Der Glukokortikoidrezeptor spielt eine doppelte Rolle beim Fortschreiten von Prostatakrebs

Eine kürzlich durchgeführte Studie des Institute of Biomedicine an der Universität Ostfinnlands zeigt, dass der Glukokortikoidrezeptor je nach den Umständen sowohl das Fortschreiten des Prostatakrebs fördern als auch hemmen kann.

Glukokortikoide sind Steroidhormone, die auch als Medikamente verwendet werden. Aufgrund ihrer starken entzündungshemmenden Wirkung gehören synthetische Glukokortikoide zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimittelgruppen weltweit und werden auch verwendet, um die Nebenwirkungen der Krebstherapie zu lindern.

Die Wirkungen von Glukokortikoiden im Körper werden durch den Glukokortikoidrezeptor vermittelt, der an die DNA bindet, die Gentranskription verändert und dadurch viele lebenswichtige Funktionen beeinflusst.

Steroidrezeptoren umfassen auch den Androgenrezeptor, dessen Hyperaktivität der Hauptfaktor ist, der zur Pathogenese und zum Fortschreiten von Prostatakrebs beiträgt. Daher ist die Hemmung des Androgenrezeptors das Hauptziel einer medikamentösen Therapie auf Prostatakrebs, aber Prostatakrebs kann auch gegen solche Therapien resistent werden. Diese Resistenz wird oft durch den Glukokortikoidrezeptor erleichtert, der den Androgenrezeptor ersetzen und selbst zu einem krebsfördernden Faktor werden kann.

Diese onkogenen oder krebsfördernden Auswirkungen des Glukokortikoidrezeptors wurden von vielen Forschungsgruppen auf der ganzen Welt untersucht, darunter das Labor von Paakinaho, der von der Academy Research Fellow Ville Paakinaho an der University of Ostern Finnland geleitet wurde. Frühere Studien haben sich auf die Funktion des Glukokortikoidrezeptors bei Prostatakrebs konzentriert, wobei die Aktivität des Androgenrezeptors durch medikamentöse Therapie gehemmt wurde.

Das Übersprechen zwischen dem Androgen und dem Glukokortikoidrezeptor bei Prostatakrebs wurde jedoch in der Forschung übersehen. „

Dozent Ville Paakinaho, Universität Ostfinnland

Veröffentlicht in GenomforschungEine kürzlich durchgeführte Studie des Paakinaho-Labors befasste sich mit dieser Wissenslücke und verwendete sowohl genomweite tiefe Sequenzierungstechniken als auch Einzelzellgenomikmethoden.

Wenn sowohl das Androgen als auch der Glukokortikoidrezeptor gleichzeitig aktiviert wurden, verdoppelte sich die Anzahl der Bindungsstellen für den Glukokortikoidrezeptor in Prostatakrebszellen. Dieser Effekt wurde durch den Androgenrezeptor vermittelt, der regulatorische Regionen in der DNA aktivierte, wodurch der Glukokortikoidrezeptor an die DNA binden konnte. Wenn der Androgenrezeptor nicht aktiviert wurde, konnte der Glukokortikoidrezeptor nicht an diese regulatorischen Regionen binden. Die neuen Bindungsstellen für den Glukokortikoidrezeptor beeinflussten auch die Regulation der Gentranskription. Die Aktivierung beider Rezeptoren beeinflusste die Transkriptionsregulation bestimmter Gene synergistisch, dh die kombinierte Wirkung des Androgen- und Glukokortikoidrezeptors war größer als ihre individuellen Wirkungen. Dies trat sowohl auf der gesamten Krebszellpopulation als auch auf der Ebene einzelner Krebszellen auf.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass diese synergistischen Effekte auf Krebsunterdrückergene abzielten und ihre Transkription erhöhten. Bioinformatikanalysen unter Verwendung von Patientendaten zeigten, dass eine aktivere Transkription dieser Gene einen positiven Einfluss auf das Überleben des Patienten bei Prostatakrebs hatte.

Somit ist der Glukokortikoidrezeptor ein zweischneidiges Schwert bei Prostatakrebs. Aufgrund der Förderung der Entwicklung der Arzneimittelresistenz bei Prostatakrebs wurde gezeigt, dass es onkogene Wirkungen hat. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen jedoch, dass das Übersprechen zwischen Androgen und Glukokortikoidrezeptor die Abteilung von Prostatakrebszellen und folglich das Tumorwachstum unterdrückt. Mit anderen Worten hängen die Wirkungen von Glukokortikoiden weitgehend von der Aktivität der Androgenrezeptor ab. In Gegenwart des Androgenrezeptors hat der Glukokortikoidrezeptor einen krebsunterdrückenden Effekt, während der Glukokortikoidrezeptor ohne das Überleben des Krebs das Krebsüberleben fördert.

„Es ist wichtig, die Auswirkungen dieses Übersprechens zu verstehen und wie dieses Wissen bei der Entwicklung besserer Therapien genutzt werden kann“, sagt Paakinaho.

Die Studie wurde vom Forschungsrat von Finnland, Sigrid Jusélius Foundation und Cancer Foundation Finnland finanziert.

Quellen: