Hochdosierte Grippeschutzimpfungen sollen das Risiko einer Alzheimer-Demenz bei älteren Erwachsenen senken

Ein hochdosierter Grippeimpfstoff war bei Erwachsenen ab 65 Jahren mit einem geringeren Risiko für Alzheimer-Demenz verbunden, wobei Frauen ein stärkeres Signal zeigten, was neue Fragen aufwirft, ob stärkere Impfreaktionen zum Schutz des alternden Gehirns beitragen könnten.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie NeurologieForscher fanden heraus, dass ältere Erwachsene, die einen hochdosierten Influenza-Impfstoff (H-IIV) erhielten, eine deutlich geringere Inzidenz von Alzheimer-Demenz aufwiesen als diejenigen, die eine Standarddosis-Formulierung (S-IIV) erhielten. Die Wirkung hielt in der Per-Protokoll-Analyse bis zu 25 Monate nach der Impfung und in der Intention-to-Treat-Analyse bis zu 28 Monate an. Der Zusammenhang war bei Frauen stärker ausgeprägt, was auf potenzielle geschlechtsspezifische Vorteile schließen lässt.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass routinemäßige Impfungen dazu beitragen können, das AD-Risiko bei älteren Erwachsenen zu verringern. Frühere Kohortenstudien haben eine Grippeimpfung mit einer geringeren Inzidenz von Demenz in Verbindung gebracht. Einige Studien berichten von einer Risikoreduktion von bis zu 40 % über einen Zeitraum von vier Jahren bei geimpften Personen. Es bleibt jedoch unklar, ob verbesserte Formulierungen, wie z. B. hochdosierte Impfstoffe, einen größeren Schutz bieten als Optionen mit Standarddosen. Es gibt Hinweise auf Herpes-Zoster-Impfstoffe, die eine stärkere Reduzierung des Demenzrisikos mit stärker immunogenen Formulierungen belegen, insbesondere bei Frauen. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit zu prüfen, ob ähnliche Wirkungen auch auf Grippeimpfstoffe anwendbar sind.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher, ob hochdosierte Grippeimpfstoffe das AD-Risiko im Vergleich zu Standarddosis-Impfstoffen bei Erwachsenen ab 65 Jahren senken.

Das Team analysierte Daten aus der IQVIA PharMetrics Plus for Academics (PMPA)-Datenbank für den Zeitraum August 2014 bis Juli 2019. Die Kohorte umfasste Personen mit mindestens zwei Jahren ununterbrochenem Versicherungsschutz und ohne vorherige Diagnosen oder Behandlungen, die auf kognitive Beeinträchtigungen oder Demenz hinweisen. Die Forscher identifizierten den Influenza-Impfstatus anhand der Impfstoffnamen und der entsprechenden CPT-Codes (Current Procedural Terminology) in Verwaltungsansprüchen.

Um AD-Vorfälle zu ermitteln, verwendeten die Forscher ICD-Codes (International Classification of Diseases), ergänzt durch Apothekenangaben für von der US-amerikanischen FDA zugelassene symptomatische Behandlungen. Personen mit AD-Vorfall hatten mindestens einen AD-bezogenen Diagnosecode (AD, senile Demenz oder nicht näher bezeichnete Demenz) oder eine entsprechende Medikamentenverschreibung. Durch die Einbeziehung seniler und nicht spezifizierter Demenzcodes sollten falsch-negative Ergebnisse reduziert werden, obwohl dadurch möglicherweise auch einige Nicht-AD-Demenzen fälschlicherweise als AD klassifiziert wurden. Das Team definierte die Grippesaison als den Zeitraum von August bis Februar. Sie begleiteten die Teilnehmer über einen Zeitraum von drei Jahren nach der Impfung.

Um die kausale Schlussfolgerung zu stärken, wandten die Forscher die Zielversuchsemulation (Target Trial Emulation, TTE) auf 21 aufeinanderfolgende monatliche Kohorten an und nutzten die inverse Wahrscheinlichkeit der Behandlungsgewichtung (IPTW) basierend auf Neigungswerten, um die Ausgangsmerkmale zwischen der Hochdosis- und der Standarddosisgruppe auszugleichen. Sie schätzten sowohl die Per-Protocol- (PP) als auch die Intention-to-Treat-Wirkung (ITT). Die Schätzungen umfassten Risikounterschiede (RD), Risikoverhältnisse (RR) und die Anzahl der erforderlichen Behandlungen (Number Needed to Treat, NNT). Die Modelle wurden an Demografie, Komorbiditäten, Medikamentengebrauch und Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung angepasst.

Sekundäranalysen untersuchten die Wirkungsmodifikation durch Geschlecht und vorherige Impfgeschichte. Darüber hinaus bewerteten sie alternative Ergebnisse, darunter eine leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI), wiederholte jährliche Impfungen und adjuvantierte gegenüber Standarddosis-Formulierungen. Eine Reihe von Sensitivitätsanalysen testeten die Robustheit. Dazu gehörten strengere diagnostische Kriterien, der Ausschluss unspezifischer Demenzcodes, alternative medikamentenbasierte Definitionen, Variationen in der Nachbeobachtungsdauer, Lag-Perioden-Analysen zur Reduzierung der umgekehrten Kausalität und die Beschränkung auf Personen, die Medikamente einhielten. Das Team bewertete auch die Ergebnisse der Negativkontrollen, um die verbleibende Verwechslung zu beurteilen.

Ergebnisse

Die Hochdosis-Impfgruppe umfasste 120.775 Personen (Durchschnittsalter 74 Jahre; 57 % Frauen; 185.183 Personenversuche). Die Standarddosis-Impfgruppe umfasste 44.022 Personen (Durchschnittsalter 73 Jahre; 56 % Frauen; 53.918 Personen-Studien). Die Teilnehmer wurden in der PP-Analyse durchschnittlich 14–15 Monate lang und in der ITT-Analyse 19 Monate lang beobachtet.

Forscher fanden heraus, dass die Hochdosisimpfung mit einem deutlich geringeren Risiko für das Auftreten einer Alzheimer-Demenz verbunden war als die Standarddosisimpfung, insbesondere in den ersten 25 Monaten nach der Impfung. In der PP-Analyse erreichte die maximale Risikodifferenz 0,0054 nach 25 Monaten, was einer NNT von 185 entspricht. In der ITT-Analyse hielt der Effekt bis zu 28 Monate an, mit einer maximalen Risikodifferenz von 0,0037 (NNT, 270).

Geschlechtsstratifizierte Analysen zeigten stärkere und frühere Vorteile bei Frauen, mit deutlich geringerem Risiko in den ersten 13 Monaten (NNT, 417) in der PP-Analyse und über 17 Monate in der ITT-Analyse. Im Vergleich dazu traten signifikante Reduktionen bei Männern später auf, zwischen 17 und 24 Monaten in der ITT-Analyse (NNT, 233), während die PP-Ergebnisse bei Männern statistisch nicht signifikant waren. Eine anhaltende jährliche Hochdosisimpfung über drei Jahre war auch mit einer weiteren Verringerung des Risikos für Alzheimer-Demenz-Erkrankungen verbunden, wobei die Auswirkungen bis zu 27 Monate lang beobachtet wurden (NNT, 294).

Sensitivitätsanalysen stützten im Allgemeinen die primären Ergebnisse. Strengere Falldefinitionen und Verzögerungszeitraumanalysen zeigten weiterhin ein verringertes Risiko nach einer Hochdosisimpfung, wobei eine Analyse eine NNT von 148 nach 28 Monaten meldete. Auch allgemeinere Ergebnisse, einschließlich Demenz aller Ursachen, zeigten eine Verringerung des Risikos. Allerdings waren die Ergebnisse abgeschwächt oder nicht signifikant, wenn sehr restriktive Definitionen oder ausschließlich medikamentöse Kriterien verwendet wurden, wahrscheinlich weil weniger Fälle identifiziert wurden. Negativkontrollanalysen zeigten keinen Zusammenhang, was die Robustheit des beobachteten Effekts stützt.

Sekundäranalysen des MCI führten jedoch zu gemischteren Ergebnissen. In ITT-Analysen unter Verwendung einiger MCI-Definitionen war H-IIV im Vergleich zu S-IIV mit einem erhöhten Risiko für MCI-Vorfälle verbunden, während strengere MCI-Definitionen nicht signifikant waren. PP-Ergebnisse für MCI waren ebenfalls größtenteils nicht signifikant, mit Ausnahme einer breiteren Definition, die ein erhöhtes Risiko in den Monaten 13 bis 24 zeigte.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass hochdosierte Grippeimpfstoffe bei älteren Erwachsenen mit einem geringeren Risiko für Alzheimer-Demenz verbunden sind als Standardimpfungen. Allerdings sollten diese Ergebnisse aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit, der anspruchsbasierten Diagnosen und der begrenzten soziodemografischen Daten, Lebensstil- und Biomarker-Daten mit Vorsicht interpretiert werden. Die Studie nutzte auch eine US-amerikanische kommerzielle Schadensdatenbank, die die Generalisierbarkeit möglicherweise auf Erwachsene in der traditionellen Medicare-Versicherung, nicht versicherte Bevölkerungsgruppen oder andere Situationen beschränkt.

Zur Validierung dieser Ergebnisse sind weitere prospektive Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit, unterschiedlichen Populationen und durch Biomarker bestätigten Ergebnissen erforderlich. Zukünftige Forschungen sollten auch untersuchen, ob der Zusammenhang auf einer verringerten Influenza-Belastung oder breiteren immunologischen Mechanismen, einschließlich trainierter Immunität und verringerter Neuroinflammation, beruht. Da es sich hierbei um eine retrospektive, anspruchsbasierte Zielversuchsemulation und nicht um einen randomisierten Versuch handelte, sollten die Ergebnisse als assoziativ und nicht als definitiv kausal interpretiert werden.

Quellen: