Natriumnitroprussid-Injektion
Verschreibungsinformationen zur Natriumnitroprussid-Injektion
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Natriumnitroprussid-Injektion ist nicht für die direkte Injektion geeignet. Die Lösung muss vor der Infusion mit einer sterilen 5 %igen Dextrose-Injektion weiter verdünnt werden.
Natriumnitroprussid kann zu einem starken Blutdruckabfall führen (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG). Bei Patienten, die nicht ordnungsgemäß überwacht werden, kann dieser Rückgang zu irreversiblen ischämischen Verletzungen oder zum Tod führen. Natriumnitroprussid sollte nur verwendet werden, wenn die verfügbare Ausrüstung und das Personal eine kontinuierliche Überwachung des Blutdrucks ermöglichen.
Außer bei kurzzeitiger Anwendung oder bei niedrigen Infusionsraten (< 2 µg/kg/min) führt Natriumnitroprussid zur Bildung erheblicher Mengen an Cyanidionen, die toxische, möglicherweise tödliche Werte erreichen können (siehe WARNHINWEISE). Die übliche Dosis beträgt 0,5 µg/kg/min bis 10 µg/kg/min, die Infusion bei maximaler Dosis sollte jedoch nie länger als 10 Minuten dauern. Wenn der Blutdruck nach 10-minütiger Infusion mit maximaler Geschwindigkeit nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, sollte die Verabreichung von Natriumnitroprussid sofort beendet werden. Obwohl das Säure-Basen-Gleichgewicht und die venöse Sauerstoffkonzentration überwacht werden sollten und auf eine Cyanid-Toxizität hinweisen können, liefern diese Labortests nur unvollständige Hinweise.
Beschreibung der Natriumnitroprussid-Injektion
Natriumnitroprussid ist Dinatriumpentacyanonitrosylferrat(2-)-dihydrat, ein blutdrucksenkendes Mittel mit der Strukturformel
Natriumnitroprussid, dessen Summenformel Na ist2[Fe(CN)5NO] • 2H2O und dessen Molekulargewicht 297,95 beträgt. Trockenes Natriumnitroprussid, USP, ist ein rotbrauner Kristall oder ein Pulver, das in Wasser frei löslich ist. In einer wässrigen Lösung, die intravenös infundiert wird, ist Natriumnitroprussid ein schnell wirkender Vasodilatator, der sowohl auf Arterien als auch auf Venen wirkt.
Natriumnitroprussidlösung wird durch Spurenverunreinigungen schnell abgebaut, was häufig zu Farbveränderungen führt (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG Abschnitt). Die Lösung ist außerdem empfindlich gegenüber bestimmten Lichtwellenlängen und muss im klinischen Einsatz vor Licht geschützt werden.
Natriumnitroprussid-Injektion ist erhältlich als:
50-mg-Fliptop-Durchstechflasche – Jede 2-ml-Durchstechflasche enthält das Äquivalent von 50 mg Natriumnitroprussid-Dihydrat in sterilem Wasser für Injektionszwecke.
Natriumnitroprussid-Injektion – Klinische Pharmakologie
Die wichtigste pharmakologische Wirkung von Natriumnitroprussid ist die Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur und die daraus resultierende Erweiterung der peripheren Arterien und Venen. Andere glatte Muskeln (z. B. Gebärmutter, Zwölffingerdarm) sind nicht betroffen. Natriumnitroprussid ist auf Venen aktiver als auf Arterien, aber diese Selektivität ist viel weniger ausgeprägt als die von Nitroglycerin. Die Erweiterung der Venen fördert die periphere Blutansammlung und verringert den venösen Rückfluss zum Herzen, wodurch der linksventrikuläre enddiastolische Druck und der pulmonale Kapillarkeildruck (Vorlast) verringert werden. Arterioläre Entspannung reduziert den systemischen Gefäßwiderstand, den systolischen arteriellen Druck und den mittleren arteriellen Druck (Nachlast). Es kommt auch zu einer Erweiterung der Herzkranzgefäße.
In Verbindung mit der Senkung des Blutdrucks führt die intravenöse Verabreichung von Natriumnitroprussid an hypertensive und normotensive Patienten zu einem leichten Anstieg der Herzfrequenz und einer unterschiedlichen Wirkung auf das Herzzeitvolumen. Bei hypertensiven Patienten induzieren moderate Dosen eine renale Vasodilatation, die ungefähr proportional zum Abfall des systemischen Blutdrucks ist, sodass es zu keiner nennenswerten Veränderung des renalen Blutflusses oder der glomerulären Filtrationsrate kommt.
Bei normotensiven Probanden führte eine akute Senkung des mittleren arteriellen Drucks auf 60 mm Hg bis 75 mm Hg durch Infusion von Natriumnitroprussid zu einem signifikanten Anstieg der Reninaktivität. In derselben Studie kam es bei zehn Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, denen Natriumnitroprussid verabreicht wurde, zu einem signifikanten Anstieg der Reninfreisetzung aus der betroffenen Niere bei mittleren arteriellen Drücken von 90 mm Hg bis 137 mm Hg.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Natriumnitroprussid zeigt sich innerhalb von ein bis zwei Minuten nach Beginn einer ausreichenden Infusion und lässt nach Absetzen der Infusion fast genauso schnell nach. Die Wirkung wird durch Ganglienblocker und Inhalationsanästhetika verstärkt.
Pharmakokinetik und Stoffwechsel
Infundiertes Natriumnitroprussid wird schnell auf ein Volumen verteilt, das ungefähr der Größe des extrazellulären Raums entspricht. Der Wirkstoff wird aus diesem Volumen durch intraerythrozytische Reaktion mit Hämoglobin (Hgb) ausgeschieden, und die daraus resultierende Kreislaufhalbwertszeit von Natriumnitroprussid beträgt etwa 2 Minuten.
Die Produkte der Nitroprussid/Hämoglobin-Reaktion sind Cyanmethämoglobin (cyanmetHgb) und Cyanidion (CN–). Die sichere Anwendung der Natriumnitroprussid-Injektion muss sich an der Kenntnis des weiteren Metabolismus dieser Produkte orientieren.
Wie im folgenden Diagramm dargestellt, sind die wesentlichen Merkmale des Nitroprussid-Metabolismus
- Ein Molekül Natriumnitroprussid wird durch Kombination mit Hämoglobin metabolisiert, um ein Molekül Cyanmethämoglobin und vier CN zu produzieren– Ionen;
- Methämoglobin, gewonnen aus Hämoglobin, kann Cyanid als Cyanmethämoglobin binden;
- Thiosulfat reagiert mit Cyanid unter Bildung von Thiocyanat;
- Thiocyanat wird im Urin ausgeschieden;
- nicht anderweitig entferntes Cyanid bindet an Cytochrome; Und
- Cyanid ist viel giftiger als Methämoglobin oder Thiocyanat.
Cyanidionen kommen normalerweise im Serum vor; Es wird aus Nahrungssubstraten und Tabakrauch gewonnen.
Cyanid bindet eifrig (aber reversibel) an Eisenionen (Fe).+++), von denen sich die meisten Körperspeicher im Erythrozyten-Methämoglobin (MetHgb) und in mitochondrialen Cytochromen befinden. Wenn CN– Wird im Blutkreislauf infundiert oder erzeugt, ist im Wesentlichen alles davon an Methämoglobin gebunden, bis das intraerythrozytische Methämoglobin gesättigt ist.
Wenn die Fe+++ Ist ein Großteil der Cytochrome an Cyanid gebunden, können die Cytochrome nicht am oxidativen Stoffwechsel teilnehmen. In dieser Situation können Zellen ihren Energiebedarf möglicherweise über anaerobe Wege decken, erzeugen dadurch jedoch eine zunehmende Belastung des Körpers mit Milchsäure. Andere Zellen sind möglicherweise nicht in der Lage, diese alternativen Wege zu nutzen, und sie sterben möglicherweise an hypoxischem Tod.
CN– Die Konzentrationen in gepackten Erythrozyten betragen typischerweise weniger als 1 μmol/L (weniger als 25 µg/L); Bei starken Rauchern sind die Werte etwa doppelt so hoch.
Im gesunden Steady-State liegt bei den meisten Menschen weniger als 1 % ihres Hämoglobins in Form von Methämoglobin vor. Der Nitroprussid-Metabolismus kann zur Bildung von Methämoglobin führen (a) durch Dissoziation von Cyanmethämoglobin, das bei der ursprünglichen Reaktion von Natriumnitroprussid mit Hgb gebildet wurde, und (b) durch direkte Oxidation von Hgb durch die freigesetzte Nitrosogruppe. Allerdings sind relativ große Mengen an Natriumnitroprussid erforderlich, um eine signifikante Methämoglobinämie hervorzurufen.
Bei physiologischen Methämoglobinspiegeln beträgt der CN– Die Bindungskapazität gepackter roter Blutkörperchen beträgt etwas weniger als 200 μmol/L (5 mg/L). Eine Cytochrom-Toxizität tritt bereits bei geringfügig höheren Konzentrationen auf, und bei Konzentrationen von 300 μmol/L bis 3000 μmol/L (8 mg/L bis 80 mg/L) wurde über Todesfälle berichtet. Anders ausgedrückt: Ein Patient mit einer normalen Masse roter Blutkörperchen (35 ml/kg) und normalen Methämoglobinspiegeln kann etwa 175 µg/kg CN puffern–entsprechend etwas weniger als 500 µg/kg infundiertem Natriumnitroprussid.
Ein Teil des Cyanids wird vom Körper als ausgeschiedener Blausäure ausgeschieden, der größte Teil wird jedoch enzymatisch in Thiocyanat (SCN) umgewandelt–) durch Thiosulfat-Cyanid-Schwefeltransferase (Rhodanase, EC 2.8.1.1), ein mitochondriales Enzym. Da das Enzym normalerweise in großem Überschuss vorhanden ist, ist die Geschwindigkeit der Reaktion durch die Verfügbarkeit von Schwefelspendern, insbesondere Thiosulfat, Cystin und Cystein, begrenzt.
Thiosulfat ist ein normaler Bestandteil des Serums und wird aus Cystein über β-Mercaptopyruvat hergestellt.
Physiologische Thiosulfatspiegel liegen typischerweise bei etwa 0,1 mmol/L (11 mg/L), bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die nicht essen, sind sie jedoch etwa doppelt so hoch. Infundiertes Thiosulfat wird mit einer Halbwertszeit von etwa 20 Minuten aus dem Körper ausgeschieden (hauptsächlich über die Nieren).
Wenn Thiosulfat nur durch normale physiologische Mechanismen zugeführt wird, erfolgt die Umwandlung von CN– zu SCN– erfolgt im Allgemeinen mit etwa 1 µg/kg/min. Diese Rate von CN– Die Clearance entspricht der Steady-State-Verarbeitung einer Natriumnitroprussid-Infusion von etwas mehr als 2 µg/kg/min. CN– beginnt sich anzusammeln, wenn Natriumnitroprussid-Infusionen diese Rate überschreiten.
Thiocyanat (SCN–) ist ebenfalls ein normaler physiologischer Bestandteil des Serums, wobei normale Werte typischerweise im Bereich von 50 μmol/L bis 250 μmol/L (3 mg/L bis 15 mg/L) liegen. Freigabe von SCN– Es erfolgt hauptsächlich über die Nieren und hat eine Halbwertszeit von etwa 3 Tagen. Bei Nierenversagen kann sich die Halbwertszeit verdoppeln oder verdreifachen.
Klinische Versuche
Baseline-kontrollierte klinische Studien haben einheitlich gezeigt, dass Natriumnitroprussid in allen Bevölkerungsgruppen zumindest anfänglich eine sofortige blutdrucksenkende Wirkung hat. Mit steigenden Infusionsraten konnte Natriumnitroprussid den Blutdruck senken, ohne dass eine Wirkungsgrenze beobachtet wurde.
Klinische Studien haben außerdem gezeigt, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Natriumnitroprussid mit einem verringerten Blutverlust bei einer Vielzahl größerer chirurgischer Eingriffe einhergeht.
Bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und erhöhtem peripheren Gefäßwiderstand führt die Verabreichung von Natriumnitroprussid zu einer Verringerung des peripheren Widerstands, einer Erhöhung des Herzzeitvolumens und einer Verringerung des linksventrikulären Füllungsdrucks.
Viele Studien haben die klinische Bedeutung der oben beschriebenen Stoffwechselwege bestätigt. Bei Patienten, die ungehinderte Natriumnitroprussid-Infusionen erhielten, stiegen die Cyanid- und Thiocyanatspiegel mit zunehmender Natriumnitroprussid-Infusionsrate. Eine leichte bis mittelschwere metabolische Azidose ging in der Regel mit höheren Cyanidspiegeln einher, die maximalen Basendefizite blieben jedoch um eine Stunde oder länger hinter den maximalen Cyanidspiegeln zurück.
In mehreren Studien und zahlreichen Fallberichten wurde über eine fortschreitende Tachyphylaxie aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung von Natriumnitroprussid berichtet. Diese Tachyphylaxie wurde häufig auf eine gleichzeitige Zyanid-Toxizität zurückgeführt, der einzige Beweis für diese Behauptung war jedoch die Beobachtung, dass bei Patienten, die mit Natriumnitroprussid behandelt wurden und sich als resistent gegen dessen blutdrucksenkende Wirkung erwiesen, häufig erhöhte Zyanidspiegel festgestellt wurden. Im einzigen berichtet Vergleiche Der Zyanidspiegel bei resistenten und nicht resistenten Patienten war bei den Zyanidspiegeln der Fall nicht korrelieren mit Tachyphylaxie. Der Mechanismus der Tachyphylaxie gegenüber Natriumnitroprussid ist weiterhin unbekannt.
Pädiatrie
Die Auswirkungen von Natriumnitroprussid auf die Auslösung von Hypotonie wurden in zwei Studien untersucht
pädiatrische Patienten unter 17 Jahren. In beiden Studien waren mindestens 50 % der Patienten vor der Pubertät, und etwa 50 % dieser vorpubertären Patienten waren jünger als 2 Jahre, darunter 4 Neugeborene. Die primäre Wirksamkeitsvariable war der mittlere arterielle Druck (MAP).
An einer parallelen Dosisfindungsstudie (Studie 1) nahmen 203 pädiatrische Patienten teil. Während der 30-minütigen Blindphase wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert und erhielten 0,3, 1, 2 oder 3 µg/kg/min Natriumnitroprussid. Die Infusionsrate wurde schrittweise auf die Zieldosisrate erhöht (d. h. 1/3 der vollen Rate für die ersten 5 Minuten, 2/3 der vollen Rate für die nächsten 5 Minuten und die volle Dosisrate für die letzten). 20 Minuten). Wenn der Prüfer glaubte, dass eine Erhöhung auf die nächsthöhere Dosisrate unsicher wäre, blieb die Infusion für den Rest der verblindeten Infusion bei der aktuellen Rate. Da es keine Placebogruppe gab, überschätzt die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wahrscheinlich das wahre Ausmaß des Blutdruckeffekts. Dennoch sank der MAP über alle vier Dosen hinweg um 11 bis 20 mmHg gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 1).
An einer Langzeitinfusionsstudie (Studie 2) nahmen 63 pädiatrische Patienten teil. Während einer offenen Phase (12 bis 24 Stunden) wurde mit Natriumnitroprussid mit ≤ 0,3 µg/kg/min begonnen und entsprechend der Blutdruckreaktion titriert. Anschließend wurden die Patienten randomisiert entweder einem Placebo oder einer Fortsetzung der gleichen Dosis Natriumnitroprussid zugeteilt. Der durchschnittliche MAP war in der Kontrollgruppe zu jedem Zeitpunkt während der verblindeten Entzugsphase höher als in der Natriumnitroprussid-Gruppe, was zeigt, dass Natriumnitroprussid mindestens 12 Stunden lang wirksam ist. In beiden Studien wurden in allen Altersgruppen ähnliche Auswirkungen auf den MAP beobachtet.
Tabelle 1: Veränderung des MAP (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert nach 30-minütiger Doppelblindinfusion (Studie 1)
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Behandlung |
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Endpunkt |
0,3 µg/kg/min (N=50) |
1 µg/kg/min (N=49) |
2 µg/kg/min (N=53) |
3 µg/kg/min (N=51) |
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Grundlinie |
76 ± 11 |
77 ± 15 |
74 ± 12 |
76 ± 12 |
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30 Minuten |
65 ± 13 |
60 ± 15 |
54 ± 12 |
60 ± 18 |
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Wechsel von Grundlinie |
-11 ± 16 (-15, -6,5) |
-17 ± 13 (-21, -13) |
-20 ± 16 (-24, -16) |
-17 ± 19 (-22, -11) |
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Mittelwert +SD (95 % Cl) |
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Indikationen und Verwendung für die Natriumnitroprussid-Injektion
Natriumnitroprussid ist zur sofortigen Senkung des Blutdrucks bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in hypertensiven Krisen indiziert. Um die Dauer der Behandlung mit Natriumnitroprussid zu minimieren, sollte gleichzeitig eine länger wirkende blutdrucksenkende Medikation verabreicht werden.
Natriumnitroprussid ist auch zur Herstellung einer kontrollierten Hypotonie indiziert, um Blutungen während einer Operation zu reduzieren.
Natriumnitroprussid ist auch zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz indiziert.
Kontraindikationen
Natriumnitroprussid sollte nicht zur Behandlung von kompensatorischer Hypertonie verwendet werden, wenn die primäre hämodynamische Läsion eine Aortenkoarktation oder ein arteriovenöser Shunt ist.
Natriumnitroprussid sollte nicht verwendet werden, um während einer Operation bei Patienten mit bekanntermaßen unzureichender Hirndurchblutung oder bei moribunden Patienten (ASA-Klasse 5E), die sich einer Notoperation unterziehen, eine Hypotonie hervorzurufen.
Patienten mit angeborener Optikusatrophie (Leber) oder mit Tabak-Amblyopie weisen ungewöhnlich hohe Cyanid/Thiocyanat-Verhältnisse auf. Diese seltenen Erkrankungen sind wahrscheinlich mit einer fehlerhaften oder fehlenden Rhodanase verbunden, und Natriumnitroprussid sollte bei diesen Patienten vermieden werden.
Natriumnitroprussid sollte nicht zur Behandlung einer akuten Herzinsuffizienz angewendet werden, die mit einem verringerten peripheren Gefäßwiderstand einhergeht, wie z. B. einer Herzinsuffizienz mit hoher Leistung, die bei einer endotoxischen Sepsis auftreten kann.
Warnungen
(Siehe auch den Warnhinweis am Anfang dieser Beilage).
Die Hauptrisiken der Verabreichung von Natriumnitroprussid sind eine übermäßige Hypotonie und eine übermäßige Anreicherung von Cyanid (siehe auch ÜBERDOSIERUNG Und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Übermäßige Hypotonie
Geringe vorübergehende Überschreitungen der Infusionsrate von Natriumnitroprussid können zu einer übermäßigen Hypotonie führen, die manchmal so niedrig ist, dass die Durchblutung lebenswichtiger Organe beeinträchtigt wird. Diese hämodynamischen Veränderungen können zu einer Vielzahl damit verbundener Symptome führen; sehen NEBENWIRKUNGEN. Die durch Nitroprussid induzierte Hypotonie wird innerhalb von 1 bis 10 Minuten nach Absetzen der Nitroprussid-Infusion selbstlimitierend sein; Während dieser wenigen Minuten kann es hilfreich sein, den Patienten in eine Kopf-nach-unten-Position (Trendelenburg-Position) zu bringen, um den venösen Rückfluss zu maximieren. Wenn die Hypotonie länger als ein paar Minuten nach Absetzen der Natriumnitroprussid-Infusion anhält, ist Natriumnitroprussid nicht die Ursache und es muss nach der wahren Ursache gesucht werden.
Cyanid-Toxizität
Wie beschrieben in KLINISCHE PHARMAKOLOGIE oben: Natriumnitroprussid-Infusionen mit Raten über 2 µg/kg/min erzeugen Cyanidionen (CN).–) schneller, als der Körper es normalerweise entsorgen kann. (Wenn Natriumthiosulfat verabreicht wird, wie unten beschrieben DOSIERUNG UND VERWALTUNGdie Kapazität des Körpers für CN– Die Ausscheidung wird stark erhöht.) Methämoglobin, das normalerweise im Körper vorhanden ist, kann eine bestimmte Menge an CN puffern–aber die Kapazität dieses Systems ist durch den CN erschöpft– hergestellt aus etwa 500 µg/kg Natriumnitroprussid. Diese Menge Natriumnitroprussid wird in weniger als einer Stunde verabreicht, wenn das Arzneimittel mit 10 µg/kg/min (der empfohlenen Höchstrate) verabreicht wird. Danach treten die toxischen Wirkungen von CN auf– kann schnell, schwerwiegend und sogar tödlich sein.
Die tatsächlichen Raten der klinisch bedeutsamen Cyanid-Toxizität können nicht anhand von Spontanberichten oder veröffentlichten Daten beurteilt werden. Die meisten Patienten, bei denen eine solche Toxizität aufgetreten ist, haben relativ lange Infusionen erhalten, und die einzigen Patienten, deren Todesfälle eindeutig auf eine Nitroprussid-induzierte Cyanid-Toxizität zurückgeführt werden konnten, waren Patienten, die Nitroprussid-Infusionen in Dosierungen von 30 µg/kg/min bis 120 µg erhalten hatten /kg/min) viel höher als die derzeit empfohlenen Werte. Gelegentlich wurde jedoch über erhöhte Cyanidspiegel, metabolische Azidose und eine deutliche klinische Verschlechterung bei Patienten berichtet, die Infusionen mit den empfohlenen Raten nur wenige Stunden und in einem Fall sogar nur 35 Minuten lang erhielten. In einigen dieser Fälle führte die Infusion von Natriumthiosulfat zu einer dramatischen klinischen Verbesserung, was die Diagnose einer Cyanid-Toxizität stützte.
Eine Cyanidtoxizität kann sich als venöse Hyperoxämie mit hellrotem venösem Blut äußern, da die Zellen nicht mehr in der Lage sind, den ihnen zugeführten Sauerstoff zu extrahieren. metabolische (Laktat-)Azidose; Lufthunger; Verwirrung; und Tod. Cyanid-Toxizität aufgrund anderer Ursachen als Nitroprussid wurde mit Angina pectoris und Myokardinfarkt in Verbindung gebracht; Ataxie, Krampfanfälle und Schlaganfall; und andere diffuse ischämische Schäden.
Hypertonische Patienten und Patienten, die gleichzeitig andere blutdrucksenkende Medikamente erhalten, reagieren möglicherweise empfindlicher auf die Wirkung von Natriumnitroprussid als normale Probanden.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Wie andere Vasodilatatoren kann Natriumnitroprussid einen Anstieg des Hirndrucks verursachen. Bei Patienten, deren Hirndruck bereits erhöht ist, sollte Natriumnitroprussid nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.
Leber: Bei der Verabreichung von Nitroprussid an Patienten mit Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten.
Verwendung in der Anästhesie
Wenn Natriumnitroprussid (oder ein anderer Vasodilatator) zur kontrollierten Hypotonie während der Anästhesie verwendet wird, kann die Fähigkeit des Patienten, Anämie und Hypovolämie zu kompensieren, verringert sein. Wenn möglich, sollten vor der Verabreichung von Natriumnitroprussid eine bereits bestehende Anämie und Hypovolämie korrigiert werden.
Auch blutdrucksenkende Anästhesietechniken können zu Störungen des Lungenventilations-/Perfusionsverhältnisses führen. Patienten, die diese Anomalien nicht vertragen, benötigen möglicherweise einen höheren Anteil an eingeatmetem Sauerstoff.
Bei Patienten mit besonders geringem Operationsrisiko (ASA-Klasse 4 und 4E) ist äußerste Vorsicht geboten.
Labortests
Die Bestimmung des Cyanidspiegels ist technisch schwierig, und der Cyanidspiegel in anderen Körperflüssigkeiten als gepackten roten Blutkörperchen ist schwer zu interpretieren. Eine Zyanidvergiftung führt zu Laktatazidose und venöser Hyperoxämie, diese Befunde treten jedoch möglicherweise erst eine Stunde oder länger auf, nachdem die Zyanidkapazität der roten Blutkörperchen im Körper erschöpft ist.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Die blutdrucksenkende Wirkung von Natriumnitroprussid wird durch die der meisten anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel verstärkt, einschließlich Ganglienblockern, negativ inotropen Mitteln und Inhalationsanästhetika.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Tierstudien zur Beurteilung der Karzinogenität und Mutagenität von Natriumnitroprussid wurden nicht durchgeführt. Ebenso wurde die Wirkung von Natriumnitroprussid auf die Fruchtbarkeit nicht untersucht.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
Schwangerschaftskategorie C
Es liegen keine ausreichenden, gut kontrollierten Studien zu Natriumnitroprussid bei Labortieren oder schwangeren Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Natriumnitroprussid bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Natriumnitroprussid sollte einer schwangeren Frau nur dann verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Nichtteratogene Wirkungen: In drei Studien an trächtigen Mutterschafen wurde gezeigt, dass Nitroprussid die Plazentaschranke passiert. Es wurde gezeigt, dass die fetalen Cyanidspiegel dosisabhängig von den Nitroprussidspiegeln der Mutter abhängen. Die metabolische Umwandlung von Natriumnitroprussid, das trächtigen Mutterschafen verabreicht wurde, führte zu tödlichen Zyanidspiegeln bei den Föten. Die einstündige Infusion von 25 µg/kg/min Natriumnitroprussid bei trächtigen Mutterschafen führte zum Tod aller Feten. Schwangere Mutterschafe, denen eine Stunde lang 1 µg/kg/min Natriumnitroprussid infundiert wurde, brachten normale Lämmer zur Welt.
Einem Forscher zufolge wurde einer schwangeren Frau in der 24. Schwangerschaftswoche Natriumnitroprussid verabreicht, um den Schwangerschaftshochdruck als Folge einer Mitralklappenerkrankung zu kontrollieren. Natriumnitroprussid wurde mit 3,9 µg/kg/min für insgesamt 3,5 mg/kg über 15 Stunden vor der Entbindung eines totgeborenen Säuglings mit einem Gewicht von 478 Gramm ohne offensichtliche Anomalien infundiert. Der Cyanidspiegel in der fetalen Leber betrug weniger als 10 µg/ml. Es wurde berichtet, dass die toxischen Konzentrationen mehr als 30 µg/ml bis 40 µg/ml betragen. Die Mutter zeigte keine Cyanid-Toxizität.
Die Auswirkungen der Verabreichung von Natriumthiosulfat in der Schwangerschaft, entweder allein oder als Co-Infusion mit Natriumnitroprussid, sind völlig unbekannt.
Stillende Mutter
Es ist nicht bekannt, ob Natriumnitroprussid und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen durch Natriumnitroprussid auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll .
Pädiatrische Verwendung
Die Wirksamkeit in der pädiatrischen Bevölkerung wurde auf der Grundlage von Studien mit Erwachsenen nachgewiesen und durch die Dosisfindungsstudie (Studie 1) und eine offene Studie mit einer mindestens 12-stündigen Infusion mit einer Geschwindigkeit, die eine angemessene MAP-Kontrolle erreichte (Studie 2), bei pädiatrischen Patienten gestützt Natriumnitroprussid. In diesen Studien an pädiatrischen Patienten wurden keine neuen Sicherheitsprobleme festgestellt (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE Und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die wichtigsten Nebenwirkungen von Natriumnitroprussid sind die vermeidbaren Nebenwirkungen übermäßiger Hypotonie und Cyanid-Toxizität, die oben beschrieben sind WARNHINWEISE. Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen treten weniger schnell und seltener auf.
Methämoglobinämie
Wie beschrieben in KLINISCHE PHARMAKOLOGIE Wie oben beschrieben, können Natriumnitroprussid-Infusionen zur Sequestrierung von Hämoglobin als Methämoglobin führen. Der Rückumwandlungsprozess verläuft normalerweise schnell und eine klinisch signifikante Methämoglobinämie (>10 %) wird bei Patienten, die Natriumnitroprussid erhalten, nur selten beobachtet. Sogar Patienten, die von Geburt an nicht in der Lage sind, Methämoglobin zurückzukonvertieren, sollten erst dann eine 10 %ige Methämoglobinämie zeigen, wenn sie etwa 10 mg/kg Natriumnitroprussid erhalten haben, und ein Patient, der Natriumnitroprussid in der maximal empfohlenen Menge (10 µg/kg/min) erhält, würde dies übernehmen Es dauert 16 Stunden, bis diese Gesamtdosis erreicht ist.
Der Methämoglobinspiegel kann in den meisten klinischen Labors gemessen werden. Die Diagnose sollte bei Patienten vermutet werden, die > 10 mg/kg Natriumnitroprussid erhalten haben und trotz ausreichendem Herzzeitvolumen und angemessenem arteriellen pO Anzeichen einer beeinträchtigten Sauerstoffversorgung aufweisen2. Klassischerweise wird methämoglobinämisches Blut als schokoladenbraun beschrieben, ohne dass sich die Farbe an der Luft ändert.
Wenn eine Methämoglobinämie diagnostiziert wird, ist die Behandlung der Wahl 1 mg/kg bis 2 mg/kg Methylenblau, intravenös über mehrere Minuten verabreicht. Bei Patienten, bei denen erhebliche Mengen Cyanid als Cyanmethämoglobin an Methämoglobin gebunden sind, muss die Behandlung von Methämoglobinämie mit Methylenblau mit äußerster Vorsicht durchgeführt werden.
Thiocyanat-Toxizität
Wie beschrieben in KLINISCHE PHARMAKOLOGIE oben wird der größte Teil des beim Metabolismus von Natriumnitroprussid entstehenden Cyanids in Form von Thiocyanat eliminiert. Wenn die Cyanidelimination durch die gleichzeitige Infusion von Thiosulfat beschleunigt wird, steigt die Thiocyanatproduktion.
Thiocyanat ist bei Serumspiegeln von 1 mmol/L (60 mg/L) leicht neurotoxisch (Tinnitus, Miosis, Hyperreflexie). Die Thiocyanat-Toxizität ist lebensbedrohlich, wenn die Werte drei- oder viermal höher sind (200 mg/l).
Der Steady-State-Thiocyanatspiegel nach längerer Infusion von Natriumnitroprussid steigt mit zunehmender Infusionsrate und die Halbwertszeit der Akkumulation beträgt 3 bis 4 Tage. Um den Steady-State-Thiocyanatspiegel unter 1 mmol/l zu halten, sollte eine längere Infusion von Natriumnitroprussid nicht schneller als 3 µg/kg/min erfolgen; Bei Patienten mit Anurie beträgt der entsprechende Grenzwert lediglich 1 µg/kg/min. Wenn längere Infusionen schneller erfolgen, sollte der Thiocyanatspiegel täglich gemessen werden.
Es ist nicht bekannt, dass physiologische Manöver (z. B. solche, die den pH-Wert des Urins verändern) die Ausscheidung von Thiocyanat erhöhen. Die Thiocyanat-Clearance-Raten während der Dialyse hingegen können sich der Blutflussrate des Dialysators annähern.
Thiocyanat beeinträchtigt die Jodaufnahme durch die Schilddrüse.
Bauchschmerzen, Besorgnis, Schwitzen, „Schwindel“, Kopfschmerzen, Muskelzuckungen, Übelkeit, Herzklopfen, Unruhe, Würgen und retrosternale Beschwerden wurden beobachtet, wenn der Blutdruck zu schnell gesenkt wurde. Diese Symptome verschwanden schnell, wenn die Infusion verlangsamt oder abgebrochen wurde, und traten bei fortgesetzter (oder wiederaufgenommener) langsamerer Infusion nicht wieder auf.
Weitere berichtete Nebenwirkungen sind:
Herz-Kreislauf: Bradykardie, elektrokardiographische Veränderungen, Tachykardie.
Dermatologisch: Ausschlag.
Endokrin: Hypothyreose.
Magen-Darm: Ileus.
Hämatologische: Verminderte Thrombozytenaggregation.
Neurologisch: Erhöhter Hirndruck.
Verschiedenes: Hitzegefühl, venöse Streifenbildung, Reizung an der Infusionsstelle.
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Amneal Pharmaceuticals unter 1-877-835-5472 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Überdosierung
Eine Überdosierung von Nitroprussid kann sich in übermäßiger Hypotonie oder Cyanid-Toxizität äußern (siehe WARNHINWEISE) oder als Thiocyanat-Toxizität (siehe NEBENWIRKUNGEN).
Die akute intravenöse mittlere tödliche Dosis (LD50) von Nitroprussid bei Kaninchen, Hunden, Mäusen und Ratten betragen 2,8, 5, 8,4 bzw. 11,2 mg/kg.
Behandlung der Cyanid-Toxizität
Der Cyanidspiegel kann in vielen Labors gemessen werden, und Blutgasstudien, die eine venöse Hyperoxämie oder Azidose erkennen können, sind weit verbreitet. Eine Azidose tritt möglicherweise nicht auf bis mehr als eine Stunde nach Auftreten gefährlicher Zyanidwerte und Labortests sollte nicht abgewartet werden. Ein begründeter Verdacht auf Cyanid-Toxizität ist ein ausreichender Grund für den Beginn einer Behandlung.
Die Behandlung der Cyanid-Toxizität besteht aus
- Absetzen der Verabreichung von Natriumnitroprussid;
- Bereitstellung eines Puffers für Cyanid durch Verwendung von Natriumnitrit, um so viel Hämoglobin in Methämoglobin umzuwandeln, wie der Patient sicher vertragen kann; und dann
- Infusion von Natriumthiosulfat in ausreichender Menge, um das Cyanid in Thiocyanat umzuwandeln.
Die für diese Behandlung notwendigen Medikamente sind im handelsüblichen Cyanid Antidote enthalten
Bausätze. Alternativ können auch diskrete Medikamentenvorräte genutzt werden.
Die Hämodialyse ist bei der Entfernung von Cyanid unwirksam, eliminiert jedoch den größten Teil des Thiocyanats.
Cyanid-Gegenmittel-Kits enthalten sowohl Amylnitrit als auch Natriumnitrit zur Induktion von Methämoglobinämie.
Das Amylnitrit wird in Form von Inhalationsampullen zur Verabreichung in Umgebungen geliefert, in denen sich die intravenöse Verabreichung von Natriumnitrit verzögern kann. Bei einem Patienten, der bereits über einen offenen intravenösen Zugang verfügt, bringt die Verwendung von Amylnitrit keinen Nutzen mit sich, den die Infusion von Natriumnitrit nicht bietet.
Natriumnitrit ist in einer 3 %igen Lösung erhältlich und 4 mg/kg bis 6 mg/kg (ca. 0,2 ml/kg) sollten über 2 bis 4 Minuten injiziert werden. Es ist zu erwarten, dass diese Dosis etwa 10 % des Hämoglobins des Patienten in Methämoglobin umwandelt; Dieses Ausmaß an Methämoglobinämie ist nicht mit einer besonderen Gefahr verbunden. Die Nitrit-Infusion kann eine vorübergehende Vasodilatation und Hypotonie verursachen, und wenn diese Hypotonie auftritt, muss sie routinemäßig behandelt werden.
Unmittelbar nach der Infusion von Natriumnitrit sollte Natriumthiosulfat infundiert werden. Dieses Mittel ist in 10 %- und 25 %-Lösungen erhältlich und die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/kg bis 200 mg/kg; Eine typische Erwachsenendosis beträgt 50 ml der 25 %igen Lösung. Die Behandlung eines Patienten mit akuter Cyanid-Toxizität führt zu einem Anstieg des Thiocyanat-Spiegels, jedoch nicht in einem gefährlichen Ausmaß.
Die Nitrit/Thiosulfat-Behandlung kann nach zwei Stunden mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung wiederholt werden.
Dosierung und Verabreichung der Natriumnitroprussid-Injektion
Zur Infusion auf die richtige Stärke verdünnen
Abhängig von der gewünschten Konzentration muss die Lösung mit 50 mg Natriumnitroprussid-Injektionslösung weiter in 250 ml bis 1000 ml steriler 5 %iger Dextrose-Injektionslösung verdünnt werden. Die verdünnte Lösung sollte mit der mitgelieferten undurchsichtigen Hülle, Aluminiumfolie oder einem anderen undurchsichtigen Material vor Licht geschützt werden. Es ist nicht erforderlich, die Infusionstropfkammer oder den Schlauch abzudecken.
Überprüfung der chemischen Integrität des Produkts
Natriumnitroprussidlösung kann durch Reaktionen mit Spurenverunreinigungen inaktiviert werden. Die Produkte dieser Reaktionen sind häufig blau, grün oder rot und damit viel heller als die schwache bräunliche Farbe der nicht umgesetzten Natriumnitroprussid-Injektion. Verfärbte Lösungen oder Lösungen, in denen Partikel sichtbar sind, sollten nicht verwendet werden. Bei ordnungsgemäßem Lichtschutz ist die frisch verdünnte Lösung 24 Stunden haltbar.
In derselben Lösung wie Natriumnitroprussid sollten keine anderen Arzneimittel verabreicht werden.
Vermeidung übermäßiger Hypotonie
Während die durchschnittliche wirksame Rate bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten etwa 3 µg/kg/min beträgt, kommt es bei einigen Patienten zu einem gefährlichen Blutdruckabfall, wenn sie eine Natriumnitroprussid-Injektion mit dieser Rate erhalten. Die Infusion von Natriumnitroprussid sollte daher mit einer sehr niedrigen Rate (0,3 µg/kg/min) begonnen und alle paar Minuten erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist oder die maximal empfohlene Infusionsrate (10 µg/kg/min) erreicht ist erreicht.
Da die blutdrucksenkende Wirkung von Natriumnitroprussid sehr schnell einsetzt und wieder abklingt, können kleine Schwankungen der Infusionsgeschwindigkeit zu großen, unerwünschten Schwankungen des Blutdrucks führen. Da es bei der Blutdruckmessung zu inhärenten Schwankungen kommt, bestätigen Sie die Arzneimittelwirkung bei jeder Infusionsrate nach weiteren 5 Minuten, bevor Sie auf eine höhere Dosis titrieren, um den gewünschten Blutdruck zu erreichen. Natriumnitroprussid sollte nicht über gewöhnliche Infusionsgeräte infundiert werden, die nur durch Schwerkraft und mechanische Klammern reguliert werden. Es sollte ausschließlich eine Infusionspumpe, vorzugsweise eine volumetrische Pumpe, verwendet werden.
Da Natriumnitroprussid eine praktisch unbegrenzte Blutdrucksenkung bewirken kann, Der Blutdruck eines Patienten, der dieses Arzneimittel erhält, muss kontinuierlich überwacht werden, entweder unter Verwendung eines ständig wieder aufgeblasenen Blutdruckmessgeräts oder (vorzugsweise) eines intraarteriellen Drucksensors. Bei älteren Patienten ist besondere Vorsicht geboten, da diese möglicherweise empfindlicher auf die blutdrucksenkende Wirkung des Arzneimittels reagieren.
Wenn Natriumnitroprussid zur Behandlung von akuter Herzinsuffizienz verwendet wird, muss sich die Titration der Infusionsrate an den Ergebnissen einer invasiven hämodynamischen Überwachung bei gleichzeitiger Überwachung der Urinausscheidung orientieren. Natriumnitroprussid kann durch Erhöhen der Infusionsrate titriert werden, bis:
- gemessenes Herzzeitvolumen steigt nicht mehr an,
- Der systemische Blutdruck kann nicht weiter gesenkt werden, ohne die Durchblutung lebenswichtiger Organe zu beeinträchtigen, oder
- Die maximal empfohlene Infusionsrate wurde erreicht, je nachdem, was früher eintritt. Spezifische hämodynamische Ziele müssen auf die klinische Situation zugeschnitten werden, aber Verbesserungen des Herzzeitvolumens und des linksventrikulären Füllungsdrucks dürfen nicht mit einer übermäßigen Hypotonie und einer daraus resultierenden Minderperfusion erkauft werden.
Tabelle 2 unten zeigt die Infusionsraten entsprechend der empfohlenen Anfangs- und Höchstdosis (0,3 µg/kg/min bzw. 10 µg/kg/min) für erwachsene und pädiatrische Patienten mit unterschiedlichem Gewicht. Bei Patienten unter 10 kg kann diese Infusionsrate niedriger sein als in der Tabelle angegeben. Beachten Sie, dass bei einer Änderung der bei einem bestimmten Patienten verwendeten Konzentration der Schlauch immer noch mit einer Lösung der vorherigen Konzentration gefüllt ist.
Tabelle 2: Infusionsraten (ml/Stunde) zum Erreichen der anfänglichen (0,3 µg/kg/min) und maximalen (10).
mcg/kg/min) Dosierung der Natriumnitroprussid-Injektion
|
Volumen Natriumnitroprussid-Injektion Konzentration |
250 ml 50 mg 200 µg/ml |
500 ml 50 mg 100 µg/ml |
1000 ml 50 mg 50 µg/ml |
||||
|
pt |
Gewicht |
||||||
|
kg |
Pfund |
drin |
max |
drin |
max |
drin |
max |
|
10 |
22 |
1 |
30 |
2 |
60 |
4 |
120 |
|
20 |
44 |
2 |
60 |
4 |
120 |
7 |
240 |
|
30 |
66 |
3 |
90 |
5 |
180 |
11 |
360 |
|
40 |
88 |
4 |
120 |
7 |
240 |
14 |
480 |
|
50 |
110 |
5 |
150 |
9 |
300 |
18 |
600 |
|
60 |
132 |
5 |
180 |
11 |
360 |
22 |
720 |
|
70 |
154 |
6 |
210 |
13 |
420 |
25 |
840 |
|
80 |
176 |
7 |
240 |
14 |
480 |
29 |
960 |
|
90 |
198 |
8 |
270 |
16 |
540 |
32 |
1080 |
|
100 |
220 |
9 |
300 |
18 |
600 |
36 |
1200 |
Vermeidung einer Cyanid-Toxizität
Wie beschrieben in KLINISCHE PHARMAKOLOGIE Wenn mehr als 500 µg/kg Natriumnitroprussid schneller als 2 µg/kg/min verabreicht werden, entsteht Cyanid schneller, als der Patient es ohne Hilfe eliminieren kann. Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von Natriumthiosulfat die Geschwindigkeit der Cyanidverarbeitung erhöht und so das Risiko einer Cyanidtoxizität verringert. Obwohl keine toxischen Reaktionen auf Natriumthiosulfat berichtet wurden, wurde das Co-Infusionsschema nicht ausführlich untersucht und kann nicht ohne Vorbehalt empfohlen werden. In einer Studie schien Natriumthiosulfat die blutdrucksenkende Wirkung von Natriumnitroprussid zu verstärken.
Begleitinfusionen von Natriumthiosulfat wurden in einer 5- bis 10-fach höheren Dosierung als Natriumnitroprussid verabreicht. Es muss darauf geachtet werden, die wahllose Anwendung längerer oder hoher Dosen von Natriumnitroprussid mit Natriumthiosulfat zu vermeiden, da dies zu Thiocyanattoxizität und Hypovolämie führen kann. Eine unvorsichtige Verabreichung von Natriumnitroprussid muss dennoch vermieden werden und alle Vorsichtsmaßnahmen bezüglich der Verabreichung von Natriumnitroprussid müssen weiterhin beachtet werden.
Berücksichtigung von Methämoglobinämie und Thiocyanat-Toxizität
In seltenen Fällen entwickeln Patienten, die mehr als 10 mg/kg Nitroprussid-Natrium erhalten, eine Methämoglobinämie; Bei anderen Patienten, insbesondere solchen mit eingeschränkter Nierenfunktion, ist es vorhersehbar, dass sie nach längerer, schneller Infusion eine Thiocyanat-Toxizität entwickeln. Gemäß den Beschreibungen in NEBENWIRKUNGEN Patienten mit entsprechenden Befunden sollten auf diese Toxizitäten getestet werden.
WARNUNG
Bei Reihenschaltungen keine flexiblen Behälter verwenden.
Wie wird Natriumnitroprussid-Injektion verabreicht?
Natriumnitroprussid-Injektion wird in bernsteinfarbenen Einzeldosen geliefert 50 mg/2 ml Fliptop-Fläschchen.
Es ist wie folgt erhältlich:
2 ml, Einzeldosisfläschchen im Karton: NDC 70121-1189-1
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].
Um die Natriumnitroprussid-Injektion vor Licht zu schützen, sollte sie bis zur Verwendung im Karton aufbewahrt werden.
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.
Hergestellt von:
Amneal Pharmaceuticals Pvt. GmbH.
Parenterale Einheit
Ahmedabad 382213, INDIEN
Vertrieben von:
Amneal Pharmaceuticals LLC
Bridgewater, NJ 08807
Rev. 11-2019-04
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 70121-1189-1
Natriumnitroprussid-Injektion 50 mg/2 ml
Nur Rx
25 mg/ml
Amneal Pharmaceuticals LLC
NDC 70121-1189-1
Natriumnitroprussid-Injektion 50 mg/2 ml
Nur Rx
25 mg/ml
Karton
Amneal Pharmaceuticals LLC
| NATRIUMNITROPRUSSID Natriumnitroprussid-Injektion |
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| Etikettierer – Amneal Pharmaceuticals LLC (827748190) |