Digoxin-Injektion

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Indikationen und Verwendung
Dosierung und Anwendung
Darreichungsformen und Stärken
Kontraindikationen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Verwendung in bestimmten Populationen
Überdosierung
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Nichtklinische Toxikologie
Klinische Studien
Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von DIGOXIN INJECTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für DIGOXIN INJECTION an.

DIGOXIN-Injektion zur intravenösen oder intramuskulären Anwendung
Erste US-Zulassung: 1954

Indikationen und Verwendung für die Digoxin-Injektion

Digoxin ist ein Herzglykosid, das angezeigt ist für:

Behandlung von leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz bei Erwachsenen. (1.1)
Kontrolle der ventrikulären Ruhefrequenz bei Erwachsenen mit chronischem Vorhofflimmern. (1.2)

Dosierung und Verabreichung der Digoxin-Injektion

Die Digoxin-Dosis richtet sich nach patientenspezifischen Faktoren (Alter, mageres Körpergewicht, Nierenfunktion usw.). Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen an. Auf Toxizität und therapeutische Wirkung überwachen. (2)

Die intravenöse Verabreichung ist der intramuskulären Verabreichung vorzuziehen. Vermeiden Sie eine Bolusverabreichung. (2)

Darreichungsformen und Stärken

Digoxin-Injektion: Ampullen mit 500 µg (0,5 mg) in 2 ml. (3)

Kontraindikationen

Kammerflimmern. (4)
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Digoxin oder andere Formen von Digitalis. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten mit AV-Zusatzbahn besteht das Risiko einer schnellen ventrikulären Reaktion, die zu Kammerflimmern führt. (5.1)
Risiko eines fortgeschrittenen oder vollständigen Herzblocks bei Patienten mit Sinusknotenerkrankung und AV-Block. (5.2)
Digoxin-Toxizität: Zeigt sich durch Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und Herzrhythmusstörungen. Fortgeschrittenes Alter, niedriges Körpergewicht, eingeschränkte Nierenfunktion und Elektrolytstörungen prädisponieren für eine Toxizität. (5.3)
Risiko ventrikulärer Arrhythmien während der elektrischen Kardioversion. (5.4)
Nicht empfohlen bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt (5.5)
Vermeiden Sie Digoxin bei Patienten mit Myokarditis. (5.6)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Reaktionen unter Digoxin wurde mit 5–20 % angegeben, wobei 15–20 % der unerwünschten Ereignisse als schwerwiegend angesehen wurden. Herztoxizität ist für etwa die Hälfte, Magen-Darm-Störungen für etwa ein Viertel und ZNS- und andere Toxizität für etwa ein Viertel dieser unerwünschten Ereignisse verantwortlich. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Hikma Pharmaceuticals USA Inc. unter 1-877-845-0689 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

PGP-Induktoren/Inhibitoren: Arzneimittel, die PGP induzieren oder hemmen, können die Pharmakokinetik von Digoxin verändern. (7.1)
Das Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln muss vor und während der Arzneimitteltherapie berücksichtigt werden. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen an. (7.2, 7.3, 12.3)

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangere Patienten: Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung während der Schwangerschaft zu Schäden am Fötus führen kann. (8.1)
Pädiatrische Patienten: Neugeborene weisen eine unterschiedliche Toleranz gegenüber Digoxin auf. (8.4)
Geriatrische Patienten: Berücksichtigen Sie bei der Auswahl der Dosierung die Nierenfunktion und achten Sie sorgfältig auf Nebenwirkungen. (8.5)
Nierenfunktionsstörung: Digoxin wird über die Nieren ausgeschieden. Berücksichtigen Sie bei der Auswahl der Dosierung die Nierenfunktion. (8.6)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 4/2024

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung für die Digoxin-Injektion

1.1 Herzinsuffizienz bei Erwachsenen

Digoxin ist zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz bei Erwachsenen indiziert. Digoxin erhöht die linksventrikuläre Ejektionsfraktion und verbessert die Herzinsuffizienzsymptome, was sich in einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit und einer geringeren Zahl herzinsuffizienter Krankenhauseinweisungen und Notfallversorgung zeigt, während es keinen Einfluss auf die Mortalität hat. Wenn möglich, sollte Digoxin in Kombination mit einem Diuretikum und einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer angewendet werden.

1.2 Vorhofflimmern bei Erwachsenen

Digoxin ist zur Kontrolle der ventrikulären Ansprechrate bei erwachsenen Patienten mit chronischem Vorhofflimmern indiziert.

2. Dosierung und Verabreichung der Digoxin-Injektion

2.1 Wichtige Dosierungs- und Verabreichungsinformationen

Bei der Auswahl eines Digoxin-Dosierungsschemas ist es wichtig, Faktoren zu berücksichtigen, die den Digoxin-Blutspiegel beeinflussen (z. B. Körpergewicht, Alter, Nierenfunktion, Begleitmedikamente), da die toxischen Digoxin-Spiegel nur geringfügig über den therapeutischen Spiegeln liegen. Die Dosierung kann entweder mit einer Aufsättigungsdosis eingeleitet werden, gefolgt von einer Erhaltungsdosis, wenn eine schnelle Titration gewünscht ist oder Die Behandlung wird mit einer Erhaltungsdosis ohne Aufsättigungsdosis eingeleitet.

Die parenterale Verabreichung von Digoxin sollte nur dann erfolgen, wenn eine schnelle Digitalisierung dringend erforderlich ist oder das Arzneimittel nicht oral eingenommen werden kann. Eine intramuskuläre Injektion kann zu starken Schmerzen an der Injektionsstelle führen, daher ist eine intravenöse Verabreichung zu bevorzugen. Wenn das Medikament intramuskulär verabreicht werden muss, sollte es tief in den Muskel injiziert und anschließend massiert werden. Bei Erwachsenen sollten nicht mehr als 500 µg Digoxin-Injektion an einer einzigen Stelle injiziert werden. Spezifische Empfehlungen für pädiatrische Patienten finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen für pädiatrische Digoxin-Injektionen (nicht bei West-Ward erhältlich).

Verabreichen Sie die Dosis über einen Zeitraum von 5 Minuten oder länger und vermeiden Sie eine Bolusverabreichung, um eine systemische und koronare Vasokonstriktion zu verhindern. Das Mischen der Digoxin-Injektion mit anderen Arzneimitteln im selben Behälter oder die gleichzeitige Verabreichung über denselben intravenösen Zugang wird nicht empfohlen.

Die Digoxin-Injektion kann unverdünnt oder mit einem 4-fachen oder größeren Volumen an sterilem Wasser zur Injektion, 0,9 % Natriumchlorid-Injektion oder 5 % Dextrose-Injektion verdünnt verabreicht werden. Die Verwendung von weniger als dem 4-fachen Volumen an Verdünnungsmittel könnte zur Ausfällung von Digoxin führen. Es wird empfohlen, das verdünnte Produkt sofort zu verwenden.

Wenn Tuberkulinspritzen zum Abmessen sehr kleiner Dosen verwendet werden, tun Sie dies nicht Mit der parenteralen Lösung spülen, nachdem deren Inhalt in einen Verweilkatheter ausgeschieden wurde, um eine Überverabreichung von Digoxin zu vermeiden.

Erwägen Sie vor der elektrischen Kardioversion eine Unterbrechung oder Reduzierung der Digoxin-Dosis [see Warnings and Precautions (5.4)].

2.2 Belastungsdosierungsschema bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten über 10 Jahren

Tabelle 1. Empfohlene Digoxin-Injektionsdosis

mcg = Mikrogramm
Alter	Gesamte IV-Beladungsdosis (mcg/kg) Zunächst die Hälfte der gesamten Aufsättigungsdosis verabreichen, dann alle 6–8 Stunden zweimal ein Viertel der Aufsättigungsdosis
Erwachsene und pädiatrische Patienten über 10 Jahre	8-12

2.3 Erhaltungsdosierung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten über 10 Jahren

Die Erhaltungsdosis richtet sich nach dem mageren Körpergewicht, der Nierenfunktion, dem Alter und den begleitenden Produkten [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Das Empfohlene beginnend Die Erhaltungsdosis für Erwachsene und pädiatrische Patienten über 10 Jahre mit normaler Nierenfunktion ist in Tabelle 2 angegeben. Die Dosen können je nach klinischem Ansprechen, Serumspiegel und Toxizität alle 2 Wochen erhöht werden.

Tabelle 2. Empfohlene Anfangsdosis zur Erhaltungsdosis der Digoxin-Injektion bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten über 10 Jahren

mcg = Mikrogramm
Alter	Gesamte intravenöse Erhaltungsdosis, µg/kg/Tag (einmal täglich verabreicht)
Erwachsene und pädiatrische Patienten über 10 Jahre	2.4-3.6

Tabelle 3 enthält die empfohlene (einmal tägliche) Erhaltungsdosis für Erwachsene und pädiatrische Patienten über 10 Jahre entsprechend dem mageren Körpergewicht und der Nierenfunktion. Die Dosierungen basieren auf Studien an erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz. Alternativ kann die Erhaltungsdosis anhand der folgenden Formel geschätzt werden (höchster Körperspeicherverlust pro Tag durch Ausscheidung):

Gesamterhaltungsdosis = Ladedosis (d. h. maximale Körperspeicher) x % täglicher Verlust/100
(% täglicher Verlust = 14 + Kreatinin-Clearance/5)

Reduzieren Sie die Digoxin-Dosis bei Patienten, deren Muskelmasse aufgrund von Fettleibigkeit oder Ödemen einen ungewöhnlich geringen Anteil ihrer gesamten Körpermasse ausmacht.

Tabelle 3. Empfohlene Erhaltungsdosis (in Mikrogramm einmal täglich verabreicht) der Digoxin-Injektion bei pädiatrischen Patienten über 10 Jahren und Erwachsenen nach magerem Körpergewicht und nach Nierenfunktion

A Für ErwachseneDie Kreatinin-Clearance wurde auf 70 kg Körpergewicht oder 1,73 m korrigiert2 Körperoberfläche. Wenn nur Serumkreatininkonzentrationen (Scr) verfügbar sind, kann ein korrigierter Ccr bei Männern als (140 – Alter)/Scr geschätzt werden. Für Frauen sollte dieses Ergebnis mit 0,85 multipliziert werden. Für Kinder Patienten kann die modifizierte Schwartz-Gleichung verwendet werden. Die Formel basiert auf der Körpergröße in cm und Scr in mg/dL, wobei k eine Konstante ist. Ccr wird auf 1,73 m korrigiert2 Körperoberfläche. Im ersten Lebensjahr beträgt der Wert von k 0,33 für Frühgeborene und 0,45 für termingerecht geborene Säuglinge. Der k beträgt 0,55 für pädiatrische Patienten und jugendliche Mädchen und 0,7 für jugendliche Jungen. GFR (ml/min/1,73 m2) = (kx Höhe)/Scr B Wenn keine Aufsättigungsdosis verabreicht wird C Die aufgeführten Dosierungen gehen von einer durchschnittlichen Körperzusammensetzung aus.
Korrigiert Kreatinin-ClearanceA	Mageres KörpergewichtC								Anzahl der Tage Vor Steady Zustand erreichtB
	kg	40	50	60	70	80	90	100

10 ml/min		64	80	96	112	128	144	160	19
20 ml/min		72	90	108	126	144	162	180	16
30 ml/min		80	100	120	140	160	180	200	14
40 ml/min		88	110	132	154	176	198	220	13
50 ml/min		96	120	144	168	192	216	240	12
60 ml/min		104	130	156	182	208	234	260	11
70 ml/min		112	140	168	196	224	252	280	10
80 ml/min		120	150	180	210	240	270	300	9
90 ml/min		128	160	192	224	256	288	320	8
100 ml/min		136	170	204	238	272	306	340	7

2.4 Überwachung zur Beurteilung der Sicherheit, Wirksamkeit und therapeutischen Blutspiegel

Achten Sie auf Anzeichen und Symptome einer Digoxin-Toxizität und auf das klinische Ansprechen. Passen Sie die Dosis je nach Toxizität, Wirksamkeit und Blutspiegel an.

Serum-Digoxinspiegel von weniger als 0,5 ng/ml wurden mit einer verringerten Wirksamkeit in Verbindung gebracht, während Werte über 2 ng/ml mit erhöhter Toxizität ohne erhöhten Nutzen in Verbindung gebracht wurden.

Interpretieren Sie die Serum-Digoxin-Konzentration im gesamten klinischen Kontext und verwenden Sie keine isolierte Messung der Serum-Digoxin-Konzentration als Grundlage für die Erhöhung oder Verringerung der Digoxin-Dosis. Die Digoxinkonzentration im Serum kann durch endogene Digoxin-ähnliche Substanzen fälschlicherweise erhöht werden [see Drug Interactions (7.4)]. Wenn der Test auf diese Substanzen empfindlich reagiert, sollten Sie erwägen, vor Beginn der Digoxin-Behandlung einen Ausgangswert für Digoxin zu ermitteln und die Nachbehandlungswerte anhand des gemeldeten Ausgangswerts zu korrigieren.

Ermitteln Sie die Digoxin-Serumkonzentration unmittelbar vor der nächsten geplanten Digoxin-Dosis oder mindestens 6 Stunden nach der letzten Dosis. Die Digoxinkonzentration ist wahrscheinlich um 10–25 % niedriger, wenn die Probe unmittelbar vor der nächsten Dosis (24 Stunden nach der Dosierung) entnommen wird, verglichen mit der Probenahme 8 Stunden nach der Dosierung (bei einmal täglicher Dosierung). Allerdings gibt es bei zweimal täglicher Gabe nur geringfügige Unterschiede in den Digoxinkonzentrationen, unabhängig davon, ob die Probenahme 8 oder 12 Stunden nach einer Dosis erfolgt.

2.5 Umstellung von intravenösem Digoxin auf orales Digoxin

Berücksichtigen Sie bei der Umstellung von intravenösen auf orale Digoxinformulierungen bei der Berechnung der Erhaltungsdosen Unterschiede in der Bioverfügbarkeit (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4. Vergleich der systemischen Verfügbarkeit und äquivalenter Dosen von oralem und intravenösem Digoxin

	Absolute Bioverfügbarkeit	Äquivalente Dosen (mcg)
Digoxin-Tabletten	60-80 %	62,5	125	250	500
Digoxin intravenöse Injektion	100%	50	100	200	400

3. Darreichungsformen und Stärken

Digoxin-Injektion: Ampullen mit 500 µg (0,5 mg) in 2 ml (250 µg). [0.25 mg] pro 1 ml).

4. Kontraindikationen

Digoxin ist kontraindiziert bei Patienten mit:

Kammerflimmern [see Warnings and Precautions (5.1)]
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Digoxin (zu den beobachteten Reaktionen gehören unerklärlicher Ausschlag, Schwellung von Mund, Lippen oder Rachen oder Atembeschwerden). Eine Überempfindlichkeitsreaktion auf andere Digitalispräparate stellt in der Regel eine Kontraindikation für Digoxin dar.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Kammerflimmern bei Patienten mit akzessorischer AV-Leitung (Wolff-Parkinson-White-Syndrom)

Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom, die Vorhofflimmern entwickeln, haben ein hohes Risiko für Kammerflimmern. Die Behandlung dieser Patienten mit Digoxin führt zu einer stärkeren Verlangsamung der Erregungsleitung im atrioventrikulären Knoten als in den akzessorischen Leitungsbahnen und erhöht dadurch das Risiko einer schnellen ventrikulären Reaktion, die zu Kammerflimmern führt.

5.2 Sinusbradykardie und sinuatrialer Block

Digoxin kann insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Sinusknotenerkrankung eine schwere Sinusbradykardie oder einen Sinusblock verursachen und kann bei Patienten mit vorbestehendem unvollständigen AV-Block zu einem fortgeschrittenen oder vollständigen Herzblock führen. Erwägen Sie den Einsatz eines Herzschrittmachers vor der Behandlung mit Digoxin.

5.3 Digoxin-Toxizität

Anzeichen und Symptome einer Digoxin-Toxizität sind Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und Herzrhythmusstörungen [first-degree, second-degree (Wenckebach), or third-degree heart block (including asystole); atrial tachycardia with block; AV dissociation; accelerated junctional (nodal) rhythm; unifocal or multiform ventricular premature contractions (especially bigeminy or trigeminy); ventricular tachycardia; and ventricular fibrillation]. Toxizität ist normalerweise mit Digoxinwerten über 2 ng/ml verbunden, obwohl Symptome auch bei niedrigeren Werten auftreten können. Geringes Körpergewicht, fortgeschrittenes Alter oder eingeschränkte Nierenfunktion, Hypokaliämie, Hyperkalzämie oder Hypomagnesiämie können zu einer Digoxintoxizität führen. Ermitteln Sie bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer Digoxin-Therapie den Digoxin-Serumspiegel und unterbrechen Sie die Dosis oder passen Sie sie gegebenenfalls an [see Adverse Reactions (6) and Overdosage (10)]. Bewerten Sie regelmäßig die Serumelektrolyte und die Nierenfunktion.

Die früheste und häufigste Manifestation einer Digoxin-Toxizität bei Säuglingen und Kindern ist das Auftreten von Herzrhythmusstörungen, einschließlich Sinusbradykardie. Bei Kindern kann die Anwendung von Digoxin zu Herzrhythmusstörungen führen. Am häufigsten sind Erregungsleitungsstörungen oder supraventrikuläre Tachyarrhythmien, wie Vorhoftachykardie (mit oder ohne Blockade) und junktionale (Knoten-)Tachykardie. Seltener kommen ventrikuläre Arrhythmien vor. Eine Sinusbradykardie kann insbesondere bei Säuglingen ein Zeichen einer drohenden Digoxinvergiftung sein, selbst wenn kein Herzblock ersten Grades vorliegt. Bei Auftreten von Herzrhythmusstörungen oder Veränderungen der Herzleitung bei einem Kind, das Digoxin einnimmt, sollte zunächst davon ausgegangen werden, dass es sich um eine Folge einer Digoxinvergiftung handelt.

Da erwachsene Patienten mit Herzinsuffizienz einige Symptome gemeinsam mit einer Digoxin-Toxizität aufweisen, kann es schwierig sein, eine Digoxin-Toxizität von einer Herzinsuffizienz zu unterscheiden. Eine falsche Identifizierung ihrer Ätiologie könnte dazu führen, dass der Arzt die Digoxin-Dosierung fortsetzt oder erhöht, obwohl die Dosierung eigentlich ausgesetzt werden sollte. Wenn die Ätiologie dieser Anzeichen und Symptome nicht klar ist, messen Sie den Digoxinspiegel im Serum.

5.4 Risiko ventrikulärer Arrhythmien während der elektrischen Kardioversion

Es kann wünschenswert sein, die Dosis von Digoxin vor der elektrischen Kardioversion von Vorhofflimmern zu reduzieren oder es 1–2 Tage lang abzusetzen, um die Auslösung ventrikulärer Arrhythmien zu vermeiden. Ärzte müssen jedoch die Folgen einer Verstärkung der ventrikulären Reaktion berücksichtigen, wenn Digoxin verringert oder abgesetzt wird. Bei Verdacht auf Digitalis-Toxizität sollte die elektive Kardioversion verzögert werden. Wenn es nicht ratsam ist, die Kardioversion zu verzögern, sollte das niedrigstmögliche Energieniveau gewählt werden, um ventrikuläre Arrhythmien zu vermeiden.

5.5 Risiko einer Ischämie bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt

Digoxin wird bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt nicht empfohlen, da Digoxin den Sauerstoffbedarf des Myokards erhöhen und zu Ischämie führen kann.

5.6 Vasokonstriktion bei Patienten mit Myokarditis

Digoxin kann eine Vasokonstriktion auslösen und die Produktion entzündungsfördernder Zytokine fördern; Vermeiden Sie daher die Anwendung bei Patienten mit Myokarditis.

5.7 Vermindertes Herzzeitvolumen bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit einer erhaltenen linksventrikulären Ejektionsfraktion kann es bei der Anwendung von Digoxin zu einer verminderten Herzleistung kommen. Zu diesen Erkrankungen gehören restriktive Kardiomyopathie, konstriktive Perikarditis, Amyloid-Herzkrankheit und akutes Cor pulmonale. Bei Patienten mit idiopathischer hypertropher Subaortenstenose kann es aufgrund der inotropen Wirkung von Digoxin zu einer Verschlechterung der Abflussbehinderung kommen. Patienten mit einer Amyloid-Herzerkrankung sind bei therapeutischen Konzentrationen möglicherweise anfälliger für eine Digoxin-Toxizität, da Digoxin stärker an extrazelluläre Amyloid-Fibrillen bindet.

Digoxin sollte bei diesen Patienten generell vermieden werden, obwohl es zur ventrikulären Frequenzkontrolle in der Untergruppe der Patienten mit Vorhofflimmern eingesetzt wird.

5.8 Reduzierte Wirksamkeit bei Patienten mit Hypokalzämie

Hypokalzämie kann die Wirkung von Digoxin beim Menschen zunichte machen; Daher kann Digoxin unwirksam sein, bis der Serumkalziumspiegel wieder normal ist. Diese Wechselwirkungen hängen damit zusammen, dass Digoxin die Kontraktilität und Erregbarkeit des Herzens in ähnlicher Weise wie Kalzium beeinflusst.

5.9 Veränderte Reaktion bei Schilddrüsenerkrankungen und hypermetabolischen Zuständen

Eine Hypothyreose kann den Bedarf an Digoxin verringern.

Herzinsuffizienz und/oder Vorhofarrhythmien, die aus hypermetabolischen oder hyperdynamischen Zuständen (z. B. Hyperthyreose, Hypoxie oder arteriovenöser Shunt) resultieren, lassen sich am besten durch Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung behandeln. Vorhofarrhythmien im Zusammenhang mit hypermetabolischen Zuständen sind besonders resistent gegen die Behandlung mit Digoxin. Patienten mit Beri-Beri-Herzkrankheit reagieren möglicherweise nicht ausreichend auf Digoxin, wenn der zugrunde liegende Thiaminmangel nicht gleichzeitig behandelt wird.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind im Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ des Etiketts ausführlicher aufgeführt:

Herzrhythmusstörungen [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2)]
Digoxin-Toxizität [see Warnings and Precautions (5.3)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Im Allgemeinen sind die Nebenwirkungen von Digoxin dosisabhängig und treten bei höheren Dosen auf, als zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung erforderlich sind. Daher treten Nebenwirkungen weniger häufig auf, wenn Digoxin innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs angewendet wird, innerhalb des therapeutischen Serumkonzentrationsbereichs gehalten wird und wenn auf gleichzeitige Medikamente und Erkrankungen sorgfältig geachtet wird.

In der DIG-Studie (einer Studie zur Untersuchung der Wirkung von Digoxin auf Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz) betrug die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten wegen Verdachts auf Digoxin-Toxizität 2 % bei Patienten, die Digoxin einnahmen, verglichen mit 0,9 % bei Patienten, die Placebo einnahmen [see Clinical Studies (14.1)].

Magen-Darm: Zusätzlich zu Übelkeit und Erbrechen wurde die Anwendung von Digoxin mit Bauchschmerzen, intestinaler Ischämie und hämorrhagischer Darmnekrose in Verbindung gebracht.

ZNS: Digoxin kann Kopfschmerzen, Schwäche, Schwindel, Apathie, Verwirrtheit und psychische Störungen (wie Angstzustände, Depressionen, Delirium und Halluzinationen) verursachen.

Andere: Gelegentlich wurde nach längerer Anwendung von Digoxin eine Gynäkomastie beobachtet. Thrombozytopenie und makulopapulöser Ausschlag sowie andere Hautreaktionen wurden selten beobachtet.

7. Arzneimittelwechselwirkungen

Da Digoxin eine geringe therapeutische Breite hat, ist eine verstärkte Überwachung der Digoxin-Serumkonzentrationen und auf mögliche Anzeichen und Symptome einer klinischen Toxizität erforderlich, wenn mit der Einnahme von Arzneimitteln begonnen, diese angepasst oder abgesetzt werden, die mit Digoxin interagieren können. Verschreibende Ärzte sollten die Verschreibungsinformationen aller Arzneimittel, die zusammen mit Digoxin verschrieben werden, hinsichtlich möglicher Arzneimittelwechselwirkungen konsultieren.

7.1 P-Glykoprotein (PGP)-Induktoren/Inhibitoren

Digoxin ist ein Substrat des P-Glykoproteins auf der Ebene der intestinalen Absorption, des renalen Tubulusabschnitts und der Gallen-Darm-Sekretion. Daher haben Arzneimittel, die P-Glykoprotein induzieren/hemmen, das Potenzial, die Pharmakokinetik von Digoxin zu verändern.

7.2 Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen wurden vor allem bei gleichzeitiger oraler Gabe von Digoxin beobachtet und berichtet. Es gibt nur sehr wenige Studien, die die Arzneimittelwechselwirkungen bei der intravenösen Verabreichung von Digoxin untersucht haben. Das Ausmaß der Änderung der Digoxin-Exposition ist bei intravenöser Gabe im Allgemeinen geringer als bei oraler Gabe. Die folgende Tabelle enthält verfügbare Interaktionsdaten unter Verwendung der Digoxin-IV-Formulierung (NA bedeutet nicht verfügbar).

Digoxin-Konzentrationen stiegen um mehr als 50 %
	Digoxin-Serum Konzentration Zunahme	Digoxin-AUC Zunahme	Empfehlungen
Chinidin	N / A	54–83 %	Messen Sie vorher die Digoxinkonzentration im Serum Einleiten von Begleitmedikamenten. Digoxin reduzieren Konzentrationen durch Verringerung der Dosis um ca. 30-50 % oder durch Modifizierung der Dosierungshäufigkeit überprüfen und weiter überwachen.
Ritonavir	N / A	86 %
Digoxin-Konzentrationen stiegen um weniger als 50 %
Amiodaron	17 %	40 %	Messen Sie die Digoxinkonzentration im Serum, bevor Sie mit der Einnahme von Begleitmedikamenten beginnen. Reduzieren Sie die Digoxinkonzentration, indem Sie die Dosis um etwa 15–30 % verringern oder die Dosierungshäufigkeit ändern und die Überwachung fortsetzen.
Propafenon	28 %	29 %
Chinin	N / A	34-38 %
Spironolacton	N / A	44 %
Verapamil	N / A	24 %

7.3 Potenziell signifikante pharmakodynamische Arzneimittelwechselwirkungen

Aufgrund der erheblichen Variabilität der pharmakodynamischen Wechselwirkungen sollte die Dosierung von Digoxin individuell angepasst werden, wenn Patienten diese Medikamente gleichzeitig erhalten.

Medikamente, die die Nieren beeinflussen Funktion	Ein Rückgang der GFR oder tubulären Sekretion, wie bei ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Blocker, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel [NSAIDs]COX-2-Hemmer können die Ausscheidung von Digoxin beeinträchtigen.
Antiarthymika	Dofetilid	Die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin war mit einer höheren Rate an Torsades de Pointes verbunden.
	Sotalol	Proarrhythmische Ereignisse traten bei Patienten, die Sotalol und Digoxin erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die beide allein erhielten; Es ist nicht klar, ob dies eine Wechselwirkung darstellt oder mit dem Vorhandensein von CHF, einem bekannten Risikofaktor für Proarrhythmien, bei Patienten, die Digoxin erhalten, zusammenhängt.
	Dronedaron	Der plötzliche Tod kam bei Patienten, die Digoxin zusammen mit Dronedaron erhielten, häufiger vor als bei Patienten, die Digoxin allein erhielten; Es ist nicht klar, ob dies eine Wechselwirkung darstellt oder mit dem Vorliegen einer fortgeschrittenen Herzerkrankung zusammenhängt, einem bekannten Risikofaktor für plötzlichen Tod bei Patienten, die Digoxin erhalten.
Parathormon Analog	Teriparatid	Sporadische Fallberichte deuten darauf hin, dass Hyperkalzämie Patienten für eine Digitalis-Toxizität prädisponieren könnte. Teriparatid erhöht vorübergehend den Serumkalziumspiegel.
Schilddrüsenergänzung	Schilddrüse	Die Behandlung einer Hypothyreose bei Patienten, die Digoxin einnehmen, kann den Dosisbedarf von Digoxin erhöhen.
Sympathomimetika	Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin	Kann das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöhen.
Neuromuskuläre Blockade Agenten	Succinylcholin	Kann zu einem plötzlichen Austritt von Kalium aus den Muskelzellen führen, was bei Patienten, die Digoxin einnehmen, zu Herzrhythmusstörungen führen kann.
Ergänzungen	Kalzium	Bei schneller intravenöser Verabreichung kann es bei digitalisierten Patienten zu schweren Herzrhythmusstörungen kommen.
Betablocker und Kalziumkanal Blocker		Additive Effekte auf die AV-Knoten-Überleitung können zu Bradykardie und fortgeschrittenem oder vollständigem Herzblock führen.
Ivabradin	Kann das Risiko einer Bradykardie erhöhen.

7.4 Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests

Körpereigene Substanzen unbekannter Zusammensetzung (Digoxin-ähnliche immunreaktive Substanzen). [DLIS]) kann Standard-Radioimmunoassays für Digoxin beeinträchtigen. Die Störung führt in den meisten Fällen dazu, dass die Ergebnisse falsch positiv oder fälschlicherweise erhöht sind, aber manchmal führt sie auch dazu, dass die Ergebnisse fälschlicherweise reduziert werden. Bei einigen Assays treten diese Mängel stärker auf als bei anderen. Es stehen mehrere LC/MS/MS-Methoden zur Verfügung, die möglicherweise eine geringere Anfälligkeit für DLIS-Interferenzen bieten. DLIS treten bei bis zur Hälfte aller Neugeborenen und bei unterschiedlichen Prozentsätzen von schwangeren Frauen, Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie, Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung und anderen Patienten auf, bei denen aus irgendeinem Grund eine Volumenexpansion vorliegt. Die gemessenen DLIS-Werte (als Digoxinäquivalente) sind normalerweise niedrig (0,2–0,4 ng/ml), aber manchmal erreichen sie Werte, die als therapeutisch oder sogar toxisch gelten würden.

In einigen Tests können Spironolacton, Canrenon und Kaliumcanrenoat in Konzentrationen von bis zu 0,5 ng/ml fälschlicherweise als Digoxin nachgewiesen werden. Einige Substanzen der traditionellen chinesischen und ayurvedischen Medizin wie Chan Su, Sibirischer Ginseng, Asiatischer Ginseng, Ashwagandha oder Dashen können ähnliche Störungen verursachen.

Spironolacton und DLIS sind viel stärker proteingebunden als Digoxin. Infolgedessen werden Tests der freien Digoxinspiegel in proteinfreiem Ultrafiltrat (die tendenziell etwa 25 % unter den Gesamtspiegeln liegen, was mit dem üblichen Ausmaß der Proteinbindung übereinstimmt) durch Spironolacton oder DLIS weniger beeinflusst. Es ist zu beachten, dass die Ultrafiltration nicht alle Interferenzprobleme mit alternativen Arzneimitteln löst. Der Einsatz einer LC/MS/MS-Methode kann aufgrund der guten Ergebnisse, insbesondere im Hinblick auf Spezifität und Quantisierungsgrenze, die bessere Option sein.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C.

Digoxin sollte einer schwangeren Frau nur dann verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Es ist auch nicht bekannt, ob Digoxin bei der Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Mit Digoxin wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt.

8.2 Arbeit und Lieferung

Es liegen nicht genügend Daten aus klinischen Studien vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Digoxin während der Wehen und der Entbindung zu bestimmen.

8.3 Stillende Mütter

Studien haben gezeigt, dass sich Digoxin in die Muttermilch verteilt und dass das Konzentrationsverhältnis von Milch zu Serum etwa 0,6 bis 0,9 beträgt. Allerdings liegt die geschätzte Exposition eines gestillten Säuglings gegenüber Digoxin beim Stillen weit unter der üblichen Erhaltungsdosis für Säuglinge. Daher sollte diese Menge keine pharmakologische Wirkung auf den Säugling haben.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Digoxin bei der Kontrolle der ventrikulären Frequenz bei Kindern mit Vorhofflimmern ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Digoxin bei der Behandlung von Herzinsuffizienz bei Kindern wurde nicht in ausreichenden und gut kontrollierten Studien nachgewiesen. Allerdings wurde in der veröffentlichten Literatur über Kinder mit Herzinsuffizienz unterschiedlicher Ätiologie (z. B. Ventrikelseptumdefekte, Anthracyclin-Toxizität, persistierender Ductus arteriosus) die Behandlung mit Digoxin mit Verbesserungen der hämodynamischen Parameter sowie der klinischen Anzeichen und Symptome in Verbindung gebracht.

Neugeborene weisen erhebliche Schwankungen in ihrer Toleranz gegenüber Digoxin auf. Früh- und unreife Säuglinge reagieren besonders empfindlich auf die Wirkung von Digoxin, und die Dosierung des Arzneimittels muss nicht nur reduziert, sondern auch individuell an ihren Reifegrad angepasst werden.

8.5 Geriatrische Verwendung

Der Großteil der klinischen Erfahrungen mit Digoxin wurde bei älteren Menschen gemacht. Diese Erfahrung hat keine Unterschiede in der Reaktion oder den Nebenwirkungen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Es ist jedoch bekannt, dass dieses Arzneimittel größtenteils über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Nierenfunktion eingeschränkt ist, sollte bei der Auswahl der Dosis Vorsicht geboten sein. Diese sollte sich an der Nierenfunktion orientieren und es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen [see Dosage and Administration (2.1)].

8.6 Nierenfunktionsstörung

Die Clearance von Digoxin kann in erster Linie mit der Nierenfunktion korrelieren, wie durch die Kreatinin-Clearance angezeigt. Tabelle 3 enthält die üblichen täglichen Erhaltungsdosisanforderungen für Digoxin basierend auf der Kreatinin-Clearance [see Dosage and Administration (2.3)].

Digoxin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden; Daher benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geringere Erhaltungsdosen von Digoxin als üblich [see Dosage and Administration (2.3)]. Aufgrund der verlängerten Eliminationshalbwertszeit ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ein längerer Zeitraum erforderlich, um eine anfängliche oder neue Steady-State-Serumkonzentration zu erreichen, als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Wenn die Digoxin-Dosis nicht angemessen reduziert wird, besteht bei diesen Patienten ein hohes Toxizitätsrisiko, und die toxischen Wirkungen halten bei solchen Patienten länger an als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

8.7 Leberfunktionsstörung

Die Plasma-Digoxin-Konzentrationen bei Patienten mit akuter Hepatitis liegen im Allgemeinen innerhalb des Profilbereichs einer Gruppe gesunder Probanden.

8.8 Malabsorption

Die Aufnahme von Digoxin ist bei einigen Malabsorptionszuständen wie chronischem Durchfall verringert.

10. Überdosierung

10.1 Anzeichen und Symptome bei Erwachsenen

Die Anzeichen und Symptome einer Toxizität ähneln im Allgemeinen den zuvor beschriebenen [see Adverse Reactions (6.1)] kann aber häufiger auftreten und schwerwiegender sein. Anzeichen und Symptome einer Digoxin-Toxizität treten bei Werten über 2 ng/ml häufiger auf. Bei der Entscheidung, ob die Symptome eines Patienten auf Digoxin zurückzuführen sind, sind jedoch der klinische Zustand sowie der Serumelektrolytspiegel und die Schilddrüsenfunktion wichtige Faktoren [see Dosage and Administration (2)].

Erwachsene: Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Digoxin-Toxizität sind Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Müdigkeit, die bei 30–70 % der überdosierten Patienten auftreten. Extrem hohe Serumkonzentrationen führen insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer Hyperkaliämie. Nahezu jede Art von Herzrhythmusstörung wurde mit einer Überdosierung von Digoxin in Verbindung gebracht, und mehrere Rhythmusstörungen beim selben Patienten sind häufig. Die stärksten Auswirkungen auf das Herz treten 3–6 Stunden nach der Einnahme auf und können 24 Stunden oder länger anhalten. Arrhythmien, die als charakteristischer für eine Digoxin-Toxizität angesehen werden, sind neu auftretender Mobitz-Typ-1-AV-Block, beschleunigte Junktionsrhythmen, nichtparoxysmale atriale Tachykardie mit AV-Block und bidirektionale ventrikuläre Tachykardie. Ein Herzstillstand aufgrund von Asystolie oder Kammerflimmern ist in der Regel tödlich.

Die Toxizität von Digoxin hängt von der Serumkonzentration ab. Wenn der Digoxin-Serumspiegel über 1,2 ng/ml ansteigt, besteht die Möglichkeit einer Zunahme von Nebenwirkungen. Darüber hinaus erhöht ein niedriger Kaliumspiegel das Risiko für Nebenwirkungen. Bei Erwachsenen mit Herzerkrankungen deuten klinische Beobachtungen darauf hin, dass eine Überdosierung von 10–15 mg Digoxin bei der Hälfte der Patienten zum Tod führt. Eine von einem Erwachsenen ohne Herzerkrankung eingenommene Dosis über 25 mg schien durchweg tödlich zu sein, wenn kein Digoxin Immune Fab (DIGIBIND®, DIGIFAB®) verabreicht wurde.

Unter den extrakardialen Manifestationen sind gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Anorexie) sehr häufig (bis zu 80 % Inzidenz) und gehen in den meisten Literaturberichten bei etwa der Hälfte der Patienten kardialen Manifestationen voraus. Neurologische Manifestationen (z. B. Schwindel, verschiedene ZNS-Störungen), Müdigkeit und Unwohlsein sind sehr häufig. Visuelle Manifestationen können ebenfalls auftreten, wobei Abweichungen im Farbsehen (Vorherrschen von Gelbgrün) am häufigsten sind. Neurologische und visuelle Symptome können bestehen bleiben, nachdem andere Anzeichen einer Toxizität abgeklungen sind. Bei chronischer Vergiftung können unspezifische extrakardiale Symptome wie Unwohlsein und Schwäche vorherrschen.

10.2 Behandlung

Cchronische Überdosis

Wenn der Verdacht einer Toxizität besteht, brechen Sie Digoxin ab und legen Sie den Patienten an einen Herzmonitor. Korrigieren Sie Faktoren wie Elektrolytanomalien, Schilddrüsenfunktionsstörungen und Begleitmedikamente [see Dosage and Administration (2.4]. Korrigieren Sie eine Hypokaliämie, indem Sie Kalium verabreichen, sodass der Serumkaliumspiegel zwischen 4,0 und 5,5 mmol/l gehalten wird. Kalium wird normalerweise oral verabreicht. Wenn jedoch eine Korrektur der Arrhythmie dringend erforderlich ist und die Kaliumkonzentration im Serum niedrig ist, kann Kalium auch intravenös verabreicht werden. Überwachen Sie das Elektrokardiogramm auf Anzeichen einer Kaliumtoxizität (z. B. Spitzenwerte der T-Wellen) und beobachten Sie die Auswirkung auf die Arrhythmie. Vermeiden Sie Kaliumsalze bei Patienten mit Bradykardie oder Herzblock. Symptomatische Herzrhythmusstörungen können mit Digoxin Immune Fab behandelt werden.

Akute Überdosierung

Patienten, die absichtlich oder versehentlich große Mengen Digoxin eingenommen haben, sollten unabhängig von der Zeit seit der Einnahme Aktivkohle oral oder über eine Magensonde erhalten, da Digoxin über den enterohepatischen Kreislauf in den Darm zurückfließt. Zusätzlich zur Herzüberwachung sollten Sie Digoxin vorübergehend absetzen, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist. Richtige Faktoren, die zu den Nebenwirkungen beitragen können [see Warnings and Precautions (5)]. Korrigieren Sie insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie. Aufgrund seines großen extravaskulären Verteilungsvolumens wird Digoxin durch Dialyse nicht wirksam aus dem Körper entfernt. Lebensbedrohliche Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, hochgradiger AV-Block, Bradyarrhythmie, Sinusstillstand) oder Hyperkaliämie erfordern die Verabreichung von Digoxin Immune Fab. Digoxin Immune Fab hat sich bei der Umkehrung der Anzeichen und Symptome einer Digoxin-Toxizität als zu 80–90 % wirksam erwiesen. Bradykardie und Herzblock, die durch Digoxin verursacht werden, werden parasympathisch vermittelt und reagieren auf Atropin. Es kann auch ein vorübergehender Herzschrittmacher verwendet werden. Ventrikuläre Arrhythmien können auf Lidocain oder Phenytoin reagieren. Wenn eine große Menge Digoxin eingenommen wurde, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann aufgrund der Freisetzung von Kalium aus der Skelettmuskulatur eine Hyperkaliämie vorliegen. In diesem Fall ist eine Behandlung mit Digoxin Immune Fab angezeigt; Wenn die Hyperkaliämie lebensbedrohlich ist, kann eine Erstbehandlung mit Glukose und Insulin erforderlich sein. Sobald die Nebenwirkung abgeklungen ist, kann die Therapie mit Digoxin nach sorgfältiger Neubewertung der Dosis wieder aufgenommen werden.

11. Beschreibung der Digoxin-Injektion

Digoxin gehört zu den Herzglykosiden (oder Digitalisglykosiden), einer eng verwandten Gruppe von Arzneimitteln, die gemeinsam spezifische Wirkungen auf das Myokard haben. Diese Medikamente kommen in einer Reihe von Pflanzen vor. Digoxin wird aus den Blättern von gewonnen Digitalis lanata. Mit dem Begriff „Digitalis“ wird die gesamte Gruppe der Glykoside bezeichnet. Die Glykoside bestehen aus zwei Teilen: einem Zucker und einem Cardenolid (daher „Glykoside“).

Digoxin hat den chemischen Namen: 3β-[(O-2,6-dideoxy-β-D–ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12β,14-dihydroxy-5β-card-20(22)-enolid und die folgende Strukturformel:

C41H64Ö14 MW 780,94

Digoxin liegt in Form geruchloser weißer Kristalle vor, die unter Zersetzung über 230 °C schmelzen. Das Arzneimittel ist in Wasser und Äther praktisch unlöslich; schwer löslich in verdünntem (50 %) Alkohol und in Chloroform; und in Pyridin frei löslich.

Digoxin-Injektion ist eine sterile Lösung zur langsamen intravenösen oder tiefen intramuskulären Injektion. Jeder ml enthält 250 µg (0,25 mg) Digoxin, 0,1 ml Alkohol, 0,4 ml Propylenglykol, 3 mg wasserfreies dibasisches Natriumphosphat und 0,8 mg wasserfreie Zitronensäure in Wasser für Injektionszwecke. pH-Wert 6,7–7,3; Bei Bedarf Zitronensäure und/oder Natriumphosphat zur pH-Einstellung hinzufügen. Eine Verdünnung ist nicht erforderlich.

12. Digoxin-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Alle Wirkungen von Digoxin werden durch seine Wirkung auf die Na-K-ATPase vermittelt. Dieses Enzym, die „Natriumpumpe“, ist für die Aufrechterhaltung des intrazellulären Milieus im gesamten Körper verantwortlich, indem es Natriumionen aus den Zellen und Kaliumionen in die Zellen befördert. Durch Hemmung der Na-K-ATPase, Digoxin

führt zu einer erhöhten Verfügbarkeit von intrazellulärem Kalzium im Myokard und im Reizleitungssystem, was zu einer erhöhten Inotropie, einer erhöhten Automatizität und einer verringerten Leitungsgeschwindigkeit führt
verursacht indirekt eine parasympathische Stimulation des autonomen Nervensystems mit daraus resultierenden Auswirkungen auf die Sinusknoten (SA) und Atrioventrikularknoten (AV).
reduziert die Wiederaufnahme von Katecholamin an den Nervenenden und macht die Blutgefäße empfindlicher gegenüber endogenen oder exogenen Katecholaminen
erhöht die Barorezeptor-Sensibilisierung, was zu einer erhöhten Aktivität des Karotis-Sinus-Nervs und einem verstärkten sympathischen Rückzug bei jedem Anstieg des mittleren arteriellen Drucks führt
erhöht (bei höheren Konzentrationen) den sympathischen Abfluss vom Zentralnervensystem (ZNS) sowohl zum Herz als auch zu den peripheren sympathischen Nerven
ermöglicht (bei höheren Konzentrationen) einen fortschreitenden Ausfluss von intrazellulärem Kalium mit der Folge eines Anstiegs des Serumkaliumspiegels.

Die kardiologischen Folgen dieser direkten und indirekten Effekte sind eine Zunahme der Kraft und Geschwindigkeit der systolischen Myokardkontraktion (positive inotrope Wirkung), eine Verlangsamung der Herzfrequenz (negativer chronotroper Effekt), eine verringerte Leitungsgeschwindigkeit durch den AV-Knoten und eine Abnahme im Grad der Aktivierung des sympathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Systems (neurohormondeaktivierende Wirkung).

12.2 Pharmakodynamik

Die Zeiten bis zum Einsetzen der pharmakologischen Wirkung und bis zum Erreichen des Wirkungsmaximums von Digoxinpräparaten sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5. Zeiten bis zum Einsetzen der pharmakologischen Wirkung und bis zum Spitzeneffekt von Digoxin-Präparaten

A Dokumentiert für die ventrikuläre Ansprechrate bei Vorhofflimmern, inotropen Effekten und elektrokardiographischen Veränderungen. B Abhängig von der Infusionsgeschwindigkeit.
Produkt	Zeit bis zum WirkungseintrittA	Zeit bis zum SpitzeneffektA
Digoxin-Tabletten	0,5-2 Stunden	2-6 Stunden
Digoxin-Injektion/IV	5-30 MinutenB	1-4 Stunden

Hämodynamische Effekte: Eine Kurz- und Langzeittherapie mit dem Medikament erhöht das Herzzeitvolumen und senkt den Lungenarteriendruck, den Lungenkapillarkeildruck und den systemischen Gefäßwiderstand bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Diese hämodynamischen Effekte gehen mit einer Zunahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion und einer Abnahme der end-systolischen und end-diastolischen Dimensionen einher.

EKG-Veränderungen: Die Anwendung therapeutischer Dosen von Digoxin kann zu einer Verlängerung des PR-Intervalls und einer Depression des ST-Segments im Elektrokardiogramm führen. Digoxin kann bei Belastungstests zu falsch positiven ST-T-Veränderungen im Elektrokardiogramm führen. Diese elektrophysiologischen Effekte weisen nicht auf eine Toxizität hin. Digoxin senkt die Herzfrequenz während des Trainings nicht wesentlich.

12.3 Pharmakokinetik

Hinweis: Die folgenden Daten stammen aus Studien, die an Erwachsenen durchgeführt wurden, sofern nicht anders angegeben.

Vergleiche der systemischen Verfügbarkeit und äquivalenten Dosen für orale Digoxinpräparate sind in Tabelle 4 aufgeführt [see Dosage and Administration (2.5)].

Verteilung: Nach der Arzneimittelverabreichung wird eine 6–8-stündige Gewebeverteilungsphase beobachtet. Darauf folgt ein viel allmählicherer Rückgang der Serumkonzentration des Arzneimittels, der von der Ausscheidung von Digoxin aus dem Körper abhängt. Die Spitzenhöhe und Steigung des frühen Teils (Absorptions-/Verteilungsphasen) der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve hängen vom Verabreichungsweg und den Absorptionseigenschaften der Formulierung ab. Klinische Beweise deuten darauf hin, dass die frühen hohen Serumkonzentrationen nicht die Konzentration von Digoxin am Wirkungsort widerspiegeln, sondern dass bei chronischer Anwendung die Steady-State-Serumkonzentrationen nach der Verteilung im Gleichgewicht mit den Gewebekonzentrationen stehen und mit pharmakologischen Wirkungen korrelieren. Bei einzelnen Patienten können diese Serumkonzentrationen nach der Verteilung bei der Beurteilung therapeutischer und toxischer Wirkungen nützlich sein [see Dosage and Administration (2.1)].

Digoxin ist im Gewebe konzentriert und hat daher ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (ca. 475–500 l). Digoxin passiert sowohl die Blut-Hirn-Schranke als auch die Plazenta. Bei der Geburt ist die Digoxinkonzentration im Serum des Neugeborenen ähnlich der Serumkonzentration der Mutter. Ungefähr 25 % des Digoxins im Plasma sind an Proteine gebunden. Die Digoxinkonzentration im Serum wird durch große Veränderungen des Fettgewebegewichts nicht wesentlich verändert, so dass sein Verteilungsraum am besten mit dem mageren (dh idealen) Körpergewicht und nicht mit dem Gesamtkörpergewicht korreliert.

Stoffwechsel: Bei gesunden Probanden wird nur ein kleiner Prozentsatz (13 %) einer Digoxin-Dosis verstoffwechselt. Die Harnmetaboliten, zu denen Dihydrodigoxin, Digoxigeninbisdigitoxosid und ihre Glucuronid- und Sulfatkonjugate gehören, sind polarer Natur und werden vermutlich durch Hydrolyse, Oxidation und Konjugation gebildet. Der Metabolismus von Digoxin ist nicht vom Cytochrom P-450-System abhängig und es ist nicht bekannt, dass Digoxin das Cytochrom P-450-System induziert oder hemmt.

Ausscheidung: Die Ausscheidung von Digoxin folgt einer Kinetik erster Ordnung (d. h. die zu jedem Zeitpunkt ausgeschiedene Digoxinmenge ist proportional zum Gesamtkörpergehalt). Nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden werden 50–70 % einer Digoxin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Digoxin ist proportional zur Kreatinin-Clearance und weitgehend unabhängig vom Urinfluss. Bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion hat Digoxin eine Halbwertszeit von 1,5–2 Tagen. Die Halbwertszeit bei Anurikern verlängert sich auf 3,5–5 Tage. Digoxin wird durch Dialyse, Austauschtransfusion oder während eines kardiopulmonalen Bypasses nicht effektiv aus dem Körper entfernt, da der größte Teil des Arzneimittels an extravaskuläres Gewebe gebunden wird.

SBesondere Populationen: Geriatrie: Aufgrund der altersbedingten Verschlechterung der Nierenfunktion ist bei älteren Patienten zu erwarten, dass sie Digoxin langsamer ausscheiden als bei jüngeren Patienten. Ältere Patienten können aufgrund des altersbedingten Verlusts an Muskelmasse auch ein geringeres Verteilungsvolumen von Digoxin aufweisen. Daher sollte die Dosierung von Digoxin bei älteren Patienten sorgfältig ausgewählt und überwacht werden [see Use in Specific Populations (8.5)].

Geschlecht: In einer Studie mit 184 Patienten war die Digoxin-Clearance bei weiblichen Patienten um 12 % niedriger als bei männlichen Patienten. Dieser Unterschied dürfte klinisch nicht von Bedeutung sein.

Leberfunktionsstörung: Da nur ein kleiner Prozentsatz (ca. 13 %) einer Digoxin-Dosis verstoffwechselt wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Digoxin wesentlich verändert. In einer kleinen Studie lagen die Plasma-Digoxin-Konzentrationsprofile bei Patienten mit akuter Hepatitis im Allgemeinen im Bereich der Profile einer Gruppe gesunder Probanden. Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen; Allerdings sollten gegebenenfalls Serum-Digoxin-Konzentrationen verwendet werden, um die Dosierung bei diesen Patienten zu steuern.

Nierenfunktionsstörung: Da die Clearance von Digoxin mit der Kreatinin-Clearance korreliert, weisen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Allgemeinen eine verlängerte Digoxin-Eliminationshalbwertszeit und eine höhere Digoxin-Exposition auf. Daher ist die Titration bei diesen Patienten sorgfältig durchzuführen, basierend auf dem klinischen Ansprechen und gegebenenfalls basierend auf der Überwachung der Serum-Digoxin-Konzentrationen.

Wettrennen: Der Einfluss von Rassenunterschieden auf die Pharmakokinetik von Digoxin wurde nicht offiziell untersucht. Da Digoxin hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über die Niere ausgeschieden wird und es keine wesentlichen Unterschiede in der Kreatinin-Clearance zwischen den Rassen gibt, sind pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse nicht zu erwarten.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Digoxin zeigte kein genotoxisches Potenzial in vitro Studien (Ames-Test und Maus-Lymphom). Es liegen weder Daten zum krebserzeugenden Potenzial von Digoxin vor, noch wurden Studien zur Bewertung seines Potenzials zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit durchgeführt.

14. Klinische Studien

14.1 Chronische Herzinsuffizienz

An zwei 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien nahmen 178 (RADIANCE-Studie) und 88 (PROVED-Studie) erwachsene Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder III teil, die zuvor mit oralem Digoxin, einem Diuretikum und einem ACE-Hemmer behandelt wurden (RADIANCE). nur) und randomisierte sie entweder einem Placebo oder einer Behandlung mit Digoxin-Tabletten. Beide Studien zeigten eine bessere Erhaltung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Patienten, die randomisiert Digoxin erhielten. Eine fortgesetzte Behandlung mit Digoxin verringerte das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz, was durch herzinsuffizienzbedingte Krankenhausaufenthalte und Notfallversorgung sowie die Notwendigkeit einer begleitenden Herzinsuffizienztherapie belegt wurde.

DIG-Studie mit Digoxin bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Die Hauptstudie der Digitalis Investigation Group (DIG) war eine 37-wöchige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Mortalitätsstudie, in der Digoxin mit Placebo bei 6800 erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion kleiner oder gleich 0,45 verglichen wurde. Bei der Randomisierung gehörten 67 % zur NYHA-Klasse I oder II, 71 % hatten eine Herzinsuffizienz ischämischer Ätiologie, 44 % hatten Digoxin erhalten und die meisten erhielten gleichzeitig einen ACE-Hemmer (94 %) und Diuretika (82 %). Wie in den oben beschriebenen kleineren Studien wurden Patienten, die unverblindet Digoxin erhalten hatten, vor der Randomisierung von dieser Behandlung ausgeschlossen. Die Randomisierung auf Digoxin war erneut mit einer signifikanten Verringerung der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten verbunden, unabhängig davon, ob dies anhand der Anzahl der Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz (relatives Risiko 75 %), des Risikos, während der Studie mindestens einen solchen Krankenhausaufenthalt zu erleiden (RR 72 %), bewertet wurde Anzahl der Krankenhauseinweisungen aus beliebigem Grund (RR 94 %). Andererseits hatte die Randomisierung auf Digoxin keinen offensichtlichen Einfluss auf die Mortalität (RR 99 %, mit Konfidenzgrenzen von 91–107 %).

14.2 Chronisches Vorhofflimmern

Digoxin wurde auch als Mittel zur Kontrolle der ventrikulären Reaktion auf chronisches Vorhofflimmern bei Erwachsenen untersucht. Digoxin senkte die Ruheherzfrequenz, nicht jedoch die Herzfrequenz während des Trainings.

In drei verschiedenen randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 315 erwachsenen Patienten wurde Digoxin mit Placebo hinsichtlich der Umwandlung von kürzlich aufgetretenem Vorhofflimmern in Sinusrhythmus verglichen. Die Konversion war in der Digoxin- und der Placebogruppe gleich wahrscheinlich und gleich schnell. In einer randomisierten Studie mit 120 Patienten, in der Digoxin, Sotalol und Amiodaron verglichen wurden, kam es bei den zu Digoxin randomisierten Patienten am wenigsten zu einer Konversion in den Sinusrhythmus und zu der am wenigsten zufriedenstellenden Frequenzkontrolle, wenn keine Konversion erfolgte.

In mindestens einer Studie wurde Digoxin als Mittel zur Verzögerung der Rückkehr zu Vorhofflimmern bei erwachsenen Patienten mit häufigem Wiederauftreten dieser Arrhythmie untersucht. Dabei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Crossover-Studie mit 43 Patienten. Digoxin verlängerte die mittlere Zeit zwischen symptomatischen wiederkehrenden Episoden um 54 %, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Häufigkeit von Flimmerepisoden, die während der kontinuierlichen elektrokardiographischen Überwachung beobachtet wurden.

16. Wie wird Digoxin-Injektion verabreicht?

Digoxin-Injektion, USP ist erhältlich als:

500 µg/2 ml (250 µg/ml) Ampullen, verpackt in 25 Stück (NDC 0641-1410-35)

Bei 20˚ bis 25˚C (68˚ bis 77˚F) lagern, Ausflüge bei 15˚ bis 30˚C (59˚ bis 86˚F) zulässig. [see USP Controlled Room Temperature]. Vor Licht schützen.

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Digoxin zur Behandlung von Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen eingesetzt wird.
Weisen Sie die Patienten an, dieses Medikament wie angegeben einzunehmen.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass viele Medikamente mit Digoxin interagieren können. Weisen Sie Patienten an, ihren Arzt und Apotheker zu informieren, wenn sie rezeptfreie Medikamente, einschließlich Kräutermedikamente, einnehmen oder mit der Einnahme eines neuen Rezepts begonnen haben.
Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass Blutuntersuchungen erforderlich sind, um sicherzustellen, dass die Digoxin-Dosis für ihn angemessen ist.
Empfehlen Sie den Patienten, sich an ihren Arzt oder eine medizinische Fachkraft zu wenden, wenn bei ihnen Übelkeit, Erbrechen, anhaltender Durchfall, Verwirrtheit, Schwäche oder Sehstörungen (einschließlich verschwommener Sicht, grün-gelber Farbstörungen, Halo-Effekt) auftreten, da dies Anzeichen für eine Dosisüberschreitung sein könnten Digoxin kann zu hoch sein.
Weisen Sie Eltern oder Betreuer darauf hin, dass die Symptome einer zu hohen Digoxin-Dosis bei Säuglingen und pädiatrischen Patienten möglicherweise schwer zu erkennen sind. Symptome wie Gewichtsverlust, Gedeihstörungen bei Säuglingen, Bauchschmerzen und Verhaltensstörungen können Hinweise auf eine Digoxin-Toxizität sein.
Weisen Sie den Patienten an, täglich seine Herzfrequenz und seinen Blutdruck zu überwachen und aufzuzeichnen.
Weisen Sie Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen, an, vor Beginn oder Fortsetzung der Therapie mit Digoxin einen Arzt zu konsultieren.

Hergestellt von:

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), SA

Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B – Fervença – 2705-906 Terrugem SNT, PORTUGAL

Vertrieben von:

Hikma Pharmaceuticals USA Inc.

Berkeley Heights, NJ 07922

Überarbeitet im Juli 2020

462-636-05

PIN299-WES/6

HAUPTANZEIGEFELD

NDC 0641-1410-31 Nur Rx

Digoxin-Injektion, USP

500 µg pro 2 ml

0,5 mg/2 ml (250 µg/ml)

Für langsame IV- oder tiefe IM-Nutzung

2-ml-Ampulle

NDC 0641-1410Nur -35 Rx