Forscher enthüllen, warum SuperAger bis ins 80. Lebensjahr jugendliche Gehirnzellsignaturen behalten

Ein multiomischer Atlas des alternden menschlichen Hippocampus deckt auf, wie die epigenetische Regulierung neuronaler Stammzellen und unreifer Neuronen den kognitiven Verfall oder die Belastbarkeit im späteren Leben beeinflussen kann.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie NaturDie Forscher beschrieben die Neurogenese im menschlichen Hippocampus im Erwachsenenalter, im Alter und bei der Alzheimer-Krankheit (AD) und stellten dabei fest, dass die funktionelle Relevanz dieser Prozesse für die menschliche Wahrnehmung noch immer unvollständig verstanden ist.

Hintergrund: Neurogenese bei Nagetieren im Vergleich zu Menschen

Die epigenetischen und transkriptionellen Mechanismen, die der Erzeugung von Neuronen aus neuralen Stammzellen (NSCs) zugrunde liegen, sind bei Nagetieren gut bekannt. Die Hippocampus-Neurogenese spielt eine entscheidende Rolle beim Gedächtnis und beim Lernen, indem sie unreife Neuronen in Gedächtnisschaltkreise rekrutiert und die Gedächtnisbildung fördert. Die Neurogenese nimmt mit zunehmendem Alter ab und ist in Maus-AD-Modellen beeinträchtigt.

Im Gegensatz dazu ist das Schicksal der Neurogenese beim Menschen nur unzureichend definiert. Das Auftreten von Neurogenese im erwachsenen Hippocampus wurde diskutiert. Das Vorhandensein unreifer Neuronen wurde im erwachsenen menschlichen Gehirn und bei AD bestätigt. Eine Untergruppe von Vorläuferzellen zeigt Anzeichen einer anhaltenden Proliferation im erwachsenen menschlichen Gehirn; Dennoch bestehen nach wie vor große Wissenslücken, insbesondere hinsichtlich der Frage, wie sich diese molekularen Signaturen auf funktionelle kognitive Ergebnisse auswirken.

Single-Nucleus Multi-Omic Profiling des menschlichen Hippocampus

Die Forscher analysierten Kerne, die aus menschlichen postmortalen Hippocampi isoliert wurden, mithilfe eines Einzelkern-Assays auf Transposase-zugängliches Chromatin mit Sequenzierung (snATAC-seq) und Einzelkern-RNA-Sequenzierung (snRNA-seq). Sequenzprofile von 85.977 Kernen junger Erwachsener mit intaktem Gedächtnis, die als Kohorte junger Erwachsener bezeichnet werden, wurden analysiert, um neurogene Regulationswege zu ermitteln.

Durch unbeaufsichtigtes Clustering von snRNA-seq-Daten wurden 12 Zelltypen im Hippocampus identifiziert, darunter Neuroblasten, Astrozyten, unreife Neuronen, reife Körnerzellen, Oligodendrozyten-Vorläuferzellen und reife Oligodendrozyten. Differenzielle Genexpressions- und Signalweganalysen identifizierten 169 Signalwege und 4.166 differenziell exprimierte Gene (DEGs), die alle in Neuroblasten im Vergleich zu reifen Oligodendrozyten hochreguliert waren.

Entwicklungsverläufe und RNA-Geschwindigkeitsanalysen

Latente Zeiten von Neuroblasten, Astrozyten, reifen Körnerzellen und unreifen Neuronenclustern wurden untersucht, um NSCs und ihre Entwicklungsverläufe mithilfe einer RNA-Geschwindigkeitsanalyse zu identifizieren. Dies zeigte einen gerichteten Fluss von NSCs zu Astrozyten und in Richtung Neuroblasten zu reifen Körnerzellen über unreife Neuronen. NSCs exprimierten im Vergleich zu unreifen Neuronen und Neuroblasten geringe Mengen an neuronalen Markern, aber hohe Mengen an Stammzellen-Proxys.

Die snATAC-seq-Analyse ermöglichte eine orthogonale Bewertung der Stammzellen über die Zugänglichkeit des Chromatins. In Regionen, die mit dem Potenzial für mehrere Abstammungslinien in NSCs verbunden sind, wurde eine hohe Zugänglichkeit von Chromatin beobachtet. Im Gegensatz dazu zeigten Proxys für die neuronale Reifung hohe Mengen an offenem Chromatin in unreifen Neuronen und Neuroblasten. Die obersten differenziell zugänglichen Regionen (DARs) und DEGs in NSCs waren in unreifen Neuronen und Neuroblasten herunterreguliert.

Umgekehrt wurden die wichtigsten DARs und DEGs in Neuroblasten in NSCs herunterreguliert. Die besten DEGs in unreifen Neuronen zeigten eine geringe Expression in NSCs und eine mäßige Expression in Neuroblasten. Entwicklungswege wurden in unreifen Neuronen und Neuroblasten herunterreguliert, aber in NSCs angereichert. Zu den wichtigsten Motiven in NSCs gehörten Signalwandler und Aktivator der Transkription 3 (STAT3), STAT4, STAT5, Kernfaktor IB (NFIB) und pleomorphes Adenom-Gen-ähnliches 1 (PLAGL1).

In unreifen Neuronen gehörten zu den Top-Motiven der Kernfaktor Erythroid 2 (NFE2), die PBX-Homöobox 2 (PBX2), die Meis-Homöobox 2 (MEIS2) und der regulatorische Faktor X2 (RFX2). Diese Muster deuten auf eine Verlagerung von Transkriptionsfaktoren hin, die die Stammzellproliferation und -erhaltung in NSCs fördern, hin zu solchen, die die Differenzierung und Reifung in unreifen Neuronen regulieren. Anschließend untersuchten die Forscher die Auswirkungen der kognitiven Diagnose und des Alters auf die Neurogenese.

Neurogenese im Alter, präklinische Pathologie und Alzheimer-Krankheit

Hippocampuskerne wurden von gesunden Menschen ohne kognitive Beeinträchtigung, Erwachsenen mit AD und Erwachsenen mit präklinischer intermediärer Pathologie sequenziert. Es wurden auch Proben von SuperAgern analysiert. Diese Personen waren 80 Jahre oder älter und absolvierten episodische Gedächtnistests auf einem Niveau, das mit dem von Personen im Alter von 50 bis 59 Jahren vergleichbar oder besser war. Alle in der jungen Erwachsenenkohorte nachgewiesenen Zelltypen wurden in diesen Gruppen beobachtet.

AD- und präklinische Pathologiegruppen wiesen deutlich mehr NSCs auf als gesunde Altersgruppen. Die AD-Kohorte hatte deutlich weniger unreife Neuronen und Neuroblasten als junge Erwachsene und gesunde Menschen und weniger unreife Neuronen als die präklinische Pathologiegruppe. Die meisten diagnose- und altersbedingten Veränderungen wurden bei den DAR-Zählungen und nicht bei den DEG-Zählungen beobachtet, was zeigt, dass die Zugänglichkeit des Chromatins ein stärkerer Unterscheidungsfaktor für kognitive Trajektorien ist als die Transkripthäufigkeit allein.

Eine Untergruppe von DARs war in unreifen Neuronen und Neuroblasten in der präklinischen Pathologiegruppe im Vergleich zu SuperAgern, gesunden Menschen und jungen Erwachsenen spezifisch herunterreguliert. Diese DARs wurden in AD weiter herunterreguliert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Veränderungen in der Zugänglichkeit von Chromatin zu gestörten neurogenen Trajektorien während des kognitiven Rückgangs beitragen können. Einige der frühesten altersbedingten Veränderungen waren bei der Zugänglichkeit von Chromatin im NSC-Stadium erkennbar.

Kognitive Resilienzsignaturen bei SuperAgern

Die SuperAger-Kohorte wies im Vergleich zu anderen Gruppen eine deutlich höhere Anzahl unreifer Neuronen und mehr Neuroblasten auf als die AD-Kohorte. Dieses Profil war auf DAR-Muster zurückzuführen. In der SuperAger-Kohorte waren im Vergleich zu anderen Kohorten 7.058 bzw. 674 DARs in unreifen Neuronen bzw. Neuroblasten hochreguliert.

Resilienz-Scores wurden berechnet, um eine konsistente Ausrichtung von Chromatin und Transkriptionseffekten über Kohorten hinweg zu erkennen, anstatt die kognitive Leistung direkt zu messen. Bei unreifen Neuronen und Neuroblasten wurde eine klare Signatur beobachtet, wobei die meisten Peaks und Gene bei SuperAgern, jungen Erwachsenen und gesunden Menschen stabil blieben, bei AD jedoch herunterreguliert waren.

Zusätzliche Analysen zeigten, dass die erhaltene Integrität der erregenden Synapsen ein Kennzeichen für ein gesundes kognitives Altern ist. Regulatorische Interaktionen zwischen Astrozyten und CA1-Pyramidenneuronen unterschieden ebenfalls erfolgreiches von pathologischem Altern. Die Autoren stellen fest, dass relativ kleine Kohortengrößen und erhebliche interindividuelle Variabilität eine vorsichtige Interpretation erfordern.

Schlussfolgerungen und therapeutische Implikationen

Die Studie skizzierte molekulare Signaturen der Neurogenese im menschlichen Hippocampus und ihre Veränderungen im Laufe des Alters und des kognitiven Status. Unterschiede in der Zugänglichkeit von Chromatin im gesamten neurogenen Spektrum legen nahe, dass epigenetische Veränderungen möglicherweise eindeutigere Signaturen altersbedingter kognitiver Verläufe sind als Veränderungen der Genexpression allein. Die Beschreibung dieser Mechanismen und ihrer Wechselwirkung mit der breiteren Dynamik des Hippocampus-Netzwerks kann als Grundlage für gezielte Therapiestrategien zur Erhaltung der kognitiven Funktion im Alter dienen. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um kausale Zusammenhänge zwischen diesen molekularen Mustern und der kognitiven Leistung herzustellen.

Quellen: