Experter granskar hur 12-timmars biologiska cykler hos möss fungerar med ledtrådar hos människor

Experter granskar hur 12-timmars biologiska cykler hos möss fungerar med ledtrådar hos människor

Kan din kropps dolda 12-timmarsklocka hålla hemligheten bakom metabol hälsa och sjukdomar? Ny forskning kopplar våra interna rytmer till forntida havsvatten.

Publicerad i en ny recension i tidskriftenNPJ Biologisk timing och sömnForskarna Patrick Emery och Frédéric Gachon undersökte mekanismerna, den fysiologiska betydelsen och det potentiella evolutionära ursprunget för 12-timmars biologiska rytmer hos däggdjur, inklusive människor, och bestämde om dessa rytmer representerar ett unikt tidsystem eller härrör från dygns- eller dygnsklockor.

bakgrund

Varför aktiveras många mänskliga gener två gånger om dagen istället för en gång? Detta fascinerande mönster återspeglar 12-timmars biologiska rytmer även kallade ultradian eller circasemidic cykler. Dessa rytmer är välkända hos marina djur som reagerar på tidvattencykler. Liknande 12-timmarsmönster har dock observerats i nyare studier av marklevande djur som möss och människor. Vissa forskare tyder på att dessa rytmer har utvecklats från gamla tidvattenklockor, medan andra ser dem som distinkta och nödvändiga för att hantera matning och stress. Eftersom de reglerar viktiga processer som ämnesomsättning och immunsvar kan de ge insikter om störningar som fetma och psykisk ohälsa. Ytterligare forskning behövs för att identifiera deras underliggande mekanismer.

Dygnsrytm och dygnsrytm: Liknande klockor eller separata system?

Biologiska klockor hjälper organismer att anpassa sig till återkommande miljöförändringar. Dygnsrytmer följer en 24-timmarscykel och styr sömn, hormonfrisättning och andra dagliga beteenden. Dessa rytmer regleras av proteiner inklusive cirkadiska rörelsecykler kaput (klocka), hjärna och muskel arnt-liknande 1 (BMAL1), period (per), kryptokrom (gråt) och tidlös (TIM).

Cirkatidala rytmer som ses hos marina djur inträffar var 12,4:e timme. Dessa rytmer motsvarar tidvattenrörelser och hjälper arter som krabbor, maskar och kräftdjur att överleva i kustnära livsmiljöer. Till exempel fortsätter det marina kräftdjuret Eurydice Pulchra och amfipoden Parhyale Hawaaiensis att uppvisa 12,4-timmars beteendemönster även när cirkadiska gener, som B. Per, störs. Detta antyder att det finns en separat 12,4 timmars oscillator, om än med mekanistisk överlappning genom BMAL1. Men hos andra kräftdjur som Eurydice Pulchra visar RNAi-studier att dygnsrytmer är oberoende av kärndygnsgener som Per och Clock, vilket tyder på ett komplext förhållande. Dessa resultat visar hur cirkadiska och cirkadiska mekanismer kan överlappa eller fungera oberoende beroende på organismen och sammanhanget.

12-timmars genrytmer hos möss: Beyond the circadian clock

Upptäckten av 12-timmars genuttrycksmönster i muslever avslöjade en distinkt rytmisk cykel skild från den 24-timmars dygnsklockan. Dessa ultradiska rytmer kvarstår också i konstant mörker och isolerade celler, vilket tyder på kontroll av till stor del cellautonoma mekanismer snarare än hjärnsignaler. Många av de inblandade generna är associerade med stressresponsen, mitokondriell aktivitet och det oveckade proteinsvaret (UPR). X-box-bindande protein 1 (XBP1), en transkriptionsfaktor som aktiveras under endoplasmatisk retikulumstress, spelar en viktig men inte exklusiv roll för att reglera dessa rytmer. Men när XBP1 raderades i muslever kvarstod 12-timmarsrytmer, vilket indikerar att andra regulatoriska element är inblandade. Detta har fått forskare att ifrågasätta om dessa rytmer härrör från en dedikerad 12-timmarsoscillator eller genom interaktioner mellan matning, spänning och dygnssignaler och är modulerade av matningsrytmer och systemiska signaler. Aktuella bevis tyder på att flera överlappande system kan arbeta tillsammans för att generera och upprätthålla 12-timmars genuttrycksmönster hos däggdjur.

Finns 12-timmarsrytmer hos människor?

Mänskliga studier har bekräftat 12-timmars genuttrycksmönster. I en 48-timmarsstudie av tre personer följde 653 gener en 12-timmarscykel, annorlunda än de som visade 24-timmars dygnsrytm. Dessa ultradian gener var involverade i stress, metabolism och immunfunktion och var mycket lika i möss, särskilt de som regleras av XBP1. Även om deltagarna kontrollerade sin egen belysning och sina måltider, vilket skulle kunna påverka resultaten, visar den ursprungliga forskningen att detta är en betydande begränsning och att miljö- eller beteendefaktorer kan ha bidragit till de observerade mönstren. Men överlappningen med musdata stödjer den biologiska relevansen av dessa rytmer. Tidpunkten för gentoppar varierade mellan individer, troligen påverkad av personliga vanor eller interna biologiska skillnader.

Kan 12-timmarsrytmer ha tidvattenursprung?

Vissa forskare tror att 12-timmarsrytmer hos däggdjur har utvecklats från marina dygnsklockor. Denna idé stöds av överlappande genuttrycksmönster mellan däggdjur och marina organismer, inklusive cnidarians och limpets, med limpet-studien är särskilt anmärkningsvärd för dess tidvattendragning.

Detta evolutionära samband är dock fortfarande osäkert. Många marina undersökningar har utförts under ljus-mörker cykler snarare än tidvattenförhållanden, vilket har gjort det oklart om de observerade 12-timmarsrytmerna verkligen är lämpliga eller påverkas av ljus. Dessutom är nyckelvägar som det ovikta proteinsvaret och lipidmetabolismen grundläggande för cellulär funktion över arter. Likheten i rytmiskt uttryck kan bero på oberoende evolution snarare än gemensam härkomst. Studien i Limpet C. Rota, utförd under tidvattenförhållanden, ger ett starkare samband. Sammantaget är recensionen försiktig med att göra direkta evolutionära kopplingar eftersom konvergent evolution kan förklara likheterna som observerats mellan arter.

Men upprepad observation av 12-timmarsrytmer i olika organismer stödjer deras funktionella betydelse. Dessa rytmer kan hjälpa celler att förbereda sig för förutsägbara metaboliska förändringar eller miljöförändringar, såsom: B. Matningstider eller förändringar i kroppstemperatur, som föreslås i "rusningshypotesen" för metabolisk beredskap.

Kliniska konsekvenser av störda 12-timmarsrytmer

Nya bevis tyder på att förändrade 12-timmarsrytmer kan bidra till mänsklig sjukdom. I en studie visade hjärnprover från personer med schizofreni stört 12-timmars genuttryck, särskilt i vägar associerade med neuronal underhåll och proteinveckning (ovikt proteinsvar). Även om det är oklart om denna interferens bidrar till störningen eller resultat, tyder resultaten på en utforskning av ett förhållande.

Hos möss är 12-timmarsrytmer känsliga för metabolisk status. Fetma och oregelbundna matscheman dämpar dessa cykler. Detta ökar möjligheten att bibehålla sunda ultradian rytmer kan hjälpa till att skydda mot metabola och kognitiva störningar. Precis som dygnsmedicin har förändrat synsätten på sömn och hormonella störningar, har ultradisk kronobiologi potentialen att informera framtida behandlingsstrategier för psykiatriska och metabola sjukdomar, även om ytterligare forskning behövs.

Slutsatser

Tolvtimmarsrytmer erkänns nu som ett nyckelskikt av biologisk timing, som reglerar kritiska processer som metabolism, stressrespons och immunfunktion. Medan vissa 12-timmarscykler verkar härröra från dygnssystemet, kan andra drivas av olika mekanismer som involverar transkriptionsfaktorer som XBP1. Bevis från marina arter, möss och människor belyser den utbredda närvaron och potentiella betydelsen av dessa rytmer. Deras störning har observerats vid tillstånd som schizofreni och fetma. Att förstå hur dessa ultradiska rytmer genereras och upprätthålls kan leda till innovativa strategier för förebyggande av sjukdomar och personlig medicinsk vård.

Källor: