Eine genetische Studie verbindet den Vitamin-B1-Stoffwechsel mit der Darmmotilität und dem Reizdarmsyndrom-Risiko

Durch die Analyse der Häufigkeit des Stuhlgangs bei mehr als 268.000 Menschen entdecken Forscher, wie Thiamin-verarbeitende Gene die Darmmotilität beeinflussen, verknüpfen Verstopfung und Durchfall mit der gemeinsamen Biologie und weisen auf neue therapeutische Möglichkeiten für Reizdarmsyndrom und verwandte Erkrankungen hin.

Studie: Die genetische Analyse der Stuhlfrequenz beeinflusst den Vitamin-B1-Stoffwechsel und andere umsetzbare Wege bei der Modulation der Darmmotilität. Bildnachweis: LumenSt/Shutterstock.com

Eine aktuelle Studie in Darm Der Schwerpunkt lag auf der Identifizierung von Genen und Mechanismen, die an der Darmmotilität beteiligt sind, um herauszufinden, wie die Vitamin-B1-Verarbeitung die Häufigkeit des Stuhlgangs (Stuhlfrequenz, SF) beeinflusst, und um potenzielle Behandlungsziele für häufige Verdauungsstörungen zu identifizieren, von denen Millionen von Patienten weltweit betroffen sind.

Die Rolle der gastrointestinalen Motilität bei der Nahrungsverdauung

Unter gastrointestinaler (GI) Motilität versteht man die koordinierten Muskelkontraktionen, die Nahrung, Flüssigkeiten und Abfallstoffe durch das Verdauungssystem transportieren. Dieser als Peristaltik bekannte Prozess wird vom enterischen Nervensystem gesteuert und durch Signale des Gehirns moduliert.

Eine ordnungsgemäße Verdauungsmotilität ist für die Zerkleinerung der Nahrung, die Aufnahme von Nährstoffen und die Beseitigung von Abfallstoffen unerlässlich. Dieser komplexe Prozess wird durch Wechselwirkungen zwischen der Darm-Hirn-Achse, dem Immunsystem und dem Darmmikrobiom sowie durch zusätzliche Einflüsse durch Ernährung, Bewegung und Medikamente reguliert.

Eine gestörte Motilität liegt dem Reizdarmsyndrom (IBS), anderen Darm-Hirn-Interaktionsstörungen und schweren Erkrankungen wie chronischer Pseudoobstruktion des Darms zugrunde. Auch wenn es sich dabei um häufige Erkrankungen handelt, stehen Ärzte bei der Behandlung vor großen Herausforderungen, vor allem aufgrund mangelnden Verständnisses ihrer Grundursachen. Durch die Untersuchung der Genetik der Darmmotilität hoffen Forscher, neue Behandlungsziele zu identifizieren, die über die Symptombehandlung hinausgehen.

Forscher glauben, dass ein umfassendes Verständnis der Genetik der Darmmotilität dabei helfen könnte, neue Behandlungsziele zu identifizieren. In einer früheren Studie wurde eine einzigartige Strategie entwickelt, die sich auf messbare Krankheitsmerkmale wie die Darmmotilität konzentrierte, um Gene zu identifizieren, die die Darmfunktion bei IBS-Patienten beeinflussen.

Strategien zur Messung der Darmmotilität

Die Darmmotilität kann anhand der Darmtransitzeit genau gemessen werden; Diese Methode ist jedoch für groß angelegte genetische Studien zur Entdeckung neuer Gene nicht praktikabel. Im Gegensatz dazu verwendete die aktuelle Studie ein besser zugängliches Maß für die Stuhlfrequenz (SF), das schätzt, wie oft Menschen Stuhlgang haben.

Obwohl SF kein perfekter Ersatz für die Darmmotilität ist, korreliert es mit der Darmtransitzeit und erfasst das gesamte Spektrum an Motilitätsproblemen, von Verstopfung bis Durchfall. In einer früheren Proof-of-Study wurde dieser Ansatz getestet, indem die SF-Genetik in fünf europäischen Populationen analysiert wurde. Diese Studie identifizierte erfolgreich biologische Wege und Zelltypen, die die Darmkontraktionen steuern. Ziel der aktuellen Studie war es, die Forschung durch die Nutzung größerer Datensätze, einschließlich einer ostasiatischen Biobank, zu erweitern, um umfassendere genetische Erkenntnisse zu ermöglichen.

Studienmerkmale und genetische Varianten

Die aktuelle Studie analysierte Fragebogendaten von 268.606 Personen aus sechs Biobanken, fünf europäischen Abstammungsgruppen und einer ostasiatischen Gruppe. Die SF lag in den verschiedenen Populationen zwischen 0,98 und 1,42 Stuhlgängen pro Tag. Die Prävalenz des Reizdarmsyndroms folgte einem U-förmigen Muster, wobei an einem Ende des Frequenzspektrums das Reizdarmsyndrom mit überwiegender Verstopfung und am anderen Ende das Reizdarmsyndrom mit überwiegendem Durchfall auftrat.

In der europäischen Metaanalyse wurden insgesamt 7.879.955 genetische Varianten analysiert, was 3.083 signifikante genetische Marker an 12 unabhängigen Genomstandorten ergab, darunter zwei, die nie mit SF in Verbindung gebracht wurden. Getrennte Analysen nach Geschlecht ergaben keine zusätzlichen genetischen Signale.

Die Genetik war für etwa 7 Prozent der SF-Variation bei Europäern verantwortlich. Bei 164 Erkrankungen aus den Bereichen Verdauung, Herz-Kreislauf, Bewegungsapparat, neurologische und psychiatrische Erkrankungen wurde eine signifikante genetische Überlappung beobachtet. SF zeigte auch genetische Verbindungen zu verschiedenen schmerzbezogenen Merkmalen.

Die Kombination aller 268.606 Teilnehmer einer Multi-Abstammungsanalyse ergab 479 signifikante Marker an 18 Genomstandorten. Zusammengenommen entsprachen diese 21 unabhängigen genetischen Signalen, darunter 10 neu identifizierte Loci, was fast eine Verdoppelung der Zahl darstellt, die zuvor mit der Stuhlfrequenz in Verbindung gebracht wurde. Mendelsche Randomisierungsanalysen zeigten bidirektionale kausale Effekte zwischen SF und Divertikelerkrankung und zeigten gleichzeitig, dass SF kausale Auswirkungen auf das Reizdarmsyndrom hat, das Reizdarmsyndrom jedoch keinen kausalen Einfluss auf das Reizdarmsyndrom hat. Es wurde festgestellt, dass Hämorrhoiden einen negativen kausalen Effekt auf SF haben, was auf eine schützende Wirkung gegen eine höhere Stuhlfrequenz schließen lässt. Insgesamt wurden 21 genetische Standorte sowie 197 proteinkodierende Gene identifiziert.

Eine genaue Kartierung weist darauf hin, dass Vitamin B1 mit der gastrointestinalen Motilität zusammenhängt

Die Feinkartierung bestimmte spezifische genetische Varianten, die die GI-Motilität beeinflussen. Die Analyse identifizierte mit hoher Sicherheit drei spezifische genetische Varianten: rs12407945 bei Europäern und rs2581260 und rs12022782 in der Multi-Abstammungsanalyse.

Die Top-Variante wirkt SLC35F3ein Gen, das Vitamin B1 in Zellen transportiert, die Expression im Gehirn und im Verdauungstrakt beeinflusst und möglicherweise die Steuerung der Motilität durch das zentrale und enterische Nervensystem integriert. Die zweite Variante hängt mit Hämorrhoiden zusammen, ihr Mechanismus bleibt jedoch unklar. Der dritte betrifft XPR1, einen Phosphatexporter, der auch mit dem Blutdruck zusammenhängt. Der Phosphatexport durch XPR1 ist für die Umwandlung von Thiamin in seine biologisch aktive Form, Thiaminpyrophosphat (TPP), unerlässlich. Weitere bemerkenswerte Gene sind KLB, das den Gallensäurestoffwechsel und die Darmpassage reguliert, und COLQ, das die Signalübertragung der Darmnerven steuert und mit dem Risiko einer Divertikelerkrankung verbunden ist.

SLC35F3 transportiert Thiamin in die Zellen, während XPR1 das zu seiner Aktivierung benötigte Phosphat exportiert. Die Analyse von 98.449 Teilnehmern bestätigte, dass eine höhere Thiaminaufnahme in beobachteten Ernährungsdaten mit einem höheren SF verbunden war, wobei der Effekt davon abhängt, welche Genvarianten eine Person trug. Dies deutet darauf hin, dass diese Gene regulieren, wie der Körper Vitamin B1 zur Steuerung der Darmmotilität verwendet, anstatt über ein einzelnes Organ oder einen einzelnen Weg zu wirken.

Bei der Analyse der Arzneimittelsignaturen wurden anhand von Genexpressionsmustern 831 Verbindungen rechnerisch priorisiert, die die Darmmotilität beschleunigen oder verlangsamen könnten. Diese könnten im Hinblick auf bessere Behandlungsmöglichkeiten weiter erforscht werden, wurden in diesem Zusammenhang jedoch noch nicht experimentell getestet.

Schlussfolgerungen

Diese genetische Analyse von SF bringt neue Erkenntnisse darüber, wie der Darm die Motilität steuert. Die Studie deckte eine überraschende Rolle des Vitamin-B1-Stoffwechsels bei der Darmmotilität auf. Diese Entdeckung eröffnet Möglichkeiten für diätetische oder medikamentöse Interventionen, die auf Thiaminwege abzielen.

Da SF ein fragebogenbasierter Indikator für die Motilität ist und die Thiaminaufnahme über die Nahrung eher durch Beobachtungen als durch Interventionsstudien beurteilt wurde, betonen die Autoren die Notwendigkeit mechanistischer Studien und klinischer Validierung. Viele bestehende Medikamente, insbesondere Herz-Kreislauf-Medikamente, könnten zur Behandlung von Reizdarmsyndrom und anderen Darmmotilitätsstörungen eingesetzt werden, es sind jedoch weitere experimentelle und klinische Untersuchungen erforderlich.

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Quellen: