Τα γενετικά μονοπάτια εξηγούν γιατί κάποιοι άνθρωποι ψηλώνουν και άλλοι μένουν κοντοί

Τα γενετικά μονοπάτια εξηγούν γιατί κάποιοι άνθρωποι ψηλώνουν και άλλοι μένουν κοντοί

Από τον νάνο φρουρό μέχρι την κατάφυτη ανάπτυξη, οι επιστήμονες ξετυλίγουν το σύνθετο γενετικό σχέδιο που καθορίζει πόσο ψηλοί - ή κοντοί - μεγαλώνουμε.

Ένα άρθρο ανασκόπησης που δημοσιεύτηκε στο περιοδικόNature Reviews GeneticsΠαρέχει μια εις βάθος επισκόπηση των σπάνιων και κοινών γενετικών παραγόντων που συμβάλλουν στο ανθρώπινο ύψος.

φόντο

Το ανθρώπινο ύψος είναι ένα πολυγονιδιακό χαρακτηριστικό που καθορίζεται από τη συνδυασμένη επίδραση πολλαπλών γονιδίων, καθένα από τα οποία συμβάλλει στον συνολικό φαινότυπο. Όπως και άλλα πολυγονικά χαρακτηριστικά όπως το χρώμα του δέρματος, το ύψος μπορεί επίσης να επηρεαστεί από περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως η διατροφή, η κατάσταση της υγείας της παιδικής ηλικίας και ο γενικός τρόπος ζωής.

Το ίδιο γονίδιο μπορεί να παίζει «καλός μπάτσος, κακός μπάτσος»—ενώ οι λειτουργικές παραλλαγές του FGFR3 προκαλούν αχονδροπλασία, η μειωμένη δραστηριότητα του FGFR3 έχει συνδεθεί με το σύνδρομο CatSHL, το οποίο χαρακτηρίζεται από ασυνήθιστα μακριά άκρα και ψηλό ανάστημα.

Πρόσφατα στοιχεία από μελέτες διδύμων δείχνουν ότι η γενετική σύνθεση συμβάλλει έως και το 90% του μεγέθους ενός ατόμου, αν και οι κοινές παραλλαγές συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) υποδηλώνουν ότι το ~80% της κληρονομικότητας εξηγείται. Σε μονογονιδιακές ασθένειες που προκαλούνται από μεταλλάξεις σε ένα μόνο γονίδιο, το ύψος μπορεί να επηρεαστεί σοβαρά από παραλλαγές μεμονωμένων γονιδίων, προκαλώντας συχνά σοβαρές αλλαγές στο ανάστημα σε σύγκριση με τους μέσους όρους του πληθυσμού.

Οποιαδήποτε επαγωγή ή μείωση του ανθρώπινου ύψους σε σύγκριση με τον μέσο όρο του πληθυσμού έχει συσχετιστεί με αλλοιωμένο κίνδυνο καρκίνου και καρδιομεταβολικών παθήσεων. Έχει βρεθεί ότι τα άτομα που είναι ψηλότερα από τον μέσο όρο του πληθυσμού έχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. Οι πιο κοντοί άνθρωποι έχουν αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου και διαβήτη.

Αυτές οι παρατηρήσεις υπογραμμίζουν τη σημασία της αποκρυπτογράφησης της γενετικής αρχιτεκτονικής του ανθρώπινου ύψους για την κατανόηση της κλινικής της σημασίας. Αυτό το άρθρο ανασκόπησης είχε ως στόχο να συνοψίσει τους γενετικούς παράγοντες που συμβάλλουν στο ανθρώπινο ύψος τόσο από μονογονιδιακές όσο και από πολυγονιδιακές μελέτες.

Μονογονικές καταστάσεις που σχετίζονται με το ανθρώπινο ύψος

Η μεταβολή της ανάπτυξης χαρακτηρίζεται ως κλινικό χαρακτηριστικό σε αρκετές μονογονιδιακές διαταραχές. Μια τέτοια αλλαγή ανάπτυξης προκαλείται συνήθως από παθογόνες παραλλαγές σε γονίδια που σχετίζονται με τη ρύθμιση της διαμήκους ανάπτυξης.

Το μέγεθός τους μπορεί να εξαρτάται από μια ασαφή πρωτεΐνη επιδιόρθωσης του DNA - οι παραλλαγές του ATR, που είναι περισσότερο γνωστές για τη διόρθωση σφαλμάτων αντιγραφής, προκαλούν το σύνδρομο Seckel μειώνοντας την προγεννητική ανάπτυξη μέσω της δυσλειτουργίας του κεντροσώματος.

Οι συνδρομικές ασθένειες (που έχουν πρόσθετα κλινικά χαρακτηριστικά πέρα ​​από το ύψος) που προκαλούν κοντό ανάστημα (ιατρικά αποκαλούμενος νανισμός όταν το ύψος του ενήλικα είναι <147 cm) περιλαμβάνουν σκελετική δυσπλασία, η οποία χαρακτηρίζεται από ανωμαλίες στο σχηματισμό, την ανάπτυξη ή τη διατήρηση του ανθρώπινου σκελετού. Οι περισσότερες γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με τη σκελετική δυσπλασία ασκούν τα κύρια αποτελέσματά τους μειώνοντας τον πολλαπλασιασμό ή την υπερτροφία των χονδροκυττάρων των αυξητικών πλακών (physis) (κύτταρα υπεύθυνα για το σχηματισμό χόνδρου).

Για παράδειγμα, μια υποτροπιάζουσα λειτουργική παραλλαγή στο γονίδιο FGFR3 (P.gly380ARG) προκαλεί αχονδροπλασία, την πιο κοινή σκελετική δυσπλασία. Παραλλαγές γονιδίων που αντιπροσωπεύουν κοινά συστατικά της οδού σηματοδότησης της αυξητικής ορμόνης (π.χ. η αυξητική ορμόνη ενεργοποιεί τον υποδοχέα της αυξητικής ορμόνης, ο οποίος με τη σειρά του οδηγεί στη σύνθεση αυξητικών παραγόντων που μοιάζουν με ινσουλίνη (IGF) και βοηθητικών πρωτεϊνών. Στην πλάκα ανάπτυξης, οι IGF χρησιμεύουν ως ενδοκρινικοί παράγοντες για την ενεργοποίηση του προ-αναπτυσσόμενου μονοπατιού.

Οι παθογόνες παραλλαγές σε διάφορα μονοπάτια σηματοδότησης που σχετίζονται με την ομοιόσταση της σκελετικής αυξητικής πλάκας, συμπεριλαμβανομένης της οδού μορφομετρικής πρωτεΐνης οστού (BMP) του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-β (TGFβ), της οδού υποδοχέα κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου 2 (NPR2) και της ορμόνης του θυροειδούς (PTH1R) ως κύρια οδό ορμόνης (PTH1R) ταυτοποιήθηκαν ως μονοπάτι TH1. Διαταραχές.

Ο αρχέγονος νανισμός είναι μια ομάδα γενετικών διαταραχών που χαρακτηρίζονται από σοβαρή διακοπή της ανάπτυξης που ξεκινά πριν από τη γέννηση και συνεχίζεται σε όλη τη ζωή. Παραλλαγές απώλειας λειτουργίας σε γονίδια όπως το PCNT (που κωδικοποιεί την περικεντρίνη), το CEP152 και το ORC1 διαταράσσουν τη λειτουργία του κεντροσώματος ή την αντιγραφή του DNA, με αποτέλεσμα έναν υποτύπο που είναι γνωστός ως μικροκεφαλικός οστεοδυσπλαστικός αρχέγονος νάνος-νάνος-νάνος-νάνος Zwarkus.

Γενετικές αιτίες ψηλού αναστήματος

Η υπερανάπτυξη δεν είναι πάντα εύκολη - στο σύνδρομο Sotos, οι μεταλλάξεις NSD1 όχι μόνο αυξάνουν το ύψος - προκαλούν προχωρημένη οστική ηλικία και διαφορετικά χαρακτηριστικά του προσώπου μέσω της απορρυθμισμένης μεθυλίωσης H3K36.

Όσον αφορά τις γενετικές αιτίες του ψηλού αναστήματος και της υπερανάπτυξης, τα υπάρχοντα στοιχεία υπογραμμίζουν τον ρόλο των πρωτεϊνών της εξωκυτταρικής μήτρας και των σχετικών μορίων σηματοδότησης στην ομοιόσταση της ανάπτυξης. Το σύνδρομο Marfan, που προκαλείται από μεταλλάξεις FBN1, χαρακτηρίζεται από ψηλό ανάστημα, παραμέληση των αρθρώσεων και καρδιαγγειακές επιπλοκές. Η ανεπάρκεια ινιδίνης-1 λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο FBN1 μπορεί να οδηγήσει σε εξασθενημένο περιχόνδριο (ένας συνδετικός ιστός που καλύπτει τον χόνδρο), το οποίο με τη σειρά του μπορεί να οδηγήσει σε επιμήκυνση των οστών.

Το σύνδρομο Simpson-Golabi-Behmel είναι μια διαταραχή υπερανάπτυξης με καύση Χ που χαρακτηρίζεται από ψηλό ανάστημα. Παραλλαγές απώλειας λειτουργίας στα γονίδια GPC3 και GPC4, που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες glypican 3 και glypican 4, αντίστοιχα, έχουν αναγνωριστεί ως αιτιολογικοί παράγοντες. Το Glypican 3 και το Glypican 4 συνδέονται με την πλασματική μεμβράνη και ρυθμίζουν τα μονοπάτια σηματοδότησης Wnt, BMP και FGF που σχετίζονται με την ανάπτυξη των οστών.

Πολυγονιδικοί παράγοντες που συνεισφέρουν στο ανθρώπινο ύψος

Το ανθρώπινο ύψος είναι ένα ιδιαίτερα κληρονομικό χαρακτηριστικό και η GWAS έχει εντοπίσει 12.111 κοινές παραλλαγές, κυρίως σε πληθυσμούς ευρωπαϊκής καταγωγής, εξηγώντας το ~50% της κληρονομικότητας. Οι δοκιμές επιβάρυνσης σπάνιων παραλλαγών, όπως αναλύθηκαν στο συνδεδεμένο με τη βιοτράπεζα του Ηνωμένου Βασιλείου πρόγραμμα περιήγησης Genebass, έχουν εντοπίσει 78 γονίδια (συμπεριλαμβανομένων 18 μονογονιδιακών γονιδίων σκελετικής ανάπτυξης) στα οποία οι αθροιστικές παραλλαγές απώλειας λειτουργίας συνδέονται σημαντικά με το ύψος. Το μεγαλύτερο μέρος της υπολειπόμενης κληρονομικότητας μπορεί να εξηγηθεί από πολυγονιδιακές σπάνιες παραλλαγές ή άλλους κληρονομικούς παράγοντες, με μόνο ένα μικρό ποσοστό κληρονομικότητας να οφείλεται σε πολύ σπάνιες μονογονιδιακές παραλλαγές.

Πρόσφατες μελέτες αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος έχουν εντοπίσει σπάνιες μη κωδικοποιητικές παραλλαγές σε αρκετούς τόπους που επηρεάζουν το ύψος. Μελέτες μικροσυστοιχίας παραλλαγής χαμηλής συχνότητας παραλλαγής ολικής εξώμης έχουν εντοπίσει σπάνιες παραλλαγές με λάθος νόημα ή απώλεια λειτουργίας που σχετίζονται με το υψόμετρο, συμπεριλαμβανομένων αρκετών γονιδίων που κρύβουν μονογονιδιακές διαταραχές (π.χ. Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Διαδρομές ρύθμισης ύψους και εφέ αμφίδρομης κατεύθυνσης

Γιατί μερικές οικογένειες έχουν «λεπτά» κόκκαλα; – Οι λεπτές παραλλαγές Acan προκαλούν «κρυφή» σκελετική δυσπλασία στην οποία το κοντό ανάστημα φαίνεται απομονωμένο αλλά προκύπτει από τον εξασθενημένο σχηματισμό μήτρας χόνδρου.

Αρκετές οδοί ταυτοποιήθηκαν ότι έχουν συσχετίσεις με αυξημένα και μειωμένα επίπεδα ανάλογα με τις αλλοιωμένες λειτουργίες των εμπλεκόμενων πρωτεϊνών. Για παράδειγμα, οι παραλλαγές απώλειας λειτουργίας DNMT3A προκαλούν σύνδρομο υπερανάπτυξης Tatton-Brown-Rahman, ενώ οι παραλλαγές κέρδους λειτουργίας στο ίδιο γονίδιο οδηγούν σε μικροκεφαλικό νανισμό. Οι επιγενετικοί ρυθμιστές όπως οι υπομονάδες κατασταλτικού συμπλέγματος 2 Polycomb (PRC2) (EED, Suz12, EZH2) και η μεθυλοτρανσφεράση ιστόνης NSD1 επηρεάζουν επίσης το ανάστημα αμφίδρομα. Η τριμεθυλίωση H3K27 με τη μεσολάβηση PRC2 καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των χονδροκυττάρων, ενώ η απλοανεπάρκεια NSD1 στο σύνδρομο SOTOS διαταράσσει τη μεθυλίωση του H3K36, οδηγώντας σε απορρύθμιση και επιτήρηση της πλάκας ανάπτυξης μέσω της αλλαγμένης σηματοδότησης Wnt/β-κατενίνης και TGF-β.

Η ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης FGFR3-MAPK-STAT έχει βρεθεί ότι αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των χονδροκυττάρων και τη σύνθεση της εξωκυτταρικής μήτρας στην πλάκα ανάπτυξης, με αποτέλεσμα τη μειωμένη ανάπτυξη του ενδοχόνδριου οστού. Αντίθετα, η δέσμευση του νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου C στον υποδοχέα του NPR2 οδηγεί σε αναστολή της οδού σηματοδότησης MAPK. Η αλληλεπίδραση μεταξύ των οδών FGFR3, CNP και NPR2 έχει βρεθεί ότι αυξάνει ή μειώνει τη δραστηριότητα της οδού σηματοδότησης MAPK, επηρεάζοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό ή τη διαφοροποίηση των χονδροκυττάρων.

Θεραπευτικές επιπτώσεις

Η ανασκόπηση υπογραμμίζει αναδυόμενες θεραπείες όπως η βοσοριτίδη (ένα ανάλογο CNP), η οποία αποκαθιστά τη λειτουργία της αυξητικής πλάκας στην αχονδροπλασία εξουδετερώνοντας την υπερδραστική σηματοδότηση FGFR3.

Δίπλωμα

Αυτή η ανασκόπηση παρέχει μια λεπτομερή γενετική αρχιτεκτονική του ανθρώπινου ύψους και δείχνει ότι τα γονίδια που εμπλέκονται τόσο σε μονογονιδιακές όσο και σε πολυγονιδιακές μελέτες συγκλίνουν σε κοινές αναπτυξιακές ή κυτταρικές οδούς. Οι συγγραφείς τονίζουν την ανάγκη για αυξανόμενη ποικιλομορφία σε γενετικές μελέτες που περιλαμβάνουν αυτόχθονες πληθυσμούς σύμφωνα με δίκαιες/προσεκτικές αρχές, εντοπίζουν σωρευτικές παραλλαγές και βελτιώνουν την ισότητα στη γονιδιωματική έρευνα.

Πηγές: