Генетичните пътища обясняват защо някои хора растат високи, а други остават ниски

Генетичните пътища обясняват защо някои хора растат високи, а други остават ниски

От джудже страж до обрасъл, учените разкриват сложния генетичен план, който определя колко високи - или ниски - ще растем.

Обзорна статия, публикувана в спNature Reviews GeneticsПредоставя задълбочен преглед на редки и често срещани генетични фактори, които допринасят за човешкия ръст.

фон

Човешкият ръст е полигенен признак, определен от комбинирания ефект на множество гени, всеки от които допринася за общия фенотип. Подобно на други полигенни черти като цвета на кожата, височината също може да бъде повлияна от фактори на околната среда като диета, здравен статус в детството и цялостен начин на живот.

Същият ген може да играе „добро ченге, лошо ченге“ – докато функционалните варианти на FGFR3 причиняват ахондроплазия, намалената активност на FGFR3 е свързана със синдрома на CatSHL, който се характеризира с необичайно дълги крайници и висок ръст.

Скорошни доказателства от проучвания на близнаци показват, че генетичният състав допринася до 90% от размера на индивида, въпреки че често срещаните варианти на проучванията за асоцииране в целия геном (GWAS) показват, че ~80% от наследствеността е обяснена. При моногенни заболявания, причинени от мутации в единичен ген, височината може да бъде силно повлияна от единични генни варианти, често причинявайки сериозни промени в ръста в сравнение със средните стойности за популацията.

Всяка индукция или намаляване на човешкия ръст в сравнение със средната популация е свързано с променен риск от рак и кардиометаболични заболявания. Установено е, че хората, които са по-високи от средния за населението, имат повишен риск от рак. По-ниските хора имат повишен риск от коронарна болест на сърцето и диабет.

Тези наблюдения подчертават значението на дешифрирането на генетичната архитектура на човешкия ръст за разбирането на клиничното му значение. Тази обзорна статия имаше за цел да обобщи генетичните фактори, допринасящи за човешкия ръст, както от моногенни, така и от полигенни изследвания.

Моногенни състояния, свързани с човешкия ръст

Промяната в растежа се характеризира като клинична характеристика при няколко моногенни разстройства. Такава промяна в растежа обикновено се причинява от патогенни варианти в гени, свързани с регулирането на надлъжния растеж.

Техният размер може да зависи от неясен протеин за възстановяване на ДНК - варианти в ATR, най-известни с коригиране на грешки при репликация, причиняват синдром на Seckel чрез нарушаване на пренаталния растеж чрез центрозомна дисфункция.

Синдромните заболявания (които имат допълнителни клинични характеристики извън ръста), които причиняват нисък ръст (медицински наричан нанизъм, когато височината в зряла възраст е <147 cm), включват скелетна дисплазия, която се характеризира с аномалии във формирането, растежа или поддържането на човешкия скелет. Повечето генетични варианти, свързани със скелетна дисплазия, упражняват своите първични ефекти чрез понижаване на пролиферацията или хипертрофията на хондроцитите на растежните пластини (физис) (клетки, отговорни за образуването на хрущял).

Например, повтарящ се функционален вариант в гена FGFR3 (P.gly380ARG) причинява ахондроплазия, най-често срещаната скелетна дисплазия. Варианти в гени, които представляват общи компоненти на сигналния път на хормона на растежа (напр. Хормонът на растежа активира рецептора на хормона на растежа, което от своя страна води до синтез на инсулиноподобни растежни фактори (IGF) и спомагателни протеини. В пластината на растежа IGF служат като ендокринни фактори за активиране на пролиферативните пътища.

Патогенни варианти в няколко сигнални пътища, свързани с хомеостазата на скелетната растежна плоча, включително пътя на костния морфометричен протеин (BMP) на трансформиращия растежен фактор-β (TGFβ), пътя на предсърдния натриуретичен пептиден рецептор 2 (NPR2) и пътя на мутироидния хормон (PTH1R), бяха идентифицирани като главни хормонални пътища (PTH1R). Смущения.

Първичният нанизъм е група от генетични заболявания, характеризиращи се със силно спиране на растежа, което започва преди раждането и продължава през целия живот. Варианти на загуба на функция в гени като PCNT (кодиращ перицентрин), CEP152 и ORC1 нарушават центрозомната функция или репликацията на ДНК, което води до подтип, известен като микроцефаличен остеодиспластичен първичен Zwarkus джудже-джудже-джудже-джудже.

Генетични причини за високия ръст

Свръхрастежът не винаги е лесен - при синдрома на Сотос мутациите на NSD1 не само увеличават височината - те предизвикват напреднала костна възраст и различни черти на лицето чрез нерегулирано H3K36 метилиране.

По отношение на генетичните причини за високия ръст и свръхрастежа съществуващите доказателства подчертават ролята на извънклетъчните матрични протеини и свързаните с тях сигнални молекули в хомеостазата на растежа. Синдромът на Марфан, причинен от FBN1 мутации, се характеризира с висок ръст, пренебрегване на ставите и сърдечно-съдови усложнения. Дефицитът на фибрилин-1 поради мутации в гена FBN1 може да доведе до увреждане на перихондриума (съединителна тъкан, която покрива хрущяла), което от своя страна може да доведе до удължаване на костта.

Синдромът на Simpson-Golabi-Behmel е нарушение на свръхрастеж на X-изгаряне, характеризиращо се с висок ръст. Варианти на загуба на функция в гените GPC3 и GPC4, кодиращи съответно протеини глипикан 3 и глипикан 4, са идентифицирани като причинни фактори. Glypican 3 и Glypican 4 се свързват с плазмената мембрана и регулират Wnt, BMP и FGF сигналните пътища, свързани с растежа на костите.

Полигенните допринасят за човешкия ръст

Човешкият ръст е силно наследствена черта и GWAS е идентифицирал 12 111 често срещани варианта, предимно в популации от европейски произход, обяснявайки ~50% от наследствеността. Тестовете за натоварване с редки варианти, както са анализирани в свързания с биобанката в Обединеното кралство Genebassbrowser, са идентифицирали 78 гена (включително 18 моногенни гени за растеж на скелета), в които агрегатните варианти на загуба на функция значително се свързват с височината. По-голямата част от оставащата наследственост може да се обясни с полигенни редки варианти или други наследствени фактори, като само малка част от наследствеността се дължи на много редки моногенни варианти.

Скорошни проучвания за секвениране на целия геном идентифицираха редки некодиращи варианти в няколко локуса, които влияят на височината. Проучванията с микрочипове на генотип с нискочестотен вариант на целия екзом са идентифицирали редки варианти на мисенс или загуба на функция, свързани с надморската височина, включително няколко гена, лежащи в основата на моногенни разстройства (напр. Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Пътища за регулиране на височината и двупосочни ефекти

Защо някои семейства имат „хубави“ кости? – Фините варианти на Acan произвеждат „скрита“ скелетна дисплазия, при която ниският ръст изглежда изолиран, но възниква от нарушено образуване на хрущялни шаблони.

Установени са няколко пътя, които имат асоциации с повишени и понижени нива в зависимост от променените функции на участващите протеини. Например, вариантите на загуба на функция DNMT3A причиняват синдром на свръхрастеж на Tatton-Brown-Rahman, докато вариантите на загуба на функция в същия ген водят до микроцефален нанизъм. Епигенетичните регулатори като субединици на Polycomb репресивен комплекс 2 (PRC2) (EED, Suz12, EZH2) и хистон метилтрансфераза NSD1 също влияят на ръста двупосочно. PRC2-медиирано H3K27 триметилиране потиска хондроцитната пролиферация, докато хаплонедостатъчността на NSD1 при синдрома на SOTOS нарушава H3K36 метилирането, което води до дисрегулация и наблюдение на растежната плоча чрез променено Wnt/β-катенин и TGF-β сигнализиране.

Установено е, че активирането на сигналния път FGFR3-MAPK-STAT инхибира хондроцитната пролиферация и синтеза на извънклетъчния матрикс в растежната плоча, което води до намален ендохондрален костен растеж. Обратно, свързването на С-тип натриуретичен пептид към неговия рецептор NPR2 води до инхибиране на MAPK сигналния път. Установено е, че взаимодействието между FGFR3, CNP и NPR2 пътищата увеличава или намалява активността на MAPK сигналния път, като по този начин засяга пролиферацията или диференциацията на хондроцитите.

Терапевтични последици

Прегледът подчертава нововъзникващи терапии като восоритид (аналог на CNP), който възстановява функцията на растежната плоча при ахондроплазия чрез противодействие на свръхактивното FGFR3 сигнализиране.

Диплома

Този преглед предоставя подробна генетична архитектура на човешкия ръст и показва, че гените, участващи както в моногенни, така и в полигенни изследвания, се събират в общи пътища на развитие или клетъчни пътища. Авторите подчертават необходимостта от увеличаване на разнообразието в генетичните изследвания, които включват местни популации според справедливи/внимателни принципи, идентифицират кумулативни варианти и подобряват справедливостта в геномните изследвания.

източници: