Geneetilised rajad selgitavad, miks mõned inimesed kasvavad pikaks ja teised jäävad lühikeseks

Geneetilised rajad selgitavad, miks mõned inimesed kasvavad pikaks ja teised jäävad lühikeseks

Teadlased harutavad lahti keerulist geneetilist plaani, mis määrab, kui pikaks või lühikeseks me kasvame, alates kääbusvahtidest kuni võsastunud.

Ajakirjas avaldatud ülevaateartikkelLooduse ülevaated geneetikastAnnab põhjaliku ülevaate haruldastest ja levinud geneetilistest teguritest, mis mõjutavad inimese pikkust.

taustal

Inimese pikkus on polügeenne tunnus, mille määrab mitme geeni koosmõju, millest igaüks aitab kaasa üldisele fenotüübile. Sarnaselt teistele polügeensetele tunnustele, nagu nahavärv, võivad pikkust mõjutada ka keskkonnategurid, nagu toitumine, lapseea tervislik seisund ja üldine elustiil.

Sama geen võib mängida "head politseinikku, halba politseinikku" - kuigi FGFR3 funktsionaalsed variandid põhjustavad akondroplaasiat, on FGFR3 aktiivsuse vähenemine seotud CatSHL-i sündroomiga, mida iseloomustavad ebanormaalselt pikad jäsemed ja kõrge kasv.

Hiljutised tõendid kaksikuuringutest näitavad, et geneetiline ülesehitus moodustab kuni 90% indiviidi suurusest, kuigi genoomi hõlmavate assotsiatsiooniuuringute (GWAS) levinud variandid näitavad, et ~80% pärilikkusest on seletatud. Monogeensete haiguste puhul, mis on põhjustatud ühe geeni mutatsioonidest, võivad üksikud geenivariandid tugevalt mõjutada pikkust, põhjustades sageli suuri muutusi kasvus võrreldes populatsiooni keskmiste näitajatega.

Igasugune inimese pikkuse esilekutsumine või vähenemine võrreldes elanikkonna keskmisega on seostatud muutunud vähi ja kardiometaboolsete haiguste riskiga. On leitud, et rahvastiku keskmisest pikematel inimestel on suurem risk haigestuda vähki. Lühematel inimestel on suurem risk südame isheemiatõve ja diabeedi tekkeks.

Need tähelepanekud rõhutavad inimese pikkuse geneetilise arhitektuuri dešifreerimise tähtsust selle kliinilise tähtsuse mõistmiseks. Selle ülevaateartikli eesmärk oli teha kokkuvõte inimese pikkuse geneetilistest teguritest nii monogeensete kui ka polügeensete uuringute põhjal.

Inimese pikkusega seotud monogeensed seisundid

Kasvumuutust iseloomustatakse mitmete monogeensete häirete kliiniliseks tunnuseks. Sellise kasvumuutuse põhjustavad tavaliselt geenide patogeensed variandid, mis on seotud pikisuunalise kasvu reguleerimisega.

Nende suurus võib sõltuda ebaselgest DNA parandusvalgust – ATR-i variandid, mis on kõige paremini tuntud replikatsioonivigade parandamise poolest, põhjustavad Seckeli sündroomi, kahjustades sünnieelset kasvu tsentrosoomi düsfunktsiooni tõttu.

Lühikest kasvu põhjustavad sündroomilised haigused (millel on lisaks pikkusele ka täiendavaid kliinilisi tunnuseid), mis põhjustavad lühikest kasvu (meditsiinilise nimetusega kääbus, kui täiskasvanu pikkus on <147 cm), hõlmavad skeleti düsplaasiat, mida iseloomustavad kõrvalekalded inimese luustiku moodustumises, kasvus või säilimises. Enamik skeleti düsplaasiaga seotud geneetilisi variante avaldavad oma peamist mõju kasvuplaatide (füüsise) kondrotsüütide (kõhre moodustumise eest vastutavate rakkude) proliferatsiooni või hüpertroofiat alareguleerides.

Näiteks FGFR3 geeni (P.gly380ARG) korduv funktsionaalne variant põhjustab akondroplaasiat, mis on kõige levinum skeleti düsplaasia. Geenivariandid, mis esindavad kasvuhormooni signaaliraja tavalisi komponente (nt kasvuhormoon aktiveerib kasvuhormooni retseptori, mis omakorda viib insuliinitaoliste kasvufaktorite (IGF) ja lisavalkude sünteesini. Kasvuplaadil toimivad IGF-id endokriinsete teguritena proliferatsiooni soodustavate radade aktiveerimiseks.

Peamise hormoonina (PTH1R) tuvastati patogeensed variandid mitmetes skeleti kasvuplaadi homöostaasiga seotud signaaliradades, sealhulgas transformeeriva kasvufaktori β (TGFβ) luu morfomeetrilise valgu (BMP) rada, kodade natriureetilise peptiidi retseptori 2 (NPR2) rada ja muthyroidhormooni (PTH1R) rada. Häired.

Ürgne kääbus on rühm geneetilisi häireid, mida iseloomustab tõsine kasvupeetus, mis algab enne sündi ja kestab kogu elu. Funktsioonikaotuse variandid geenides, nagu PCNT (kodeerivad peritsentriini), CEP152 ja ORC1, häirivad tsentrosoomi funktsiooni või DNA replikatsiooni, mille tulemuseks on alatüüp, mida tuntakse mikrotsefaalse osteodüsplastilise ürgse Zwarkuse kääbus-kääbus-kääbus-kääbusena.

Pika kasvu geneetilised põhjused

Ülekasv ei ole alati lihtne - Sotose sündroomi korral ei suurenda NSD1 mutatsioonid mitte ainult pikkust, vaid põhjustavad H3K36 metüülimise reguleerimata jätmise tõttu luu vananemist ja erinevaid näojooni.

Seoses kõrge kasvu ja ülekasvu geneetiliste põhjustega rõhutavad olemasolevad tõendid ekstratsellulaarse maatriksi valkude ja nendega seotud signaalmolekulide rolli kasvu homöostaasis. FBN1 mutatsioonidest põhjustatud Marfani sündroomi iseloomustab pikk kasv, liigeste hooletus ja kardiovaskulaarsed tüsistused. FBN1 geeni mutatsioonidest tingitud fibrilliin-1 puudulikkus võib põhjustada perikondriumi (kõhre katva sidekoe) kahjustust, mis omakorda võib põhjustada luude pikenemist.

Simpson-Golabi-Behmeli sündroom on X-põletav ülekasvuhäire, mida iseloomustab pikk kasv. Põhjustavate teguritena on tuvastatud GPC3 ja GPC4 geenide funktsiooni kaotuse variandid, mis kodeerivad vastavalt glypican 3 ja glypican 4 valke. Glypican 3 ja Glypican 4 seonduvad plasmamembraaniga ja reguleerivad luu kasvuga seotud Wnt, BMP ja FGF signaaliülekande radu.

Inimese pikkuse polügeensed tegurid

Inimese pikkus on väga pärilik tunnus ja GWAS on tuvastanud 12 111 tavalist varianti, peamiselt Euroopa esivanemate populatsioonides, mis selgitab ~ 50% pärilikkusest. Haruldaste variantide koormustestid, mida analüüsiti Ühendkuningriigi biopangaga seotud Genebassbrowser'is, on tuvastanud 78 geeni (sealhulgas 18 monogeenset skeleti kasvugeeni), milles funktsioonikaotuse agregeeritud variandid on märkimisväärselt seotud pikkusega. Suurem osa järelejäänud pärilikkusest on seletatav polügeensete haruldaste variantide või muude pärilike teguritega, kusjuures väga haruldaste monogeensete variantide põhjuseks on vaid väike osa pärilikkusest.

Hiljutised kogu genoomi järjestamise uuringud on tuvastanud haruldasi mittekodeerivaid variante mitmes lookuses, mis mõjutavad kõrgust. Terve eksoomi madala sagedusega variandi genotüübi mikrokiibi uuringud on tuvastanud harva kõrgusega seotud missense või funktsiooni kadumise variandid, sealhulgas mitmed monogeensete häirete aluseks olevad geenid (nt Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Kõrguse reguleerimise teed ja kahesuunalised efektid

Miks on mõnel perekonnal "peened" luud? – Peened Acani variandid tekitavad "varjatud" skeleti düsplaasiat, mille puhul lühike kasv näib olevat isoleeritud, kuid tuleneb kõhre malli moodustumise kahjustusest.

Tuvastati, et mitmetel radadel on seosed suurenenud ja vähenenud tasemetega, sõltuvalt kaasatud valkude muutunud funktsioonidest. Näiteks DNMT3A funktsioonikaotuse variandid põhjustavad Tatton-Brown-Rahmani ülekasvu sündroomi, samas kui funktsiooni suurenemise variandid samas geenis põhjustavad mikrotsefaalset kääbust. Epigeneetilised regulaatorid nagu Polycomb repressiivne kompleks 2 (PRC2) subühikud (EED, Suz12, EZH2) ja histooni metüültransferaas NSD1 mõjutavad samuti kasvu kahesuunaliselt. PRC2-vahendatud H3K27 trimetüülimine pärsib kondrotsüütide proliferatsiooni, samas kui NSD1 haploinsufektiivsus SOTOS-sündroomi korral häirib H3K36 metüülimist, mis põhjustab kasvuplaadi düsregulatsiooni ja jälgimist muutunud Wnt / β-kateniini ja TGF-β signaaliülekande kaudu.

On leitud, et FGFR3-MAPK-STAT signaaliraja aktiveerimine pärsib kondrotsüütide proliferatsiooni ja rakuvälise maatriksi sünteesi kasvuplaadil, mille tulemuseks on endokondraalse luu kasvu vähenemine. Vastupidi, C-tüüpi natriureetilise peptiidi seondumine selle retseptoriga NPR2 põhjustab MAPK signaaliraja pärssimist. On leitud, et FGFR3, CNP ja NPR2 radade vastastikune mõju suurendab või vähendab MAPK signaaliraja aktiivsust, mõjutades seega kondrotsüütide proliferatsiooni või diferentseerumist.

Terapeutilised tagajärjed

Ülevaade tõstab esile esilekerkivaid ravimeetodeid, nagu vosoritiid (CNP analoog), mis taastab kasvuplaadi funktsiooni akondroplaasia korral, neutraliseerides üliaktiivse FGFR3 signaaliülekande.

Diplom

See ülevaade annab inimese pikkuse üksikasjaliku geneetilise arhitektuuri ja näitab, et nii monogeensete kui ka polügeensete uuringutes osalevad geenid lähenevad ühistele arengu- või rakulistele radadele. Autorid rõhutavad vajadust suurendada mitmekesisust geneetilistes uuringutes, mis hõlmavad põlisrahvaste populatsioone õiglaste / ettevaatlike põhimõtete kohaselt, tuvastavad kumulatiivsed variandid ja parandavad genoomiuuringute võrdsust.

Allikad: