Proteinspaltmechanismus wirft Licht auf schwere Ciliopathien im Kindesalter aus

Neue Forschungen von Sumeda Nandadasa, PhD, zeigen, wie ein Schlüsselprotein, das mit dem Meckel-Gruber-Syndrom, einer Nephronophthise, dem Joubert-Syndrom und anderen Ciliopathies in zwei getrennten Funktionen in zwei Hälften verbunden ist, die für die gesunde Entwicklung von Kindern von grundlegender Bedeutung sind. Diese Ergebnisse, veröffentlicht in NaturkommunikationDas neue Licht darüber, wie die Bildung von Zilien und die Zellsignale durch Kräfte, die außerhalb einer Zelle wirken, endgültig abgeschlossen werden und möglicherweise potenzielle Auswirkungen auf die Behandlung verwandter Ciliopathien haben.

Patienten mit einer genetischen Mutation von TMEM67 entwickeln schwere Ciliopathien, die die normale embryonale und neonatale Entwicklung beeinflussen, aber bisher hatten wir absolut keine Ahnung, wie genau dieses Molekül funktioniert hat. Was wir getan haben, ist, einen Schnitt oder eine Spaltung zu identifizieren, die mit dem Protein geschieht, wobei ein Aspekt die Entwicklung von Zilien und das andere auf Zellsignale reagiert. “

Sumeda Nandadasa, PhD, Assistenzprofessorin für Pädiatrie

Kleine antennenähnliche Strukturen, die aus fast allen eukaryotischen Zellen herausragen, sind es wesentlich für die Bewegung, das Signal, die Erfassungsmechanikstimuli und die Steuerung des Flüssigkeitsflusss.

„Eine abnormale Entwicklung von Zilien beeinflusst alle Aspekte des Lebens, einschließlich Spermienmotilität, Photorezeptoren in der Netzhaut und im olfaktorischen Neuronen in der Nasenepithelie“, so der Co-Autor Manu Ahmed, PhD, ein Postdoktoranden im Nandadasa-Labor. „Zusätzlich hängen die Epithelienauskleidung der Nieren -Tubuli, Hirnventrikel, Ovidukte und Luftröhre stark von Zilien ab.“

Genetische Mutationen, die zu Defekten in der Struktur oder Funktion von Zilien führen, bilden eine Gruppe von Krankheiten, die als Ciliopathien eingestuft wurden. Wenn Zilien beeinträchtigt werden, können Zellen Signale und Stimuli aus der Umgebung nicht erfassen und integrieren. Dies führt zu syndromem Ciliopathien wie dem Bardet-Biedl-Syndrom, einer polyzystischen Nierenerkrankung, dem Joubert-Syndrom und vielen anderen.

Mutationen an TMEM67 sind die häufigste Ursache für das Meckel-Grober-Syndrom, die schwerste Form der Ciliopathie beim Menschen mit einem Todesfall von 100 Prozent. Die Mechanismen, die dahinter standen, wie TMEM67 -Mutationen die Krankheit verursachen, sind jedoch kaum bekannt. Zusätzlich zum Geheimnis führt TMEM67 in verschiedenen Teilen der Zelle zwei verschiedene Funktionen aus.

Verwenden einer Kombination aus Proteomik und Massenspektrometrie, um zu identifizieren, wo und wie Proteine ​​geschnitten werden C. Elegans und auch menschliche Zellen.

Nachdem das TMEM67 -Protein geschnitten wurde, haben die beiden resultierenden Hälften, die als Isoformen bezeichnet werden, sehr spezifische Funktionen. Man wird zu einem Schlüsselprotein für die Cilia -Entwicklung. Es wandert entlang der Zelloberfläche zu einer spezialisierten Gate-Geeping-Struktur, die an der Basis des Ciliums gebildet wird. Dort reguliert es den Eintritt und den Ausgang von Molekülen, die das Ziliarkompartiment von dem Zytoplasma und der Membran der Zelle wie einer drehenden Tür trennen.

In mutierten Formen bleibt das Protein ungeschnitten. Infolgedessen ist dieses Tor dysfunktional und beeinträchtigt die richtige Entwicklung und den Aufbau von Zilien. Diese Zilien können sehr dysmorph sein und manchmal wie Ohren oder Satellitengerichte abballen.

In der Zwischenzeit ist die nicht klebrierte TMEM67 -Isoform für die Transduktion des nichtkanonischen Wnt -Weges von entscheidender Bedeutung und für die normale WNT -Signalübertragung in der Zelle essentiell.

Dieser Zusammenfluss zwischen Arten und menschlichen Krankheiten unterstreicht die evolutionäre Bedeutung dieses Prozesses bei der Bildung und Funktion von Zilien.

„Nachdem wir ein klareres Bild davon haben, welcher Teil dieses Moleküls welchen Job erledigt, können wir untersuchen, wie die beiden Teile unabhängig funktionieren und möglicherweise neue Interventionen für Patienten mit Ciliopathien entwickeln, die durch Mutationen von TMEM67 verursacht werden“, sagte die Studien Co -Coautor Sydney FISCHER, eine Doktorandin der Biomedical Science der Morningside -Klasse der Biomedical Science.

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