Genetiske veje forklarer, hvorfor nogle mennesker bliver høje, og andre forbliver korte

Genetiske veje forklarer, hvorfor nogle mennesker bliver høje, og andre forbliver korte

Fra dværgvagt til overvokset optrævler forskere den komplekse genetiske plan, der bestemmer, hvor høje - eller korte - vi bliver.

En oversigtsartikel publiceret i tidsskriftetNaturanmeldelser GenetikGiver et dybdegående overblik over sjældne og almindelige genetiske faktorer, der bidrager til menneskelig højde.

baggrund

Menneskelig højde er en polygen egenskab, der bestemmes af den kombinerede virkning af flere gener, der hver især bidrager til den overordnede fænotype. Ligesom andre polygene egenskaber såsom hudfarve, kan højden også påvirkes af miljøfaktorer såsom kost, barndoms sundhedsstatus og overordnet livsstil.

Det samme gen kan spille "good cop, bad cop" - mens FGFR3 funktionelle varianter forårsager achondroplasi, er reduceret FGFR3 aktivitet blevet forbundet med CatSHL syndrom, som er karakteriseret ved unormalt lange lemmer og høj statur.

Nylige beviser fra tvillingeundersøgelser viser, at genetisk sammensætning bidrager med op til 90% af et individs størrelse, selvom genom-wide association undersøgelser (GWAS) almindelige varianter tyder på, at ~80% af arveligheden er forklaret. Ved monogene sygdomme forårsaget af mutationer i et enkelt gen kan højden være alvorligt påvirket af enkelt genvarianter, hvilket ofte forårsager alvorlige ændringer i statur sammenlignet med befolkningsgennemsnit.

Enhver induktion eller reduktion i menneskelig højde sammenlignet med befolkningsgennemsnittet er blevet forbundet med ændret risiko for cancer og kardiometabolske sygdomme. Det har vist sig, at personer, der er højere end befolkningsgennemsnittet, har en øget risiko for kræft. Kortere mennesker har en øget risiko for koronar hjertesygdom og diabetes.

Disse observationer fremhæver vigtigheden af ​​at dechifrere den genetiske arkitektur af menneskelig højde for at forstå dens kliniske relevans. Denne oversigtsartikel havde til formål at opsummere de genetiske bidragydere til menneskelig højde fra både monogene og polygene undersøgelser.

Monogene tilstande relateret til menneskelig højde

Vækstændring er karakteriseret som et klinisk træk ved flere monogene lidelser. En sådan vækstændring er normalt forårsaget af patogene varianter i gener forbundet med reguleringen af ​​langsgående vækst.

Deres størrelse kan afhænge af et obskurt DNA-reparationsprotein - varianter i ATR, bedst kendt for at fikse replikationsfejl, forårsager Seckel syndrom ved at svække prænatal vækst gennem centrosom dysfunktion.

De syndromiske sygdomme (som har yderligere kliniske træk ud over højden), der forårsager kort statur (medicinsk betegnet dværgvækst, når voksenhøjden er <147 cm), omfatter skeletdysplasi, som er karakteriseret ved abnormiteter i dannelsen, væksten eller vedligeholdelsen af ​​det menneskelige skelet. De fleste genetiske varianter forbundet med skeletdysplasi udøver deres primære virkninger ved at nedregulere proliferationen eller hypertrofien af ​​vækstplader (fysiske) chondrocytter (celler, der er ansvarlige for bruskdannelse).

For eksempel forårsager en tilbagevendende funktionel variant i FGFR3-genet (P.gly380ARG) achondroplasi, den mest almindelige skeletdysplasi. Varianter i gener, der repræsenterer fælles komponenter i væksthormonsignalvejen (f.eks. aktiverer væksthormon receptoren væksthormon, hvilket igen fører til syntese af insulinlignende vækstfaktorer (IGF'er) og hjælpeproteiner. På vækstpladen tjener IGF'er som endokrine faktorer til aktivering af pro-proliferationsveje.

Patogene varianter i adskillige signalveje relateret til skeletvækstpladehomeostase, herunder transformerende vækstfaktor-β (TGFβ) knoglemorfometrisk protein (BMP) pathway, atrial natriuretisk peptid receptor 2 (NPR2) pathway, og mutthyroidhormon (PTH1R) pathway, blev identificeret som hovedvejen for hormon (PTH1R) hormon (PTH1R). Forstyrrelser.

Primordial dværgvækst er en gruppe af genetiske lidelser karakteriseret ved alvorlig vækststop, der begynder før fødslen og fortsætter hele livet. Tab af funktionsvarianter i gener såsom PCNT (koder for pericentrin), CEP152 og ORC1 forstyrrer centrosomfunktion eller DNA-replikation, hvilket resulterer i en undertype kendt som mikrocephalic osteodysplastisk primordial Zwarkus dværg-dværg-dværg-dværg.

Genetiske årsager til høj statur

Overvækst er ikke altid let - i Sotos syndrom øger NSD1-mutationer ikke kun højden - de udløser fremskreden knoglealder og forskellige ansigtstræk gennem dysreguleret H3K36-methylering.

Med hensyn til de genetiske årsager til høj statur og overvækst fremhæver eksisterende beviser rollen af ​​ekstracellulære matrixproteiner og relaterede signalmolekyler i væksthomeostase. Marfans syndrom, forårsaget af FBN1-mutationer, er karakteriseret ved høj statur, ledforsømmelse og kardiovaskulære komplikationer. Fibrillin-1-mangel på grund af mutationer i FBN1-genet kan føre til svækket perichondrium (et bindevæv, der dækker brusk), hvilket igen kan føre til knogleforlængelse.

Simpson-Golabi-Behmel syndrom er en X-brændende overvækst lidelse karakteriseret ved høj statur. Varianter med tab af funktion i GPC3- og GPC4-generne, der koder for henholdsvis glypican 3- og glypican 4-proteiner, er blevet identificeret som årsagsfaktorer. Glypican 3 og Glypican 4 binder til plasmamembranen og regulerer Wnt, BMP og FGF signalveje forbundet med knoglevækst.

Polygene bidragydere til menneskelig højde

Menneskelig højde er et meget arveligt træk, og GWAS har identificeret 12.111 almindelige varianter, for det meste i populationer i europæisk herkomst, hvilket forklarer ~50% af arveligheden. Sjældne variantbyrdetests, som analyseret i den britiske biobank-linkede Genebassbrowser, har identificeret 78 gener (inklusive 18 monogene skeletvækstgener), hvor aggregerede varianter med tab af funktion signifikant associerer med højden. Det meste af den resterende arvelighed kan forklares med polygene sjældne varianter eller andre arvelige faktorer, med kun en lille mængde af arvelighed, der skyldes meget sjældne monogene varianter.

Nylige hel-genom-sekventeringsundersøgelser har identificeret sjældne ikke-kodende varianter i flere loci, der påvirker højden. Hel-exome lavfrekvent variant genotype mikroarray undersøgelser har identificeret sjældne missense eller tab af funktion varianter forbundet med højde, herunder flere gener, der ligger til grund for monogene lidelser (f.eks. Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Højdereguleringsveje og tovejseffekter

Hvorfor har nogle familier "fine" knogler? – Subtile Acan-varianter producerer "skjult" skeletdysplasi, hvor en kort statur forekommer isoleret, men opstår som følge af svækket bruskskabelondannelse.

Adskillige veje blev identificeret til at have associationer med øgede og nedsatte niveauer afhængigt af de ændrede funktioner af de involverede proteiner. For eksempel forårsager DNMT3A-tab-af-funktion varianter Tatton-Brown-Rahman overvækst syndrom, mens gain-of-function varianter i det samme gen fører til mikrocephalic dværgvækst. Epigenetiske regulatorer såsom Polycomb repressive complex 2 (PRC2) underenheder (EED, Suz12, EZH2) og histonmethyltransferase NSD1 påvirker også staturen tovejs. PRC2-medieret H3K27-trimethylering undertrykker chondrocytproliferation, mens NSD1-haploinsufficiens i SOTOS-syndrom forstyrrer H3K36-methylering, hvilket fører til vækstpladedysregulering og overvågning gennem ændret Wnt/β-catenin og TGF-β-signalering.

Aktivering af FGFR3-MAPK-STAT signalvejen har vist sig at hæmme chondrocytproliferation og ekstracellulær matrixsyntese i vækstpladen, hvilket resulterer i reduceret endokondral knoglevækst. Omvendt fører binding af C-type natriuretisk peptid til dets receptor NPR2 til inhibering af MAPK-signalvejen. Samspillet mellem FGFR3-, CNP- og NPR2-veje har vist sig at øge eller mindske aktiviteten af ​​MAPK-signalvejen og dermed påvirke chondrocytproliferation eller -differentiering.

Terapeutiske implikationer

Gennemgangen fremhæver nye behandlingsformer såsom vosoritide (en CNP-analog), som genopretter vækstpladens funktion i achondroplasi ved at modvirke overaktiv FGFR3-signalering.

Eksamensbevis

Denne gennemgang giver en detaljeret genetisk arkitektur af menneskelig højde og viser, at gener involveret i både monogene og polygene undersøgelser konvergerer på fælles udviklings- eller cellulære veje. Forfatterne understreger behovet for at øge diversiteten i genetiske undersøgelser, der inkluderer oprindelige populationer i henhold til retfærdige/omhyggelige principper, identificere kumulative varianter og forbedre ligheden i genomisk forskning.

Kilder: