topischen Fluorouracil-Lösung
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zur Patientenberatung
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Beschreibung der topischen Fluorouracil-Lösung
Die topische Fluorouracil-Lösung ist ein topisches Präparat, das das fluorierte Pyrimidin 5-Fluorouracil, einen antineoplastischen Antimetaboliten, enthält.
Fluorouracil Topical Solution USP, 5 % besteht aus 5 % Fluorouracil auf Gewichtsbasis, gemischt mit Edetatdinatrium, Hydroxypropylcellulose, Methylparaben, Propylparaben, Propylenglykol, gereinigtem Wasser und Tromethamin.
Chemisch gesehen ist Fluorouracil ein 5-Fluor-2,4(1H,3H)-pyrimidindion. Es ist ein weißes bis praktisch weißes, kristallines Pulver, das in Wasser kaum und in Alkohol leicht löslich ist. Ein Gramm Fluorouracil ist in 100 ml Propylenglykol löslich. Das Molekulargewicht von 5-Fluorouracil beträgt 130,08 und die Strukturformel lautet:
Topische Fluorouracil-Lösung – Klinische Pharmakologie
Es gibt Hinweise darauf, dass der Metabolismus von Fluorouracil im anabolen Stoffwechselweg die Methylierungsreaktion von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure blockiert. Auf diese Weise stört Fluorouracil die Synthese von Desoxyribonukleinsäure (DNA) und hemmt in geringerem Maße die Bildung von Ribonukleinsäure (RNA). Da DNA und RNA für die Zellteilung und das Zellwachstum unerlässlich sind, kann die Wirkung von Fluorouracil darin bestehen, dass ein Thyminmangel entsteht, der zu unausgeglichenem Wachstum und Zelltod führt. Die Auswirkungen des DNA- und RNA-Mangels sind am deutlichsten bei den Zellen, die schneller wachsen und Fluorouracil schneller aufnehmen. Der katabole Stoffwechsel von Fluorouracil führt zu Abbauprodukten (z. B. CO).2Harnstoff, α-Fluor-β-alanin), die inaktiv sind.
Systemische Absorptionsstudien von topisch angewendetem Fluorouracil wurden an Patienten mit aktinischen Keratosen unter Verwendung von Tracermengen durchgeführt 14C-markiertes Fluorouracil wird einer 5 %igen Zubereitung zugesetzt. Alle Patienten erhielten bis zum Erreichen des Höhepunkts der Entzündungsreaktion (2 bis 3 Wochen) nicht markiertes Fluorouracil, wobei sichergestellt wurde, dass der Zeitpunkt der maximalen Absorption zur Messung herangezogen wurde. Ein Gramm des gekennzeichneten Präparats wurde auf das gesamte Gesicht und den Hals aufgetragen und 12 Stunden lang einwirken gelassen. Es wurden Urinproben gesammelt. Am Ende von 3 Tagen lag die Gesamtwiederherstellung zwischen 0,48 % und 0,94 % mit einem Durchschnitt von 0,76 %, was darauf hindeutet, dass etwa 5,98 % der topischen Dosis systemisch absorbiert wurden. Bei zweimal täglicher Anwendung würde dies darauf hinweisen, dass die systemische Absorption von topischem Fluorouracil im Bereich von 5 bis 6 mg pro Tagesdosis von 100 mg liegt. In einer zusätzlichen Studie wurden vernachlässigbare Mengen an markiertem Material in Plasma, Urin und ausgeatmetem CO gefunden2 nach 3-tägiger Behandlung mit topischer Anwendung 14C-markiertes Fluorouracil.
Indikationen und Verwendung der topischen Fluorouracil-Lösung
Fluorouracil wird zur topischen Behandlung multipler aktinischer oder solarer Keratosen empfohlen. In der Stärke von 5 % ist es auch bei der Behandlung von oberflächlichen Basalzellkarzinomen nützlich, wenn herkömmliche Methoden nicht praktikabel sind, beispielsweise bei mehreren Läsionen oder schwierigen Behandlungsstellen. Sicherheit und Wirksamkeit bei anderen Indikationen wurden nicht nachgewiesen.
Die Diagnose sollte vor der Behandlung gestellt werden, da sich diese Methode bei anderen Arten von Basalzellkarzinomen nicht als wirksam erwiesen hat. Bei isolierten, leicht zugänglichen Basalzellkarzinomen wird eine Operation bevorzugt, da der Erfolg bei solchen Läsionen nahezu 100 % beträgt. Die Erfolgsrate mit Fluorouracil-Lösung und einer anderen Darreichungsform beträgt etwa 93 %, basierend auf 113 Läsionen bei 54 Patienten. Bei 25 mit der Lösung behandelten Läsionen kam es zu einem Misserfolg und bei 88 mit einer anderen Dosierungsform behandelten Läsionen zu sieben Misserfolgen.
Kontraindikationen
Wenn Fluorouracil einer schwangeren Frau verabreicht wird, kann es zu Schäden am Fötus kommen. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit der topischen oder parenteralen Form von Fluorouracil. Beim Neugeborenen eines Patienten, der wie empfohlen Fluorouracil einnahm, wurde über einen Geburtsfehler (Lippen- und Gaumenspalte) berichtet. Bei der Anwendung von Fluorouracil auf Schleimhautbereiche wurde über einen Geburtsfehler (Kammerseptumdefekt) und Fälle von Fehlgeburten berichtet. Bei einem Fötus einer Patientin, die mit intravenösem Fluorouracil behandelt wurde, wurden mehrere Geburtsfehler gemeldet.
Mit Fluorouracil wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Es wurde gezeigt, dass Fluorouracil bei parenteraler Verabreichung bei Mäusen, Ratten und Hamstern teratogen ist, wenn es in Dosen verabreicht wird, die der üblichen intravenösen Dosis beim Menschen entsprechen; Allerdings ist die systemisch absorbierte Menge an Fluorouracil nach topischer Verabreichung bei aktinischen Keratosen minimal (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Fluorouracil zeigte maximale Teratogenität, wenn es Mäusen am 10. oder 12. Tag der Trächtigkeit als einzelne intraperitoneale Injektionen von 10 bis 40 mg/kg verabreicht wurde. In ähnlicher Weise waren intraperitoneale Dosen von 12 bis 37 mg/kg, die Ratten zwischen dem 9. und 12. Tag der Trächtigkeit verabreicht wurden, und intramuskuläre Dosen von 3 bis 9 mg/kg, die Hamster zwischen dem 8. und 11. Tag der Trächtigkeit verabreicht wurden, teratogen und/oder embryotoxisch (d. h. führte zu erhöhten Resorptionen oder Embryoletalität). Bei Affen waren geteilte Dosen von 40 mg/kg, die zwischen dem 20. und 24. Tag der Trächtigkeit verabreicht wurden, nicht teratogen. Dosen über 40 mg/kg führten zum Abort.
Fluorouracil sollte nicht bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Enzymmangel angewendet werden. Ein großer Prozentsatz von Fluorouracil wird durch das DPD-Enzym abgebaut. Ein DPD-Enzymmangel kann dazu führen, dass Fluorouracil auf den anabolen Weg umgeleitet wird, was zu zytotoxischer Aktivität und potenziellen Toxizitäten führt.
Fluorouracil ist bei Frauen kontraindiziert, die während der Therapie schwanger sind oder schwanger werden könnten. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.
Fluorouracil ist auch bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile kontraindiziert.
Warnungen
Die Anwendung auf Schleimhäuten sollte wegen der Möglichkeit einer lokalen Entzündung und Geschwürbildung vermieden werden. Darüber hinaus wurden Fälle von Fehlgeburten und einem Geburtsfehler (Ventrikelseptumdefekt) berichtet, wenn Fluorouracil während der Schwangerschaft auf Schleimhautbereiche aufgetragen wurde.
Es hat sich gezeigt, dass ein Verschluss der Haut mit daraus resultierender Hydratation die perkutane Penetration mehrerer topischer Präparate erhöht. Wenn bei der Behandlung von Basalzellkarzinomen ein Okklusivverband verwendet wird, kann es zu einer Verstärkung der Entzündungsreaktionen in der angrenzenden normalen Haut kommen. Aus kosmetischen Gründen kann ein poröser Mullverband angelegt werden, ohne dass es zu einer Verstärkung der Reaktion kommt.
Die Exposition gegenüber ultravioletten Strahlen sollte während und unmittelbar nach der Behandlung mit Fluorouracil minimiert werden, da die Intensität der Reaktion erhöht sein kann.
Patienten sollten die Therapie mit topischer Fluorouracil-Lösung abbrechen, wenn Symptome eines DPD-Enzymmangels auftreten (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
In seltenen Fällen wurde über lebensbedrohliche Toxizitäten wie Stomatitis, Durchfall, Neutropenie und Neurotoxizität bei intravenöser Verabreichung von Fluorouracil bei Patienten mit DPD-Enzymmangel berichtet. Bei der topischen Anwendung von Fluorouracil bei einem Patienten mit DPD-Enzymmangel wurde über einen Fall lebensbedrohlicher systemischer Toxizität berichtet. Zu den Symptomen gehörten starke Bauchschmerzen, blutiger Durchfall, Erbrechen, Fieber und Schüttelfrost. Die körperliche Untersuchung ergab Stomatitis, erythematösen Hautausschlag, Neutropenie, Thrombozytopenie, Entzündungen der Speiseröhre, des Magens und des Dünndarms. Obwohl dieser Fall bei 5 %iger Fluorouracil-Creme beobachtet wurde, ist nicht bekannt, ob Patienten mit schwerem DPD-Enzymmangel bei niedrigeren Konzentrationen von topisch angewendetem Fluorouracil eine systemische Toxizität entwickeln würden.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein:
Es besteht die Möglichkeit einer verstärkten Aufnahme durch geschwürige oder entzündete Haut.
Informationen für Patienten:
Patienten sollten im Voraus darauf hingewiesen werden, dass die Reaktion in den behandelten Bereichen während der Therapie und in der Regel noch mehrere Wochen nach Beendigung der Therapie unansehnlich sein kann. Patienten sollten angewiesen werden, die Exposition gegenüber ultravioletten Strahlen während und unmittelbar nach der Behandlung mit topischer Fluorouracil-Lösung zu vermeiden, da die Intensität der Reaktion erhöht sein kann. Wenn die topische Fluorouracil-Lösung mit den Fingern aufgetragen wird, sollten die Hände unmittelbar danach gewaschen werden. Die topische Fluorouracil-Lösung sollte nicht auf die Augenlider oder direkt in die Augen, die Nase oder den Mund aufgetragen werden, da es zu Reizungen kommen kann.
Fluorouracil, einschließlich topischer Fluorouracil-Lösung, kann bei Einnahme durch Haustiere tödlich sein. Vermeiden Sie den Kontakt von Haustieren mit dem Behälter für die topische Fluorouracil-Lösung oder der Haut, auf die die topische Fluorouracil-Lösung aufgetragen wurde. Bewahren Sie die topische Fluorouracil-Lösung außerhalb der Reichweite von Haustieren auf. Entsorgen oder reinigen Sie alle Tücher oder Applikatoren, in denen sich die topische Fluorouracil-Lösung festsetzen könnte, und vermeiden Sie, dass Rückstände der topischen Fluorouracil-Lösung auf Ihren Händen, Kleidung, Teppichen oder Möbeln zurückbleiben.
Labortests:
Solare Keratosen, die nicht reagieren, sollten zur Bestätigung der Diagnose biopsiert werden. Folgebiopsien sollten entsprechend der Indikation zur Behandlung oberflächlicher Basalzellkarzinome durchgeführt werden.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit:
Mit Fluorouracil wurden keine ausreichenden Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potenzials durchgeführt. Studien mit dem Wirkstoff von Fluorouracil, 5-Fluorouracil, haben positive Auswirkungen in In-vitro-Tests auf Mutagenität und auf Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit gezeigt. 5-Fluorouracil war in drei In-vitro-Tests zur neoplastischen Zelltransformation positiv. Im C3H/10T½-Klon-8-Mausembryozellsystem bildeten die resultierenden morphologisch transformierten Zellen Tumore, wenn sie in immunsupprimierte syngene Mäuse inokuliert wurden.
Während im Ames-Test (drei Studien) keine Hinweise auf mutagene Aktivität beobachtet wurden, erwies sich Fluorouracil im erneuten Überlebenstest mit Bacillus subtilis und im Drosophila-Flügelhaar-Spot-Test als mutagen. Fluorouracil erzeugte kleine Mutationen in Saccharomyces cerevisiae und war im Mikrokerntest (Knochenmarkszellen männlicher Mäuse) positiv.
Fluorouracil wirkte in vitro in Fibroblasten des Chinesischen Hamsters klastogen (dh Chromatidlücken, -brüche und -austausch) in Konzentrationen von 1,0 und 2,0 µg/ml und steigerte nachweislich den Schwesterchromatidaustausch in menschlichen Lymphozyten in vitro. Darüber hinaus wurde berichtet, dass 5-Fluorouracil bei mit diesem Produkt behandelten Patienten zu einer Zunahme numerischer und struktureller Chromosomenaberrationen in peripheren Lymphozyten führt.
Es wurde gezeigt, dass intraperitoneal verabreichte Dosen von 125 bis 250 mg/kg bei Ratten Chromosomenaberrationen und Veränderungen in der Chromosomenorganisation der Spermatogonien hervorrufen. Auch die Differenzierung der Spermatogonien wurde durch Fluorouracil gehemmt, was zu vorübergehender Unfruchtbarkeit führte. In Studien mit einem Mausstamm, der nach Exposition gegenüber einer Reihe chemischer Mutagene und Karzinogene empfindlich auf die Induktion von Spermienkopfanomalien reagiert, war Fluorouracil bei oralen Dosen von 5 bis 80 mg/kg/Tag inaktiv. Bei weiblichen Ratten verringerte die intraperitoneale Verabreichung von Fluorouracil in Dosen von 25 und 50 mg/kg während der präovulatorischen Phase der Oogenese die Häufigkeit fruchtbarer Paarungen erheblich, verzögerte die Entwicklung von Präimplantations- und Postimplantationsembryonen, erhöhte die Häufigkeit von Präimplantationsletalität und induzierte chromosomale Anomalien diese Embryonen. Es wurde berichtet, dass intravenöse und intraperitoneale Einzeldosis-Injektionen von 5-Fluorouracil differenzierte Spermatogonien und Spermatozyten (bei 500 mg/kg) abtöten und bei Mäusen Anomalien bei Spermatiden hervorrufen (bei 50 mg/kg).
Schwangerschaft:
Sehen KONTRAINDIKATIONEN.
Stillende Mutter:
Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übergeht. Da es nach topischer Verabreichung zu einer gewissen systemischen Absorption von Fluorouracil kommt (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE), da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Einnahme des Arzneimittels unterbrochen werden soll die Mutter.
Pädiatrische Verwendung:
Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht nachgewiesen.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Fluorouracil treten lokal auf und stehen häufig im Zusammenhang mit einer Verlängerung der pharmakologischen Aktivität des Arzneimittels. Dazu gehören Brennen, Krustenbildung, allergische Kontaktdermatitis, Juckreiz, Narbenbildung, Hautausschlag, Schmerzen und Geschwürbildung. Es wurde über Geschwüre, andere lokale Reaktionen, Fälle von Fehlgeburten und einen Geburtsfehler (Ventrikelseptumdefekt) berichtet, wenn topische Fluorouracil-Lösung auf Schleimhautbereiche aufgetragen wurde. Leukozytose ist die häufigste hämatologische Nebenwirkung.
Auch wenn ein kausaler Zusammenhang gering ist, wurden selten andere Nebenwirkungen berichtet:
Zentrales Nervensystem: Emotionale Verstimmung, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit.
Magen-Darm: Medizinischer Geschmack, Stomatitis.
Hämatologische: Eosinophilie, Thrombozytopenie, toxische Granulation.
Integumentär: Alopezie, Blasenbildung, bullöses Pemphigoid, Unwohlsein, Ichthyose, Schuppenbildung, Eiterung, Schwellung, Teleangiektasie, Druckempfindlichkeit, Urtikaria, Hautausschlag.
Besondere Sinne: Bindehautreaktion, Hornhautreaktion, Tränenfluss, Nasenreizung.
Verschiedenes: Herpes simplex.
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Encube Ethicals Private Limited unter 1-833-285-4151 und/oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Überdosierung
Es liegen keine Berichte über eine Überdosierung mit Fluorouracil vor.
Die mündliche LD50 für die 5 %ige topische Creme betrug sie 234 mg/kg bei Ratten und 39 mg/kg bei Hunden. Diese Dosen entsprachen 11,7 bzw. 1,95 mg/kg Fluorouracil. Studien mit einer 5 %igen topischen Lösung ergaben eine orale LD50 von 214 mg/kg bei Ratten und 28,5 mg/kg bei Hunden, entsprechend 10,7 bzw. 1,43 mg/kg Fluorouracil. Die topische Anwendung der 5 %igen Creme bei Ratten ergab eine LD50 von mehr als 500 mg/kg.
Dosierung und Verabreichung der topischen Fluorouracil-Lösung
Wenn die topische Fluorouracil-Lösung USP, 5 %, auf eine Läsion aufgetragen wird, kommt es zu einer Reaktion mit der folgenden Reihenfolge: Erythem, normalerweise gefolgt von Bläschenbildung, Abschuppung, Erosion und Reepithelisierung.
Die topische Fluorouracil-Lösung USP, 5 %, sollte vorzugsweise mit einem nichtmetallischen Applikator oder einem geeigneten Handschuh aufgetragen werden. Wenn Fluorouracil mit den Fingern aufgetragen wird, sollten die Hände unmittelbar danach gewaschen werden.
Aktinische oder solare Keratose:
Tragen Sie die Lösung zweimal täglich in einer ausreichenden Menge auf, um die Läsionen abzudecken. Die medikamentöse Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Entzündungsreaktion das Erosionsstadium erreicht. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Einnahme des Arzneimittels beendet werden. Die übliche Therapiedauer beträgt 2 bis 4 Wochen. Eine vollständige Heilung der Läsionen ist möglicherweise erst 1 bis 2 Monate nach Beendigung der Fluorouracil-Therapie erkennbar.
Oberflächliche Basalzellkarzinome:
Es wird nur die Stärke von 5 % empfohlen. Tragen Sie die Lösung zweimal täglich in einer ausreichenden Menge auf, um die Läsionen abzudecken. Die Behandlung sollte mindestens 3 bis 6 Wochen lang fortgesetzt werden. Eine Therapie kann bis zu 10 bis 12 Wochen lang erforderlich sein, bevor die Läsionen verödet sind. Wie bei jeder neoplastischen Erkrankung sollte der Patient über einen angemessenen Zeitraum beobachtet werden, um festzustellen, ob eine Heilung erreicht wurde.
Wie wird die topische Fluorouracil-Lösung geliefert?
Fluorouracil Topical Solution USP, 5 % ist in 10-ml-Tropfenspendern erhältlich, die 5 % (NDC 21922-041-12) Fluorouracil auf Gewichtsbasis, gemischt mit Edetatdinatrium, Hydroxypropylcellulose, Methylparaben, Propylparaben, Propylenglykol, gereinigtem Wasser und Tromethamin.
Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge sind bei 15° bis 30°C (59° bis 86°F) erlaubt.
Hergestellt von:
Encube Ethicals Pvt. GmbH.
Grundstück Nr. C-1, Madkaim Industrial
Nachlass, Madkaim, Post: Mardol, Ponda,
Goa-403 404, Indien.
Vertrieben von:
Encube Ethicals, Inc.
200 Meredith Drive, Suite 202,
Durham, NC 27713 USA
Rev. 11/2023
VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD
KARTONETIKETT
NDC 21922-041-12
Topische Fluorouracil-Lösung USP, 5 % w/w
NUR ZUR LOKALEN ANWENDUNG
NICHT ZUR OPTHALMISCHEN, ORALEN VERWENDUNG
ODER INTRAVAGINALER ANWENDUNG
10 ml
Nur Rx
BEHÄLTERETIKETT
NDC 21922-041-12
Fluoruracil Aktuelle Lösung USP, 5 % w/w
NUR ZUR LOKALEN ANWENDUNG
NICHT ZUR OPTHALMISCHEN, ORALEN VERWENDUNG
ODER INTRAVAGINALER ANWENDUNG
10 ml
Nur Rx
| Fluoruracil Fluorouracil-Lösung |
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
| Etikettierer – Encube Ethicals Private Limited (915834105) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Encube Ethicals Private Limited | 725076298 | ANALYSE(21922-041), ETIKETT(21922-041), HERSTELLUNG(21922-041), PACKUNG(21922-041) | |