تشرح المسارات الوراثية سبب نمو بعض الأشخاص طوال القامة وبقاء البعض الآخر قصير القامة

تشرح المسارات الوراثية سبب نمو بعض الأشخاص طوال القامة وبقاء البعض الآخر قصير القامة

من حارس قزم إلى متضخم، يكشف العلماء عن المخطط الجيني المعقد الذي يحدد مدى طولنا أو قصرنا.

مقالة مراجعة منشورة في المجلةالطبيعة تستعرض علم الوراثةيقدم نظرة متعمقة للعوامل الوراثية النادرة والشائعة التي تساهم في ارتفاع الإنسان.

خلفية

طول الإنسان هو سمة متعددة الجينات يتم تحديدها من خلال التأثير المشترك لجينات متعددة، يساهم كل منها في النمط الظاهري العام. مثل السمات الجينية الأخرى مثل لون البشرة، يمكن أن يتأثر الطول أيضًا بالعوامل البيئية مثل النظام الغذائي والحالة الصحية للأطفال ونمط الحياة العام.

يمكن للجين نفسه أن يلعب دور "الشرطي الجيد والشرطي السيئ" - في حين أن المتغيرات الوظيفية لـ FGFR3 تسبب الودانة، وقد تم ربط انخفاض نشاط FGFR3 بمتلازمة CatSHL، التي تتميز بأطراف طويلة بشكل غير طبيعي وقامة طويلة.

تظهر الأدلة الحديثة من دراسات التوائم أن التركيب الجيني يساهم بما يصل إلى 90% من حجم الفرد، على الرغم من أن دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) تشير إلى أن المتغيرات الشائعة تشير إلى تفسير ما يقرب من 80% من الوراثة. في الأمراض أحادية الجين الناجمة عن طفرات في جين واحد، يمكن أن يتأثر الطول بشدة بمتغيرات الجين الواحد، مما يسبب غالبًا تغيرات حادة في القامة مقارنة بمتوسطات السكان.

ارتبط أي تحريض أو انخفاض في طول الإنسان مقارنة بمتوسط ​​​​السكان بتغير خطر الإصابة بالسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية. لقد وجد أن الأشخاص الأطول من متوسط ​​عدد السكان لديهم خطر متزايد للإصابة بالسرطان. الأشخاص قصار القامة لديهم خطر متزايد للإصابة بأمراض القلب التاجية والسكري.

تسلط هذه الملاحظات الضوء على أهمية فك رموز الهندسة الوراثية لطول الإنسان لفهم أهميتها السريرية. تهدف هذه المقالة المراجعة إلى تلخيص المساهمين الوراثيين في طول الإنسان من الدراسات الأحادية ومتعددة الجينات.

الدول أحادية المنشأ المتعلقة بطول الإنسان

يتميز تغير النمو بأنه سمة سريرية في العديد من الاضطرابات أحادية المنشأ. عادة ما يحدث هذا التغير في النمو بسبب المتغيرات المسببة للأمراض في الجينات المرتبطة بتنظيم النمو الطولي.

قد يعتمد حجمها على بروتين إصلاح الحمض النووي الغامض - المتغيرات في ATR، المعروفة بإصلاح أخطاء النسخ، تسبب متلازمة سيكل عن طريق إضعاف النمو قبل الولادة من خلال خلل في الجسيم المركزي.

تشمل الأمراض المتلازمية (التي لها سمات سريرية إضافية تتجاوز الطول) والتي تسبب قصر القامة (تسمى طبيًا التقزم عندما يكون طول الشخص البالغ أقل من 147 سم) خلل التنسج الهيكلي، والذي يتميز بوجود تشوهات في تكوين الهيكل العظمي البشري أو نموه أو صيانته. معظم المتغيرات الجينية المرتبطة بخلل التنسج الهيكلي تمارس آثارها الأولية عن طريق تقليل تنظيم تكاثر أو تضخم صفائح النمو (الفيزياء) والخلايا الغضروفية (الخلايا المسؤولة عن تكوين الغضروف).

على سبيل المثال، يتسبب متغير وظيفي متكرر في جين FGFR3 (P.gly380ARG) في الإصابة بالودانة، وهو خلل التنسج الهيكلي الأكثر شيوعًا. المتغيرات في الجينات التي تمثل المكونات المشتركة لمسار إشارات هرمون النمو (على سبيل المثال، ينشط هرمون النمو مستقبلات هرمون النمو، الأمر الذي يؤدي بدوره إلى تخليق عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين (IGFs) والبروتينات الملحقة. وفي لوحة النمو، تعمل عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين كعوامل غدد صماء لتنشيط المسارات المؤيدة للانتشار.

تم تحديد المتغيرات المسببة للأمراض في العديد من مسارات الإشارات المتعلقة بتوازن لوحة نمو الهيكل العظمي، بما في ذلك مسار البروتين المورفومتري العظمي لعامل النمو β (TGFβ)، ومسار مستقبل الببتيد الأذيني الناتريوتريك 2 (NPR2)، ومسار هرمون الغدة الدرقية (PTH1R)، كمسارات هرمون رئيسية (PTH1R). الاضطرابات.

القزامة البدائية هي مجموعة من الاضطرابات الوراثية التي تتميز بتوقف النمو الشديد الذي يبدأ قبل الولادة ويستمر طوال الحياة. تؤدي متغيرات فقدان الوظيفة في جينات مثل PCNT (ترميز البيريسينترين)، وCEP152، وORC1 إلى تعطيل وظيفة الجسيم المركزي أو تكرار الحمض النووي، مما يؤدي إلى نوع فرعي يُعرف باسم خلل التنسج العظمي البدائي Zwarkus dwarf-dwarf-dwarf-dwarf.

الأسباب الوراثية لطول القامة

النمو الزائد ليس سهلاً دائمًا - في متلازمة سوتوس، لا تؤدي طفرات NSD1 إلى زيادة الطول فحسب، بل تؤدي إلى تقدم عمر العظام وملامح الوجه المختلفة من خلال مثيلة H3K36 غير المنتظمة.

فيما يتعلق بالأسباب الوراثية للقامة الطويلة والنمو الزائد، تسلط الأدلة الموجودة الضوء على دور بروتينات المصفوفة خارج الخلية وجزيئات الإشارة ذات الصلة في توازن النمو. تتميز متلازمة مارفان، الناجمة عن طفرات FBN1، بقامة طويلة، وإهمال المفاصل، ومضاعفات القلب والأوعية الدموية. يمكن أن يؤدي نقص الفيبريلين -1 بسبب الطفرات في جين FBN1 إلى ضعف سمحاق الغضروف (النسيج الضام الذي يغطي الغضروف)، والذي بدوره يمكن أن يؤدي إلى إطالة العظام.

متلازمة سيمبسون-جولابي-بيهمل هي اضطراب النمو الزائد الناتج عن حرق الكروموسوم X والذي يتميز بمكانة طويلة. تم تحديد متغيرات فقدان الوظيفة في جينات GPC3 وGPC4، التي تشفر بروتينات glypican 3 وglypican 4، على التوالي، كعوامل مسببة. يرتبط Glypican 3 وGlypican 4 بغشاء البلازما وينظمان مسارات إشارات Wnt وBMP وFGF المرتبطة بنمو العظام.

المساهمين متعدد الجينات في ارتفاع الإنسان

يعد طول الإنسان سمة وراثية للغاية، وقد حددت GWAS 12111 متغيرًا شائعًا، معظمها في المجموعات السكانية ذات الأصول الأوروبية، مما يفسر حوالي 50٪ من الوراثة. حددت اختبارات العبء المتغيرة النادرة، كما تم تحليلها في Genebassbrowser المرتبط بالبنك الحيوي في المملكة المتحدة، 78 جينًا (بما في ذلك 18 جينًا أحادي المنشأ لنمو الهيكل العظمي) ترتبط فيها متغيرات فقدان الوظيفة الإجمالية بشكل كبير بالطول. يمكن تفسير معظم قابلية التوريث المتبقية من خلال متغيرات نادرة متعددة الجينات أو عوامل موروثة أخرى، مع قدر صغير فقط من الوراثة التي تمثلها متغيرات أحادية المنشأ نادرة جدًا.

حددت الدراسات الحديثة لتسلسل الجينوم الكامل متغيرات نادرة غير مشفرة في العديد من المواقع التي تؤثر على الارتفاع. حددت دراسات المصفوفة الدقيقة للنمط الجيني المتغير منخفض التردد للإكسوم الكامل متغيرات نادرة أو فقدان الوظيفة المرتبطة بالارتفاع، بما في ذلك العديد من الجينات الكامنة وراء الاضطرابات الأحادية (على سبيل المثال، Acan، IHH، PTH1R، COL2A1).

مسارات تنظيم الارتفاع والتأثيرات ثنائية الاتجاه

لماذا تمتلك بعض العائلات عظامًا "ناعمة"؟ - تنتج متغيرات أكان الخفية خلل التنسج الهيكلي "المخفي" الذي يظهر فيه قصر القامة معزولًا ولكنه ينشأ من ضعف تكوين قالب الغضروف.

تم تحديد العديد من المسارات التي لها ارتباطات بمستويات متزايدة ومنخفضة اعتمادًا على الوظائف المتغيرة للبروتينات المعنية. على سبيل المثال، تسبب متغيرات فقدان الوظيفة DNMT3A متلازمة فرط نمو تاتون-براون-رحمان، في حين تؤدي متغيرات اكتساب الوظيفة في نفس الجين إلى تقزم صغر الرأس. تؤثر المنظمات اللاجينية مثل الوحدات الفرعية Polycomb repressive complex 2 (PRC2) (EED، Suz12، EZH2) وهيستون ميثيل ترانسفيراز NSD1 أيضًا على المكانة بشكل ثنائي الاتجاه. يمنع ثلاثي ميثيل H3K27 بوساطة PRC2 تكاثر الخلايا الغضروفية، في حين أن قصور نقص المناعة البشرية NSD1 في متلازمة SOTOS يعطل مثيلة H3K36، مما يؤدي إلى خلل تنظيم لوحة النمو ومراقبتها من خلال إشارات Wnt/β-catenin وTGF-β المتغيرة.

تم العثور على تنشيط مسار إشارات FGFR3-MAPK-STAT لمنع تكاثر الخلايا الغضروفية وتخليق المصفوفة خارج الخلية في صفيحة النمو، مما يؤدي إلى انخفاض نمو العظام الغضروفية. على العكس من ذلك، يؤدي ربط الببتيد المدر للصوديوم من النوع C بمستقبله NPR2 إلى تثبيط مسار إشارات MAPK. تم العثور على التفاعل بين مسارات FGFR3 وCNP وNPR2 لزيادة أو تقليل نشاط مسار إشارات MAPK، مما يؤثر على تكاثر الخلايا الغضروفية أو تمايزها.

الآثار العلاجية

تسلط المراجعة الضوء على العلاجات الناشئة مثل vosoritide (نظير CNP)، الذي يستعيد وظيفة لوحة النمو في الودانة عن طريق مواجهة فرط نشاط إشارات FGFR3.

دبلوم

توفر هذه المراجعة بنية وراثية مفصلة لطول الإنسان وتبين أن الجينات المشاركة في كل من الدراسات أحادية المنشأ ومتعددة الجينات تتقارب في المسارات التنموية أو الخلوية المشتركة. يؤكد المؤلفون على الحاجة إلى زيادة التنوع في الدراسات الجينية التي تشمل السكان الأصليين وفقًا لمبادئ عادلة/دقيقة، وتحديد المتغيرات التراكمية، وتحسين العدالة في البحوث الجينية.

مصادر: