle 15).

In Studie 2 wurden die sedierenden Eigenschaften von Dexmedetomidin bewertet, indem der Prozentsatz der erwachsenen Patienten, die eine Notfallmedikation mit Midazolam benötigten, um einen bestimmten Sedierungsgrad zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, anhand des Ramsay Sedation Scale Score ≥2 (siehe Tabelle 12) verglichen wurde. Erwachsene Patienten wurden randomisiert und erhielten über 10 Minuten eine Aufsättigungsinfusion von 1 µg/kg Dexmedetomidin oder Placebo (normale Kochsalzlösung) und anschließend eine feste Erhaltungsinfusion von 0,7 µg/kg/h. Nach Erreichen des gewünschten Sedierungsniveaus erfolgte eine Topikalisierung der Atemwege. Erwachsene Patienten durften nach Bedarf Midazolam als Notfallmedikation erhalten, um eine Ramsay-Sedierungsskala ≥2 zu erreichen und/oder aufrechtzuerhalten. Die demografischen Merkmale waren zwischen der Dexmedetomidin- und der Vergleichsgruppe ähnlich. Die Wirksamkeitsergebnisse finden Sie in Tabelle 16.

Tabelle 16: Wichtige Wirksamkeitsergebnisse von Studien zur Sedierung bei Erwachsenen

Studie	Laden des Infusionsbehandlungsarms	Anzahl der aufgenommenen PatientenA	% Keine Midazolam-Rettung erforderlich	VertrauenB Intervall zur Differenz vs. Placebo	Mittlere (SD) Gesamtdosis (mg) des erforderlichen Notfall-Midazolams	VertrauenB Intervalle der mittleren Rettungsdosis
Studie 1	Dexmedetomidin 0,5 µg/kg	134	40	37 (27, 48)	1,4 (1,7)	-2,7 (-3,4, -2,0)
	Dexmedetomidin 1 µg/kg	129	54	51 (40, 62)	0,9 (1,5)	-3.1 (-3,8, -2,5)
	Placebo	63	3	–	4,1 (3,0)	–
Studie 2	Dexmedetomidin 1 µg/kg	55	53	39 (20, 57)	1,1 (1,5)	-1,8 (-2,7, -0,9)
	Placebo	50	14	–	2,9 (3,0)	–

A Basierend auf der ITT-Population, definiert als alle randomisierten und behandelten Patienten.
B Normale Annäherung an das Binomial mit Kontinuitätskorrektur.

Informationen zur pädiatrischen Verwendung sind für PRECEDEX von Hospira Inc. zugelassenTM (Dexmedetomidinhydrochlorid)-Injektion. Aufgrund der Marketing-Exklusivrechte von Hospira Inc. ist dieses Arzneimittel jedoch nicht mit diesen Informationen gekennzeichnet.

16. Wie wird Dexmedetomidinhydrochlorid-Injektion verabreicht?

Dexmedetomidin-Injektion, USP 200 µg/2 ml (100 µg/ml) ist klar und farblos. Die Stärke basiert auf der Dexmedetomidin-Basis. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.

NDC	Konzentration	Paketfaktor
68083-527-25	200 µg/2 ml (100 µg/ml)	Karton mit 25 Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Klarglas

Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

Nicht verwenden, wenn das Produkt verfärbt ist oder Ausfällungen vorhanden sind.

17. Informationen zur Patientenberatung

Die Injektion von Dexmedetomidin ist zur kurzfristigen intravenösen Sedierung indiziert. Die Dosierung muss individuell angepasst und auf die gewünschte klinische Wirkung abgestimmt werden. Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffgehalt werden sowohl kontinuierlich während der Infusion von Dexmedetomidin als auch nach Absetzen, sofern klinisch angemessen, überwacht.

• Wenn die Dexmedetomidin-Injektion länger als 6 Stunden infundiert wird, sollten die Patienten darüber informiert werden, dass sie über Nervosität, Unruhe und Kopfschmerzen berichten, die bis zu 48 Stunden lang auftreten können.
• Darüber hinaus sollten Patienten darüber informiert werden, Symptome zu melden, die innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung der Dexmedetomidin-Injektion auftreten können, wie z. B. Schwäche, Verwirrtheit, übermäßiges Schwitzen, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Verlangen nach Salz, Durchfall, Verstopfung, Schwindel oder Benommenheit .
• Weisen Sie stillende Mütter, die einer Dexmedetomidin-Injektion ausgesetzt waren, an, gestillte Neugeborene auf Reizbarkeit zu überwachen [see Use in Specific Populations (8.2)].

Hergestellt von:
Gland Pharma Limited
DPPally, Dundigal Post,
Hyderabad-500043, Indien.

Überarbeitet: 06/2023

VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD

Behälteretikett

2-ml-Einzeldosisfläschchen NDC 68083-527-01

Dexmedetomidin

Injektion, USP

200 µg/2 ml

(100 µg/ml)

Dexmedetomidin

Zur intravenösen Infusion. Nur Rx

MUSS VERDÜNNT WERDEN.

Entsorgen Sie nicht verwendete Teile

Kartonetikett

25 x 2 ml Einzeldosis-Fliptop-Fläschchen

Frei von Konservierungsstoffen NDC 68083-527-25

Nur Rx

Dexmedetomidin-Injektion, USP

200 µg*/2 ml

(100 µg/ml)

Steril

Zur intravenösen Infusion.

MUSS VERDÜNNT WERDEN.

Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.

DEXMEDETOMIDIN Dexmedetomidin-Injektion, Lösung

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:68083-527 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke DEXMEDETOMIDINHYDROCHLORID (UNII: 1018WH7F9I) (DEXMEDETOMIDIN – UNII:67VB76HONO) DEXMEDETOMIDIN 100 ug in 1 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke NATRIUMCHLORID (UNII: 451W47IQ8X) WASSER (UNII: 059QF0KO0R)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:68083-527-25 25 in 1 KARTON 28.06.2021 1 2 ml in 1 DURCHSTECHFLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA202126 28.06.2021

Etikettierer – Gland Pharma Limited (918601238)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Gland Pharma Limited		918601238	ANALYSE(68083-527), HERSTELLUNG(68083-527), PACK(68083-527)

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