Les voies génétiques expliquent pourquoi certaines personnes grandissent et d’autres restent petites

Les voies génétiques expliquent pourquoi certaines personnes grandissent et d’autres restent petites

De la sentinelle naine à l'espèce envahissante, les scientifiques dévoilent le modèle génétique complexe qui détermine notre taille ou notre taille.

Un article de synthèse publié dans la revueNature examine la génétiqueFournit un aperçu approfondi des facteurs génétiques rares et courants qui contribuent à la taille humaine.

arrière-plan

La taille humaine est un trait polygénique déterminé par l’effet combiné de plusieurs gènes, chacun contribuant au phénotype global. Comme d’autres traits polygéniques tels que la couleur de la peau, la taille peut également être influencée par des facteurs environnementaux tels que l’alimentation, l’état de santé de l’enfant et le mode de vie en général.

Le même gène peut jouer le rôle du « bon flic, méchant flic » : alors que les variantes fonctionnelles du FGFR3 provoquent l’achondroplasie, une activité réduite du FGFR3 a été associée au syndrome CatSHL, caractérisé par des membres anormalement longs et une grande taille.

Des preuves récentes provenant d'études jumelles montrent que la constitution génétique contribue jusqu'à 90 % à la taille d'un individu, bien que les variantes courantes des études d'association pangénomique (GWAS) suggèrent qu'environ 80 % de l'héritabilité est expliquée. Dans les maladies monogéniques causées par des mutations dans un seul gène, la taille peut être gravement affectée par des variantes d'un seul gène, provoquant souvent de graves changements de stature par rapport aux moyennes de la population.

Toute induction ou réduction de la taille humaine par rapport à la moyenne de la population a été associée à une altération du risque de cancer et de maladies cardiométaboliques. Il a été constaté que les personnes plus grandes que la moyenne de la population courent un risque accru de cancer. Les personnes de petite taille courent un risque accru de maladie coronarienne et de diabète.

Ces observations mettent en évidence l’importance de déchiffrer l’architecture génétique de la taille humaine pour comprendre sa pertinence clinique. Cet article de synthèse visait à résumer les contributeurs génétiques à la taille humaine à partir d'études monogéniques et polygéniques.

États monogéniques liés à la taille humaine

L'altération de la croissance est caractérisée comme une caractéristique clinique de plusieurs troubles monogéniques. Un tel changement de croissance est généralement provoqué par des variantes pathogènes des gènes associés à la régulation de la croissance longitudinale.

Leur taille peut dépendre d'une obscure protéine de réparation de l'ADN - des variantes de l'ATR, mieux connues pour corriger les erreurs de réplication, provoquent le syndrome de Seckel en altérant la croissance prénatale par un dysfonctionnement des centrosomes.

Les maladies syndromiques (qui présentent des caractéristiques cliniques supplémentaires au-delà de la taille) qui provoquent une petite taille (appelée médicalement nanisme lorsque la taille adulte est <147 cm) comprennent la dysplasie squelettique, caractérisée par des anomalies dans la formation, la croissance ou le maintien du squelette humain. La plupart des variantes génétiques associées à la dysplasie squelettique exercent leurs principaux effets en régulant négativement la prolifération ou l'hypertrophie des plaques de croissance (physis) des chondrocytes (cellules responsables de la formation du cartilage).

Par exemple, une variante fonctionnelle récurrente du gène FGFR3 (P.gly380ARG) provoque l'achondroplasie, la dysplasie squelettique la plus courante. Variantes de gènes qui représentent des composants communs de la voie de signalisation de l'hormone de croissance (par exemple, l'hormone de croissance active le récepteur de l'hormone de croissance, ce qui conduit à son tour à la synthèse de facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGF) et de protéines accessoires. Au niveau du cartilage de croissance, les IGF servent de facteurs endocriniens pour l'activation des voies de pro-prolifération.

Des variantes pathogènes dans plusieurs voies de signalisation liées à l'homéostasie des plaques de croissance squelettiques, y compris la voie de la protéine morphométrique osseuse (BMP) du facteur de croissance transformant β (TGFβ), la voie du récepteur 2 du peptide natriurétique auriculaire (NPR2) et la voie de l'hormone muthyroïdienne (PTH1R), ont été identifiées comme voies hormonales majeures (PTH1R). Perturbations.

Le nanisme primordial est un groupe de troubles génétiques caractérisés par un arrêt sévère de la croissance qui commence avant la naissance et se poursuit tout au long de la vie. Des variantes de perte de fonction dans des gènes tels que PCNT (codant pour la péricentrine), CEP152 et ORC1 perturbent la fonction du centrosome ou la réplication de l'ADN, ce qui donne naissance à un sous-type connu sous le nom de nain-nain-nain-nain microcéphalique ostéodysplasique primordial de Zwarkus.

Causes génétiques de la grande taille

La prolifération n'est pas toujours facile - dans le syndrome de Sotos, les mutations NSD1 augmentent non seulement la taille - elles déclenchent un âge osseux avancé et des caractéristiques faciales différentes par une méthylation dérégulée de H3K36.

Concernant les causes génétiques de la grande taille et de la prolifération, les preuves existantes mettent en évidence le rôle des protéines de la matrice extracellulaire et des molécules de signalisation associées dans l'homéostasie de la croissance. Le syndrome de Marfan, provoqué par des mutations FBN1, se caractérise par une grande taille, une négligence articulaire et des complications cardiovasculaires. Un déficit en fibrilline-1 dû à des mutations du gène FBN1 peut entraîner une altération du périchondre (un tissu conjonctif qui recouvre le cartilage), ce qui peut entraîner un allongement des os.

Le syndrome de Simpson-Golabi-Behmel est un trouble de prolifération de brûlures X caractérisé par une grande taille. Des variantes de perte de fonction dans les gènes GPC3 et GPC4, codant respectivement pour les protéines glypican 3 et glypican 4, ont été identifiées comme facteurs causals. Glypican 3 et Glypican 4 se lient à la membrane plasmique et régulent les voies de signalisation Wnt, BMP et FGF associées à la croissance osseuse.

Contributeurs polygéniques à la taille humaine

La taille humaine est un trait hautement héréditaire, et GWAS a identifié 12 111 variantes communes, principalement dans des populations d'ascendance européenne, expliquant environ 50 % de l'héritabilité. Des tests de charge de variantes rares, analysés dans le Genebassbrowser lié à la biobanque britannique, ont identifié 78 gènes (dont 18 gènes de croissance squelettique monogéniques) dans lesquels les variantes globales de perte de fonction sont associées de manière significative à la taille. La majeure partie de l'héritabilité restante peut être expliquée par des variantes rares polygéniques ou d'autres facteurs héréditaires, seule une petite partie de l'héritabilité étant expliquée par des variantes monogéniques très rares.

Des études récentes de séquençage du génome entier ont identifié de rares variantes non codantes dans plusieurs locus qui affectent la taille. Des études de microréseaux de génotypes à basse fréquence d'exome entier ont identifié de rares variantes de faux-sens ou de perte de fonction associées à l'altitude, y compris plusieurs gènes sous-jacents à des troubles monogéniques (par exemple, Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Voies de régulation de hauteur et effets bidirectionnels

Pourquoi certaines familles ont-elles des os « fins » ? – Les variantes subtiles d’Acan produisent une dysplasie squelettique « cachée » dans laquelle une petite taille semble isolée mais résulte d’une formation altérée du gabarit cartilagineux.

Plusieurs voies ont été identifiées comme étant associées à des niveaux accrus et diminués en fonction des fonctions altérées des protéines impliquées. Par exemple, les variantes de perte de fonction de DNMT3A provoquent le syndrome de prolifération de Tatton-Brown-Rahman, tandis que les variantes de gain de fonction dans le même gène conduisent au nanisme microcéphalique. Les régulateurs épigénétiques tels que les sous-unités du complexe répressif Polycomb 2 (PRC2) (EED, Suz12, EZH2) et l'histone méthyltransférase NSD1 influencent également la stature de manière bidirectionnelle. La triméthylation H3K27 médiée par PRC2 supprime la prolifération des chondrocytes, tandis que l'haploinsuffisance NSD1 dans le syndrome SOTOS perturbe la méthylation de H3K36, conduisant à une dérégulation et à une surveillance des plaques de croissance par une altération de la signalisation Wnt/β-caténine et TGF-β.

Il a été constaté que l'activation de la voie de signalisation FGFR3-MAPK-STAT inhibe la prolifération des chondrocytes et la synthèse de la matrice extracellulaire dans le cartilage de croissance, entraînant une réduction de la croissance osseuse endochondrale. À l’inverse, la liaison du peptide natriurétique de type C à son récepteur NPR2 entraîne une inhibition de la voie de signalisation MAPK. Il a été constaté que l'interaction entre les voies FGFR3, CNP et NPR2 augmente ou diminue l'activité de la voie de signalisation MAPK, affectant ainsi la prolifération ou la différenciation des chondrocytes.

Implications thérapeutiques

La revue met en évidence des thérapies émergentes telles que le vosoritide (un analogue du CNP), qui rétablit la fonction des plaques de croissance dans l'achondroplasie en neutralisant la signalisation hyperactive du FGFR3.

Diplôme

Cette revue fournit une architecture génétique détaillée de la taille humaine et montre que les gènes impliqués dans les études monogéniques et polygéniques convergent vers des voies de développement ou cellulaires communes. Les auteurs soulignent la nécessité d'augmenter la diversité dans les études génétiques qui incluent les populations autochtones selon des principes équitables/prudents, identifient les variantes cumulatives et améliorent l'équité dans la recherche génomique.

Sources :