Diltiazem-CD
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Beschreibung der Diltiazem-CD
Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, USP, ist ein Calciumionen-Inhibitor des zellulären Einstroms (langsamer Kanalblocker oder Calciumantagonist). Chemisch gesehen ist Diltiazemhydrochlorid 1,5-Benzothiazepin-4(5).H)-eins, 3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino) ethyl]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-, Monohydrochlorid,(+)-cis-. Die chemische Struktur ist:
Diltiazemhydrochlorid ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver mit bitterem Geschmack. Es ist in Wasser, Methanol und Chloroform löslich. Es hat ein Molekulargewicht von 450,98. Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, USP, sind als einmal täglich einzunehmende Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung formuliert, die 120 mg, 180 mg, 240 mg oder 300 mg Diltiazemhydrochlorid enthalten.
Jede Diltiazemhydrochlorid-Retardkapsel enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Ammoniomethacrylat-Copolymer NF, Typ A, Ammoniomethacrylat-Copolymer NF, Typ B, Ammoniumhydroxid, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Propylenglykol, Schellack, Natriumlaurylsulfat, Saccharose, Mais Stärke, Talk, Titandioxid, Triethylcitrat und schwarzes Eisenoxid. Darüber hinaus enthalten die 180-mg-Kapseln D&C-Gelb Nr. 10, FD&C-Blau Nr. 1, FD&C-Grün Nr. 3, 240-mg-Kapseln enthalten D&C-Gelb Nr. 10, FD&C-Grün Nr. 3 und 300-mg-Kapseln enthalten schwarzes Eisenoxid, D&C-Gelb Nr. 10. FD&C grün #3.
Zur oralen Verabreichung.
Dieses Arzneimittel entspricht dem USP Drug Release Test Nr. 11.
Diltiazem CD – Klinische Pharmakologie
Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirkung von Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln mit ihrer Fähigkeit zusammenhängt, den zellulären Zustrom von Calciumionen während der Membrandepolarisation der glatten Herz- und Gefäßmuskulatur zu hemmen.
Wirkmechanismen
Hypertonie: Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln entfalten ihre blutdrucksenkende Wirkung vor allem durch die Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur und die daraus resultierende Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung hängt vom Grad der Hypertonie ab; So erfahren Hypertoniker eine blutdrucksenkende Wirkung, während es bei Normaltonikern nur zu einem mäßigen Blutdruckabfall kommt.
Angina: Es wurde gezeigt, dass Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln zu einer Erhöhung der Belastungstoleranz führen, wahrscheinlich aufgrund ihrer Fähigkeit, den Sauerstoffbedarf des Myokards zu senken. Dies wird durch eine Senkung der Herzfrequenz und des systemischen Blutdrucks bei submaximaler und maximaler Arbeitsbelastung erreicht. Diltiazem hat sich als wirksamer Dilatator der Koronararterien erwiesen, sowohl epikardialer als auch subendokardialer Arterien. Spontane und Ergonovin-induzierte Krämpfe der Koronararterien werden durch Diltiazem gehemmt.
In Tiermodellen stört Diltiazem den langsamen nach innen gerichteten (depolarisierenden) Strom in erregbarem Gewebe. Es bewirkt eine Entkopplung von Erregung und Kontraktion in verschiedenen Myokardgeweben, ohne dass sich die Konfiguration des Aktionspotentials ändert. Diltiazem bewirkt eine Entspannung der glatten Koronargefäßmuskulatur und eine Erweiterung sowohl der großen als auch der kleinen Koronararterien bei Arzneimittelkonzentrationen, die nur eine geringe oder keine negative inotrope Wirkung haben. Die daraus resultierenden Erhöhungen des koronaren Blutflusses (epikardial und subendokardial) treten in ischämischen und nicht-ischämischen Modellen auf und gehen mit einer dosisabhängigen Senkung des systemischen Blutdrucks und einer Abnahme des peripheren Widerstands einher.
Hämodynamische und elektrophysiologische Effekte
Wie andere Kalziumkanalantagonisten verringert Diltiazem die sinoatriale und atrioventrikuläre Überleitung in isolierten Geweben und hat in isolierten Präparaten eine negativ inotrope Wirkung. Beim intakten Tier ist bei höheren Dosen eine Verlängerung des AH-Intervalls zu beobachten.
Beim Menschen verhindert Diltiazem spontane und durch Ergonovin hervorgerufene Krämpfe der Koronararterien. Es bewirkt eine Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands und einen leichten Blutdruckabfall bei normotensiven Personen und reduziert in Studien zur Belastungstoleranz bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit das Herzfrequenz-Blutdruck-Produkt bei jeder gegebenen Arbeitsbelastung. Studien, vor allem an Patienten mit guter ventrikulärer Funktion, haben keine Hinweise auf eine negativ inotrope Wirkung ergeben; Herzzeitvolumen, Ejektionsfraktion und linksventrikulärer enddiastolischer Druck wurden nicht beeinflusst. Solche Daten haben keinen prädiktiven Wert hinsichtlich der Auswirkungen bei Patienten mit schlechter Ventrikelfunktion, und bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion wurde über eine erhöhte Herzinsuffizienz berichtet. Es liegen nur wenige Daten zur Wechselwirkung von Diltiazem und Betablockern bei Patienten mit schlechter Ventrikelfunktion vor. Die Ruheherzfrequenz wird durch Diltiazem normalerweise leicht gesenkt.
Bei hypertensiven Patienten haben Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln sowohl in Rückenlage als auch im Stehen eine blutdrucksenkende Wirkung. In einer doppelblinden, parallelen Dosis-Wirkungs-Studie mit Dosen im Bereich von 90 bis 540 mg einmal täglich senkten Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln den diastolischen Blutdruck in Rückenlage scheinbar linear über den gesamten untersuchten Dosisbereich. Die Veränderungen des diastolischen Blutdrucks, gemessen am Tiefpunkt, betrugen für Placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg und 540 mg –2,9, –4,5, –6,1, –9,5 bzw. –10,5 mm Hg. Eine posturale Hypotonie wird selten beobachtet, wenn man plötzlich eine aufrechte Position einnimmt. Mit der chronischen blutdrucksenkenden Wirkung ist keine Reflextachykardie verbunden. Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln verringern den Gefäßwiderstand, erhöhen das Herzzeitvolumen (durch Erhöhung des Schlagvolumens) und führen zu einer leichten Verringerung oder keiner Änderung der Herzfrequenz. Bei dynamischer Belastung wird der Anstieg des diastolischen Drucks gehemmt, während der maximal erreichbare systolische Druck normalerweise verringert wird. Eine chronische Therapie mit Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln führt zu keiner Veränderung oder einem Anstieg der Plasma-Katecholamine. Es wurde keine erhöhte Aktivität der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse beobachtet. Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln reduzieren die renale und periphere Wirkung von Angiotensin II. Hypertensive Tiermodelle reagieren auf Diltiazem mit einer Senkung des Blutdrucks und einer erhöhten Harnausscheidung und Natriurese, ohne dass sich das Natrium/Kalium-Verhältnis im Urin ändert.
In einer doppelblinden, parallelen Dosis-Wirkungs-Studie mit Dosen von 60 mg bis 480 mg einmal täglich verlängerten Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln die Zeit bis zum Ende des Trainings linear über den gesamten untersuchten Dosisbereich. Die Verbesserung der Zeit bis zum Ende des Trainings unter Verwendung eines Bruce-Trainingsprotokolls, gemessen am Tiefpunkt, für Placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg und 480 mg betrug 29, 40, 56, 51, 69 und 68 Sekunden , jeweils. Mit zunehmender Dosierung der Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln nahm die Gesamthäufigkeit von Angina pectoris ab. In einer Doppelblindstudie wurden Patienten, die gleichzeitig mit langwirksamen Nitraten und/oder Betablockern behandelt wurden, Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln, 180 mg einmal täglich, oder Placebo verabreicht. Es wurde eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Ende des Trainings und ein signifikanter Rückgang der Gesamthäufigkeit von Angina pectoris beobachtet. In dieser Studie war die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse in der Behandlungsgruppe mit Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln dieselbe wie in der Placebogruppe.
Intravenöses Diltiazem in Dosen von 20 mg verlängert die AH-Überleitungszeit sowie die funktionellen und effektiven Refraktärzeiten des AV-Knotens um etwa 20 %. In einer Studie mit oralen Einzeldosen von 300 mg Diltiazemhydrochlorid-Tabletten an sechs normale Freiwillige betrug die durchschnittliche maximale PR-Verlängerung 14 %, ohne dass es zu einem AV-Block größer als ersten Grades kam. Die Diltiazem-bedingte Verlängerung des AH-Intervalls ist bei Patienten mit Herzblock ersten Grades nicht ausgeprägter. Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom verlängert Diltiazem die Länge des Sinuszyklus erheblich (in manchen Fällen bis zu 50 %).
Die chronische orale Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid-Tabletten an Patienten in Dosen von bis zu 540 mg/Tag hat zu einer geringfügigen Verlängerung des PR-Intervalls und gelegentlich zu einer abnormalen Verlängerung geführt (siehe). WARNHINWEISE).
Pharmakokinetik und Stoffwechsel
Diltiazem wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und unterliegt einem ausgedehnten First-Pass-Effekt, wodurch sich eine absolute Bioverfügbarkeit (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) von etwa 40 % ergibt. Diltiazemhydrochlorid-Tabletten unterliegen einem umfangreichen Stoffwechsel, bei dem nur 2 bis 4 % des unveränderten Arzneimittels im Urin erscheinen. Arzneimittel, die mikrosomale Leberenzyme induzieren oder hemmen, können die Disposition von Diltiazem verändern.
Die Messung der Gesamtradioaktivität nach kurzer intravenöser Verabreichung bei gesunden Probanden deutet auf das Vorhandensein anderer nicht identifizierter Metaboliten hin, die höhere Konzentrationen als Diltiazem erreichen und langsamer eliminiert werden; Die Halbwertszeit der gesamten Radioaktivität beträgt etwa 20 Stunden, verglichen mit 2 bis 5 Stunden für Diltiazem.
In vitro Bindungsstudien zeigen, dass Diltiazemhydrochlorid-Tabletten zu 70 bis 80 % an Plasmaproteine gebunden sind. Kompetitive In-vitro-Ligandenbindungsstudien haben auch gezeigt, dass die Bindung von Diltiazemhydrochlorid-Tabletten durch therapeutische Konzentrationen von Digoxin, Hydrochlorothiazid, Phenylbutazon, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verändert wird. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach einmaliger oder mehrfacher Verabreichung des Arzneimittels beträgt etwa 3,0 bis 4,5 Stunden. Desacetyldiltiazem liegt auch im Plasma in Konzentrationen von 10 bis 20 % des Ausgangsarzneimittels vor und ist 25 bis 50 % so wirksam wie ein koronarer Vasodilatator wie Diltiazem. Die minimalen therapeutischen Diltiazemkonzentrationen im Plasma scheinen im Bereich von 50 bis 200 ng/ml zu liegen. Es gibt eine Abweichung von der Linearität, wenn die Dosisstärken erhöht werden; Die Halbwertszeit nimmt mit der Dosis leicht zu. Eine Studie, die Patienten mit normaler Leberfunktion mit Patienten mit Leberzirrhose verglich, ergab eine Verlängerung der Halbwertszeit und eine um 69 % höhere Bioverfügbarkeit bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Eine einzelne Studie an neun Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion zeigte keinen Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Diltiazem im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln: Im Vergleich zu einer Behandlung mit Diltiazemhydrochlorid-Tabletten im Steady-State werden mehr als 95 % des Arzneimittels aus der Diltiazemhydrochlorid-Retardkapselformulierung absorbiert. Eine einzelne 360-mg-Dosis der Kapsel führt zu nachweisbaren Plasmaspiegeln innerhalb von 2 Stunden und zu Spitzenplasmaspiegeln zwischen 10 und 14 Stunden; Die Absorption erfolgt während des gesamten Dosierungsintervalls. Wenn Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln zusammen mit einem fettreichen Frühstück eingenommen wurden, wurde das Ausmaß der Diltiazemabsorption nicht beeinflusst. Es findet kein Dosis-Dumping statt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach Einzel- oder Mehrfachdosierung beträgt 5 bis 8 Stunden. Es wird eine Abweichung von der Linearität beobachtet, die der bei Diltiazemhydrochlorid-Tabletten und Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln beobachteten ähnelt. Wenn die Dosis von Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln von einer Tagesdosis von 120 mg auf 240 mg erhöht wird, kommt es zu einer Vergrößerung der Fläche unter der Kurve um das 2,7-fache. Wenn die Dosis von 240 mg auf 360 mg erhöht wird, kommt es zu einer Vergrößerung der Fläche unter der Kurve um das 1,6-fache.
In einem (n in vitro In einer Auflösungsstudie stieg die Freisetzungsrate von Diltiazem aus Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln deutlich an, wenn der Alkoholanteil im Auflösungsmedium anstieg. Der Einfluss von Alkohol auf die Freisetzungsrate kann zu einer Veränderung der Pharmakokinetik von Diltiazem führen, wie z. B. einer schnelleren Absorption und/oder einer Erhöhung der systemischen Exposition von Diltiazem (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen).
Indikationen und Anwendung für Diltiazem CD
Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln, USP, sind zur Behandlung von Bluthochdruck indiziert. Es kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten angewendet werden.
Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, USP, sind für die Behandlung chronisch stabiler Angina pectoris und Angina pectoris aufgrund eines Koronararterienspasmus indiziert.
Kontraindikationen
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten sind kontraindiziert bei (1) Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers, (2) Patienten mit AV-Block zweiten oder dritten Grades, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers, (3) Patienten mit Hypotonie (weniger als 90 mm Hg systolisch), (4) Patienten, die eine Überempfindlichkeit gegen das Medikament gezeigt haben, und (5) Patienten mit akutem Myokardinfarkt und Lungenstauung, dokumentiert durch Röntgenaufnahmen bei der Aufnahme.
Warnungen
Herzleitung: Diltiazemhydrochlorid-Tabletten verlängern die Refraktärzeit des AV-Knotens, ohne die Erholungszeit des Sinusknotens wesentlich zu verlängern, außer bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom. Dieser Effekt kann selten zu einer ungewöhnlich langsamen Herzfrequenz (insbesondere bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom) oder einem AV-Block zweiten oder dritten Grades führen (13 von 3290 Patienten oder 0,40 %). Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit Betablockern oder Digitalis kann zu additiven Auswirkungen auf die Herzleitung führen. Bei einem Patienten mit Prinzmetal-Angina kam es nach einer Einzeldosis von 60 mg Diltiazem zu Phasen der Asystolie (2 bis 5 Sekunden) (siehe NEBENWIRKUNGEN).
Herzinsuffizienz: Obwohl Diltiazem in isolierten tierischen Gewebepräparaten eine negativ inotrope Wirkung hat, haben hämodynamische Studien an Menschen mit normaler ventrikulärer Funktion weder eine Verringerung des Herzindex noch konsistente negative Auswirkungen auf die Kontraktilität (dP/dt) gezeigt. Eine Akutstudie mit oralem Diltiazem bei Patienten mit eingeschränkter ventrikulärer Funktion (Auswurffraktion 24 % ± 6 %) zeigte eine Verbesserung der ventrikulären Funktionsindizes ohne signifikante Abnahme der kontraktilen Funktion (dP/dt). Bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der ventrikulären Funktion wurde über eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz berichtet. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Diltiazemhydrochlorid-Tabletten in Kombination mit Betablockern bei Patienten mit eingeschränkter Ventrikelfunktion sind begrenzt. Bei der Verwendung dieser Kombination ist Vorsicht geboten.
Hypotonie: Ein mit der Therapie mit Diltiazemhydrochlorid-Tabletten verbundener Blutdruckabfall kann gelegentlich zu einer symptomatischen Hypotonie führen.
Akute Leberschädigung: In klinischen Studien wurden leichte Erhöhungen der Transaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins beobachtet. Solche Erhöhungen waren in der Regel vorübergehend und lösten sich häufig auch bei fortgesetzter Diltiazem-Behandlung wieder auf. In seltenen Fällen wurden signifikante Erhöhungen von Enzymen wie alkalischer Phosphatase, LDH, SGOT, SGPT und anderen Phänomenen festgestellt, die mit einer akuten Leberschädigung in Zusammenhang stehen. Diese Reaktionen traten in der Regel früh nach Therapiebeginn (1 bis 8 Wochen) auf und waren nach Absetzen der medikamentösen Therapie reversibel. Der Zusammenhang mit Diltiazemhydrochlorid-Tabletten ist in einigen Fällen ungewiss, in einigen Fällen jedoch wahrscheinlich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Diltiazemhydrochlorid-Tabletten werden weitgehend in der Leber metabolisiert und über die Nieren und die Galle ausgeschieden. Die Laborparameter der Nieren- und Leberfunktion sollten in regelmäßigen Abständen überwacht werden. In subakuten und chronischen Studien an Hunden und Ratten, die darauf abzielten, Toxizität zu erzeugen, wurden hohe Diltiazem-Dosen mit Leberschäden in Verbindung gebracht. In speziellen subakuten Leberstudien waren orale Dosen von 125 mg/kg und höher bei Ratten mit histologischen Veränderungen in der Leber verbunden, die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel waren. Bei Hunden waren Dosen von 20 mg/kg auch mit Leberveränderungen verbunden; Diese Veränderungen waren jedoch bei fortgesetzter Dosierung reversibel.
Dermatologische Ereignisse (siehe NEBENWIRKUNGEN) kann vorübergehend sein und trotz fortgesetzter Einnahme von Diltiazemhydrochlorid-Tabletten verschwinden. Allerdings wurde auch selten über Hautausschläge berichtet, die zu einem Erythema multiforme und/oder einer exfoliativen Dermatitis führten. Sollte eine dermatologische Reaktion bestehen bleiben, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Aufgrund der Möglichkeit additiver Wirkungen ist eine langsame Titration bei Patienten erforderlich, die Diltiazemhydrochlorid-Tabletten gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Kontraktilität und/oder Erregungsleitung des Herzens beeinflussen (siehe). WARNHINWEISE). Pharmakologische Studien deuten darauf hin, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern oder Digitalis und Diltiazemhydrochlorid-Tabletten zu additiven Effekten bei der Verlängerung der AV-Überleitung kommen kann (siehe). WARNHINWEISE).
Diltiazem ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des Cytochrom P450 3A4-Enzymsystems. Andere Arzneimittel, die spezifische Substrate, Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzymsystems sind, können einen erheblichen Einfluss auf die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil von Diltiazem haben. Bei Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die Substrate von CYP450 3A4 sind, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn die gleichzeitige Gabe von Diltiazem begonnen oder beendet wird, um optimale therapeutische Blutspiegel aufrechtzuerhalten.
Anästhetika: Die Unterdrückung der Kontraktilität, Leitfähigkeit und Automatik des Herzens sowie die mit Anästhetika verbundene Gefäßerweiterung können durch Kalziumkanalblocker verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung Anästhetika und Kalziumblocker langsam dosieren.
Benzodiazepine: Studien zeigten, dass Diltiazem die AUC von Midazolam und Triazolam um das 3- bis 4-fache erhöhte und die Cmax um das Zweifache im Vergleich zu Placebo. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und Triazolam erhöhte sich bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem ebenfalls (1,5- bis 2,5-fach). Diese pharmakokinetischen Wirkungen, die bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem beobachtet werden, können zu verstärkten klinischen Wirkungen führen (z.B, längere Sedierung) von Midazolam und Triazolam.
Betablocker: Kontrollierte und unkontrollierte inländische Studien legen nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Diltiazemhydrochlorid-Tabletten und Betablockern normalerweise gut vertragen wird. Die verfügbaren Daten reichen jedoch nicht aus, um die Auswirkungen einer gleichzeitigen Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Herzleitungsstörungen vorherzusagen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid-Tabletten und Propranolol an fünf normale Probanden führte bei allen Probanden zu erhöhten Propranolol-Spiegeln und die Bioverfügbarkeit von Propranolol war um etwa 50 % erhöht. In vitroPropranolol scheint durch Diltiazem von seinen Bindungsstellen verdrängt zu werden. Wenn eine Kombinationstherapie in Verbindung mit Propranolol begonnen oder abgesetzt wird, kann eine Anpassung der Propranolol-Dosis gerechtfertigt sein (siehe). WARNHINWEISE).
Buspiron: Bei neun gesunden Probanden erhöhte Diltiazem die mittlere AUC von Buspiron signifikant
5,5-fach und Cmax 4,1-fach im Vergleich zu Placebo. Der T1/2 und Tmax von Buspiron wurden durch Diltiazem nicht signifikant beeinflusst. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem können verstärkte Wirkungen und eine erhöhte Toxizität von Buspiron möglich sein. Nachfolgende Dosisanpassungen können während der gleichzeitigen Anwendung erforderlich sein und sollten auf der klinischen Beurteilung basieren.
Carbamazepin: Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem und Carbamazepin zu erhöhten Carbamazepin-Serumspiegeln führt (Anstieg um 40 % bis 72 %), was in einigen Fällen zu Toxizität führt.
Cimetidin: Eine Studie an sechs gesunden Freiwilligen hat einen signifikanten Anstieg der maximalen Diltiazem-Plasmaspiegel (58 %) und der Fläche unter der Kurve (53 %) nach einer einwöchigen Einnahme von 1200 mg Cimetidin pro Tag und einer Einzeldosis 60 mg Diltiazem gezeigt . Ranitidin führte zu kleineren, nicht signifikanten Anstiegen. Die Wirkung kann durch die bekannte Hemmung des hepatischen Cytochrom P450 durch Cimetidin vermittelt werden, dem Enzymsystem, das für den First-Pass-Metabolismus von Diltiazem verantwortlich ist. Patienten, die derzeit eine Diltiazem-Therapie erhalten, sollten sorgfältig auf eine Veränderung der pharmakologischen Wirkung überwacht werden, wenn eine Therapie mit Cimetidin begonnen und beendet wird. Eine Anpassung der Diltiazem-Dosis kann gerechtfertigt sein.
Clonidin: Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Clonidin und Diltiazem wurde über Sinusbradykardie berichtet, die zu einem Krankenhausaufenthalt und dem Einsetzen eines Herzschrittmachers führte. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem und Clonidin erhalten.
Cyclosporin: In Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten wurde eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Diltiazem und Ciclosporin beobachtet. Bei Nieren- und Herztransplantatempfängern war eine Reduzierung der Ciclosporin-Dosis im Bereich von 15 % bis 48 % erforderlich, um Ciclosporin-Talkonzentrationen aufrechtzuerhalten, die denen vor der Zugabe von Diltiazem ähneln. Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden sollen, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden, insbesondere wenn die Diltiazem-Therapie begonnen, angepasst oder abgesetzt wird.
Die Wirkung von Ciclosporin auf die Diltiazem-Plasmakonzentrationen wurde nicht untersucht.
Digitalis: Die Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid-Tabletten mit Digoxin bei 24 gesunden männlichen Probanden erhöhte die Digoxinkonzentration im Plasma um etwa 20 %. Ein anderer Forscher stellte bei 12 Patienten mit koronarer Herzkrankheit keinen Anstieg des Digoxinspiegels fest. Überwachen Sie den Digoxinspiegel zu Beginn, bei der Anpassung und beim Absetzen der Diltiazemhydrochlorid-Tablettentherapie, um eine mögliche Über- oder Unterdigitalisierung zu vermeiden (siehe WARNHINWEISE).
Ivabradin: Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem erhöht die Ivabradin-Exposition und kann Bradykardie und Erregungsleitungsstörungen verschlimmern. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und Diltiazem.
Chinidin: Diltiazem erhöht die AUC deutlich (0-∞) von Chinidin um 51 %, T1/2 um 36 % und verringert seinen CLOral um 33 %. Achten Sie auf Nebenwirkungen von Chinidin und passen Sie die Dosis entsprechend an.
Rifampin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin und Diltiazem senkte die Diltiazem-Plasmakonzentrationen auf nicht mehr nachweisbare Werte. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit Rifampicin oder einem anderen bekannten CYP3A4-Induktor.
Statine: Diltiazem ist ein Inhibitor von CYP3A4 und erhöht nachweislich die AUC einiger Statine signifikant. Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse bei durch CYP3A4 metabolisierten Statinen kann bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem erhöht sein. Wenn möglich, verwenden Sie ein nicht über CYP3A4 metabolisiertes Statin zusammen mit Diltiazem. Andernfalls achten Sie auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Statin und passen Sie die Dosierung entsprechend an.
In einer Crossover-Studie mit gesunden Probanden (N = 10) führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg Simvastatin am Ende einer 14-tägigen Behandlung mit 120 mg Diltiazem SR zweimal täglich zu einem 5-fachen Anstieg der mittleren AUC von Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein . Probanden mit einer erhöhten durchschnittlichen Diltiazem-Exposition im Steady-State zeigten einen stärkeren Anstieg der Simvastatin-Exposition um das Vielfache. Computergestützte Simulationen zeigten, dass bei einer Tagesdosis von 480 mg Diltiazem ein mittlerer Anstieg der Simvastatin-AUC um das 8- bis 9-fache zu erwarten ist. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Diltiazem erforderlich ist, beschränken Sie die Tagesdosen von Simvastatin auf 10 mg und Diltiazem auf 240 mg.
In einer randomisierten, offenen 4-Wege-Crossover-Studie mit zehn Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem (120 mg BID Diltiazem SR für 2 Wochen) mit einer Einzeldosis von 20 mg Lovastatin zu einem 3- bis 4-fachen Anstieg des mittleren Lovastatins AUC und Cmax im Vergleich zu Lovastatin allein. In derselben Studie gab es keine signifikante Veränderung der AUC und Cmax von 20 mg Pravastatin als Einzeldosismax während der gleichzeitigen Gabe von Diltiazem. Die Diltiazem-Plasmaspiegel wurden durch Lovastatin oder Pravastatin nicht signifikant beeinflusst.
Alkohol: Alkohol erhöht die Geschwindigkeit, mit der Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln Diltiazem freisetzen in vitro. Dieser Effekt kann zu einer schnelleren Resorption und einem Anstieg der systemischen Exposition von Diltiazem sowie den damit verbundenen dosisabhängigen Nebenwirkungen führen. Vermeiden Sie den Konsum von Alkohol zusammen mit Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Eine 24-monatige Studie an Ratten mit oralen Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag und eine 21-monatige Studie an Mäusen mit oralen Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Tag ergaben keine Hinweise auf Karzinogenität. Es gab auch keine mutagene Reaktion in vitro oder in vivo in Säugetierzelltests oder in vitro bei Bakterien. In einer Studie an männlichen und weiblichen Ratten bei oralen Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag wurden keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit beobachtet.
Schwangerschaft
Reproduktionsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Verabreichung von Dosen, die fünf- bis zehnmal höher waren (auf mg/kg-Basis) als die täglich empfohlene therapeutische Dosis, führte zur Letalität von Embryonen und Föten. In einigen Studien wurde berichtet, dass diese Dosen Skelettanomalien verursachen. In den perinatalen/postnatalen Studien kam es bei Dosen, die das 20-fache der menschlichen Dosis oder mehr betrugen, zu einer erhöhten Inzidenz von Totgeburten.
Es gibt keine gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen; Daher sollten Diltiazemhydrochlorid-Tabletten bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mutter
Diltiazem geht in die Muttermilch über. Ein Bericht legt nahe, dass die Konzentrationen in der Muttermilch den Serumspiegeln ähneln könnten. Wenn die Verwendung von Diltiazemhydrochlorid-Tabletten als unbedingt erforderlich erachtet wird, sollte eine alternative Methode zur Säuglingsernährung eingeführt werden.
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Verwendung
Klinische Studien zu Diltiazem umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten in bisher durchgeführten Studien selten auf, es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass Patienten mit eingeschränkter Ventrikelfunktion und Herzleitungsstörungen in der Regel von diesen Studien ausgeschlossen wurden.
In der folgenden Tabelle sind die häufigsten Nebenwirkungen aufgeführt, die in placebokontrollierten Studien zu Angina pectoris und Bluthochdruck bei Patienten berichtet wurden, die bis zu 360 mg Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln erhielten. Zum Vergleich sind die Häufigkeiten bei Placebo-Patienten aufgeführt.
|
Nebenwirkungen |
Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung |
Placebo (n=301) |
|
Kopfschmerzen |
5,4 % |
5,0 % |
|
Schwindel |
3,0 % |
3,0 % |
|
Bradykardie |
3,3 % |
1,3 % |
|
AV-Block erster Abschluss |
3,3 % |
0,0 % |
|
Ödem |
2,6 % |
1,3 % |
|
Asthenie |
1,8 % |
1,7 % |
Darüber hinaus wurden die folgenden Ereignisse selten (weniger als 1 %) in Studien zu Angina pectoris oder Bluthochdruck berichtet:
Herz-Kreislauf: Herzinsuffizienz, Herzklopfen, Synkope, ventrikuläre Extrasystolen.
Nervöses System: Abnormale Träume, Amnesie, Depression, Gangstörung, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Persönlichkeitsveränderung, Schläfrigkeit, Tinnitus, Zittern.
Magen-Darm: Anorexie, Verstopfung, Durchfall, Mundtrockenheit, Geschmacksstörung, Dyspepsie, leichte Erhöhung von SGOT, SGPT, LDH und alkalischer Phosphatase (siehe WARNHINWEISE: Akute Leberschädigung), Durst, Erbrechen, Gewichtszunahme.
Dermatologisch: Petechien, Lichtempfindlichkeit, Pruritus, Urtikaria.
Andere: Amblyopie, CPK-Anstieg, Dyspnoe, Epistaxis, Augenreizung, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Impotenz, Muskelkrämpfe, verstopfte Nase, Nykturie, osteoartikuläre Schmerzen, Polyurie, sexuelle Schwierigkeiten.
Die folgenden Postmarketing-Ereignisse wurden bei Patienten, die Diltiazemhydrochlorid-Tabletten erhielten, selten berichtet: akute generalisierte exanthematische Pustulose, allergische Reaktionen, Alopezie, Angioödem (einschließlich Gesichts- oder periorbitales Ödem), Asystolie, Erythema multiforme (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), exfoliative Dermatitis, extrapyramidale Symptome, Zahnfleischhyperplasie, hämolytische Anämie, verlängerte Blutungszeit, Leukopenie, Lichtempfindlichkeit (einschließlich lichenoider Keratose und Hyperpigmentierung an sonnenexponierten Hautbereichen), Purpura, Retinopathie, Myopathie und Thrombozytopenie. Darüber hinaus wurden bei diesen Patienten Ereignisse wie Myokardinfarkte beobachtet, die nicht ohne weiteres vom natürlichen Krankheitsverlauf zu unterscheiden sind. Es wurde über eine Reihe gut dokumentierter Fälle von generalisiertem Hautausschlag berichtet, von denen einige als leukozytoklastische Vaskulitis bezeichnet werden. Ein definitiver Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Therapie mit Diltiazemhydrochlorid-Tabletten muss jedoch noch festgestellt werden.
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Par Pharmaceutical unter 1-800-828-9393 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Überdosierung
Die mündliche LD50Bei Mäusen und Ratten liegen die Werte zwischen 415 und 740 mg/kg bzw. 560 und 810 mg/kg. Die intravenöse LD50s betrugen bei diesen Arten 60 bzw. 38 mg/kg. Die mündliche LD50Es wird davon ausgegangen, dass die s bei Hunden bei über 50 mg/kg liegt, während bei Affen bei 360 mg/kg eine tödliche Wirkung beobachtet wurde.
Die toxische Dosis beim Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund seines umfangreichen Metabolismus können die Blutspiegel nach einer Standarddosis Diltiazem um mehr als das Zehnfache schwanken, was den Nutzen der Blutspiegel bei Überdosierungen einschränkt.
Es liegen Berichte über eine Überdosierung von Diltiazem in Mengen von < 1 g bis 18 g vor. Von den Fällen mit bekanntem Ausgang erholten sich die meisten Patienten, und in den Fällen mit tödlichem Ausgang war die Mehrzahl der Patienten auf die Einnahme mehrerer Medikamente zurückzuführen.
Zu den nach einer Überdosierung mit Diltiazem beobachteten Ereignissen gehörten Bradykardie, Hypotonie, Herzblock und Herzversagen. In den meisten Berichten über Überdosierungen wurden unterstützende medizinische Maßnahmen und/oder medikamentöse Behandlungen beschrieben. Bradykardie reagierte häufig positiv auf Atropin, ebenso wie Herzblockaden, obwohl Herzstimulation auch häufig zur Behandlung von Herzblockaden eingesetzt wurde. Zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks wurden Flüssigkeiten und Vasopressoren eingesetzt, bei Herzversagen wurden inotrope Mittel verabreicht. Darüber hinaus erhielten einige Patienten eine Behandlung mit Beatmungsunterstützung, Magenspülung, Aktivkohle und/oder intravenösem Kalzium.
Im Falle einer Überdosierung oder einer übertriebenen Reaktion sollten zusätzlich zur Magen-Darm-Dekontamination geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Diltiazem scheint durch Peritoneal- oder Hämodialyse nicht entfernt zu werden. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Plasmapherese oder Aktivkohle-Hämoperfusion die Elimination von Diltiazem nach einer Überdosierung beschleunigen können. Basierend auf den bekannten pharmakologischen Wirkungen von Diltiazem und/oder berichteten klinischen Erfahrungen können die folgenden Maßnahmen in Betracht gezogen werden:
Bradykardie: Verabreichen Sie Atropin (0,60 bis 1,0 mg). Wenn auf die Vagusblockade keine Reaktion erfolgt, verabreichen Sie Isoproterenol vorsichtig.
Hochgradiger AV-Block: Behandeln Sie wie oben bei Bradykardie. Ein fester hochgradiger AV-Block sollte mit Herzstimulation behandelt werden.
Herzversagen: Verabreichen Sie inotrope Mittel (Isoproterenol, Dopamin oder Dobutamin) und Diuretika.
Hypotonie: Vasopressoren (z.B, Dopamin oder Noradrenalin).
Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der Schwere der klinischen Situation sowie dem Urteilsvermögen und der Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.
Dosierung und Verabreichung von Diltiazem CD
Patienten, die mit Diltiazem allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten kontrolliert werden, können auf Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln (USP) mit der nächstgelegenen äquivalenten täglichen Gesamtdosis umgestellt werden. Bei einigen Patienten können höhere Dosen von Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln erforderlich sein. Überwachen Sie die Patienten genau. Eine anschließende Titration auf höhere oder niedrigere Dosen kann erforderlich sein. Es liegen nur begrenzte allgemeine klinische Erfahrungen mit Dosen über 360 mg vor, Dosen bis 540 mg wurden jedoch in klinischen Studien untersucht. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen nimmt mit zunehmender Dosis zu, wobei AV-Block ersten Grades, Schwindel und Sinusbradykardie den stärksten Zusammenhang mit der Dosis haben.
Hypertonie: Passen Sie die Dosierung an die individuellen Bedürfnisse des Patienten an. Bei der Anwendung als Monotherapie liegen angemessene Anfangsdosen bei 180 bis 240 mg einmal täglich, obwohl einige Patienten möglicherweise auf niedrigere Dosen ansprechen. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird normalerweise nach 14 Tagen chronischer Therapie beobachtet; Planen Sie daher Dosisanpassungen entsprechend ein. Der in klinischen Studien untersuchte übliche Dosierungsbereich lag bei 240 bis 360 mg einmal täglich. Einzelne Patienten können auf höhere Dosen von bis zu 480 mg einmal täglich ansprechen.
Angina: Die Dosierung zur Behandlung von Angina pectoris sollte an die Bedürfnisse jedes Patienten angepasst werden, beginnend mit einer Dosis von 120 oder 180 mg einmal täglich. Einzelne Patienten können auf höhere Dosen von bis zu 480 mg einmal täglich ansprechen. Bei Bedarf kann die Titration über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen durchgeführt werden.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Herz-Kreislauf-Mitteln
Sublinguales NTG: Kann nach Bedarf eingenommen werden, um akute Angina pectoris-Anfälle während der Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln-Therapie zu stoppen.
Prophylaktische Nitrattherapie: Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln können sicher zusammen mit kurz- und langwirksamen Nitraten verabreicht werden.
Betablocker: (sehen WARNHINWEISE Und VORSICHTSMASSNAHMEN).
Antihypertensiva: Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln haben bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln eine additive blutdrucksenkende Wirkung. Daher muss möglicherweise die Dosierung von Diltiazemhydrochlorid-Retardkapseln oder den begleitenden blutdrucksenkenden Arzneimitteln angepasst werden, wenn sie miteinander kombiniert werden.
Wie wird Diltiazem CD geliefert?
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Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, USP |
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Stärke |
Menge |
NDC-Nummer |
Beschreibung |
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120 mg |
30 zählt |
10370-829-11 |
Hartgelatinekapseln mit hellgrauem, undurchsichtigem Oberteil und hellgrauem, undurchsichtigem Unterteil, mit dem Aufdruck „par“ auf dem Oberteil und „C829“ auf dem Unterteil in schwarzer Tinte. Jede Kapsel enthält weiß bis cremefarben beschichtete Pellets. |
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90 zählt |
10370-829-09 |
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500 zählt |
10370-829-05 |
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180 mg |
30 zählt |
10370-830-11 |
Hartgelatinekapseln mit dunkelgrünem, undurchsichtigem Oberteil und blauem, undurchsichtigem Unterteil mit dem Aufdruck „par“ auf dem Oberteil und „C830“ auf dem Unterteil mit schwarzer Tinte. Jede Kapsel enthält weiß bis cremefarben beschichtete Pellets. |
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90 zählt |
10370-830-09 |
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500 zählt |
10370-830-05 |
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240 mg |
30 zählt |
10370-831-11 |
Hartgelatinekapseln mit dunkelgrünem, undurchsichtigem Oberteil und dunkelgrünem, undurchsichtigem Unterteil mit dem Aufdruck „par“ auf dem Oberteil und „C831“ auf dem Unterteil mit schwarzer Tinte. Jede Kapsel enthält weiß bis cremefarben beschichtete Pellets. |
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90 zählt |
10370-831-09 |
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500 zählt |
10370-831-05 |
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300 mg |
30 zählt |
10370-832-11 |
Hartgelatinekapseln mit dunkelgrünem, undurchsichtigem Oberteil und hellgrauem, undurchsichtigem Unterteil mit dem Aufdruck „par“ auf dem Oberteil und „C832“ auf dem Unterteil mit schwarzer Tinte. Jede Kapsel enthält weiß bis cremefarben beschichtete Pellets |
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90 zählt |
10370-832-09 |
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500 zählt |
10370-832-05 |
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Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [See USP Controlled Room Temperature] Vermeiden Sie übermäßige Luftfeuchtigkeit.
Dist. von:
Par Pharmaceutical
Cranbury, NJ 08512 USA
Hergestellt von:
Par Formulations Private Limited,
M82 und M83, Industriegebiet, SWZ, Phase II,
Pithampur, Dhar, MP – 454775, Bezirk – DHAR
Hergestellt in Indien
Mfg. Lic. Nr.: 25.82.2020
OS829-01-74-01
Ausgestellt: 12/2021
VERPACKUNG/ETIKETT HAUPTANZEIGE: 120 mg
NDC 10370-829-11
Diltiazemhydrochlorid
Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung
120 mg
30er, 90er und 500er
120 mg-30
120 mg-90er
120 mg-500
VERPACKUNG/ETIKETT HAUPTANZEIGE: 180 mg
NDC 10370-830-11
Diltiazemhydrochlorid
Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung
180 mg
30er, 90er und 500er
180 mg-30
180 mg-90er Jahre
180 mg-500
VERPACKUNG/ETIKETT HAUPTANZEIGE: 240 mg
NDC 10370-831-11
Diltiazemhydrochlorid
Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung
240 mg
30er, 90er und 500er
240 mg-30
240 mg-90er
240 mg-500
VERPACKUNG/ETIKETT HAUPTANZEIGE: 300 mg
NDC 10370-832-11
Diltiazemhydrochlorid
Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung
300 mg
30er, 90er und 500er
300 mg-30
300 mg-90er
300 mg-500
| DILTIAZEM-HYDROCHLORID MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG Diltiazemhydrochlorid-Kapsel, beschichtet, verlängerte Freisetzung |
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| DILTIAZEM-HYDROCHLORID MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG Diltiazemhydrochlorid-Kapsel, beschichtet, verlängerte Freisetzung |
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| DILTIAZEM-HYDROCHLORID MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG Diltiazemhydrochlorid-Kapsel, beschichtet, verlängerte Freisetzung |
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| DILTIAZEM-HYDROCHLORID MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG Diltiazemhydrochlorid-Kapsel, beschichtet, verlängerte Freisetzung |
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| Etikettierer – Par Pharmaceutical, Inc. (092733690) |