Die Neuprogrammierung des Stoffwechsels treibt das Fortschreiten des Prostatakrebses und die Behandlungsresistenz voran

Prostatakrebs (PCa) ist weltweit einer der häufigsten bösartigen Tumoren bei Männern. Nach einer Androgenentzugstherapie (ADT) entwickelt sich die Erkrankung häufig zu einem kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC). Trotz des Aufkommens von Antiandrogenmitteln der nächsten Generation bestehen weiterhin erhebliche Engpässe bei der Behandlung von CRPC. Die Neuprogrammierung des Stoffwechsels hat in den letzten Jahren als zentrales Forschungsgebiet in der Krebsforschung an Bedeutung gewonnen. Diese Übersicht fasst systematisch die Stoffwechseleigenschaften von Prostatakrebs in verschiedenen Stadien zusammen und schlägt neue gezielte Therapiestrategien vor.

Um den Prozess der metabolischen Umprogrammierung bei Prostatakrebs aufzuklären, führten Professor Lingfan Die relevanten Ergebnisse wurden am 26. Mai 2025 online veröffentlicht und offiziell in vorgestellt Chinesisches medizinisches Journal am 5. Dezember 2025.

Im Frühstadium des Prostatakrebses weisen Tumorzellen eine deutlich erhöhte glykolytische Abhängigkeit auf (Abbildung 1). Studien haben gezeigt, dass die Expression der Laktatdehydrogenase (LDH) und das Verhältnis ihrer beiden Isozyme (LDHA und LDHB) bei Prostatakrebs erheblichen Veränderungen unterliegen. LDHA wandelt Pyruvat bevorzugt in Laktat um, während LDHB Laktat wieder zu Pyruvat oxidiert. Bei Prostatakrebs führt eine hochregulierte LDHA-Expression zu einer Laktatakkumulation, die wiederum die Mikroumgebung des Tumors ansäuert, die Funktion der Immunzellen beeinträchtigt und die Immunumgehung des Tumors fördert. Im CRPC-Stadium wird die Glukosestoffwechselaktivität weiter gesteigert, wobei Schlüsselenzyme wie der Glukosetransporter 1 (GLUT1) und LDHA hochreguliert werden, um die Glykolyse zu verstärken und sicherzustellen, dass Tumorzellen ausreichend Energie erhalten, um ihre schnelle Proliferation zu unterstützen.

Glutamin, die am häufigsten vorkommende Aminosäure im menschlichen Körper, dient als wichtige Energiequelle für Tumorzellen. „Nach der ADT stellen Prostatakrebszellen ihre Energiequelle von Glukose auf Glutamin um, und der Glutaminstoffwechsel ist bei CRPC besonders wichtig„, erklärte Professor Die Isoform von GLS1 verschiebt sich von der weniger aktiven Nierentyp-Glutaminase A (KGA) zur hochaktiven Glutaminase C (GAC), was es Tumorzellen ermöglicht, Glutamin effizienter zu nutzen und so den hemmenden Wirkungen von ADT zu entgehen. Darüber hinaus spielt der Glutaminstickstoffstoffwechsel eine entscheidende Rolle bei CRPC: Studien zeigen, dass Glutaminstickstoff nicht nur an der Nukleotidsynthese beteiligt ist, sondern auch einen Rückkopplungsmechanismus mit der Unterdrückung eines Stoffwechselwegs von Glutamin bildet andere, was zu einer erhöhten Abhängigkeit der Tumorzellen von Glutamin führt. Daher kommt es zu einer kombinierten Hemmung von GLS1 und Schlüsselenzymen im Glutamin-Stickstoffstoffwechsel (z. B. Carbamoylphosphat-Synthetase 2, Aspartat-Transcarbamylase und Dihydroorotase). [CAD]) könnte eine wirksamere Therapiestrategie darstellen.

Der Fettstoffwechsel spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Prostatakrebs. Tumorzellen verbessern die Lipidsynthese, -speicherung und -oxidation, um den Energie- und Biosynthesebedarf einer schnellen Proliferation zu decken. Insbesondere bei CRPC wird die Hochregulierung des Lipidstoffwechsels hauptsächlich durch den Androgenrezeptor (AR)-Signalweg reguliert. AR moduliert nicht nur die Expression von Enzymen, die an der Fettsäuresynthese und -oxidation beteiligt sind, sondern beeinflusst auch den Cholesterin- und Phospholipidstoffwechsel. Studien haben gezeigt, dass die Fettsäuresynthase (FASN) in Prostatakrebsgeweben hochreguliert ist und eng mit dem Gleason-Score des Tumors und dem klinischen Stadium zusammenhängt. FASN-Inhibitoren haben in CRPC-Modellen eine signifikante Antitumorwirksamkeit gezeigt, insbesondere gegen Tumore, die gegen eine konventionelle Hormontherapie resistent sind.

„Die Neuprogrammierung des Stoffwechsels ist für das Fortschreiten des Prostatakrebses und die Behandlungsresistenz von entscheidender Bedeutung, und neuartige Therapiestrategien, die auf den Glukose-, Glutamin- und Lipidstoffwechsel abzielen, haben bemerkenswerte Antitumorwirkungen bei CRPC gezeigt – und bieten eine völlig neue Möglichkeit, die aktuellen therapeutischen Engpässe zu überwinden„, schloss Professor Xu mit Blick auf die Kernergebnisse der Forschung zur Stoffwechselregulation bei Prostatakrebs.

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